Goodman y gilman pdf gratis en espanol full hd
Full PDF PackageDownload Full PDF PackageThis PaperA short summary of this paper26 Full PDFs related to this paperDownloadPDF Pack The gold-standard of pharmacology texts – completely updated to reflect the latest research and developmentsA Doody’s Core Title for 2022! Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Thirteenth Edition represents the pinnacle of authority and accuracy in describing the actions and uses of therapeutic agents in relation to physiology and pathophysiology. Goodman & Gilman’s careful balance of basic science and clinical application has guided thousands of practitioners and students to a clear understanding of the drugs essential to preventing, diagnosing, and treating disease.The Thirteenth Edition includes more than 500 color illustrations, with many new figures emphasizing mechanisms of drug action. More than 30 new contributors have added to this edition, while the focus on basic principles is undiminished.This edition is enhanced by timely new content:NEW chapters including Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension, Immunity and Inflammation, Immunoglobulins and Vaccines, and Treatment of Viral HepatitisExpanded coverage of cardiovascular disease, with separate chapters on myocardial ischemia, hypertension, and heart failureIncreased emphasis on cellular signaling pathways involved in drug actionSummary tables at the end of each chapter that organize drugs discussed in that chapter into relevant categories and detail therapeutic usage, clinical pharmacology, and tipsChapter Content Outlines at the beginning of each chapterAbbreviation boxes in every chapter to easily identify the abbreviations appearing in that chapterGoodman &
Gilman’s is a working template for the effective and rational prescribing of drugs in daily practice. Skip to Main Content La décimo tercera edición de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica representa la máxima autoridad para la descripción precisa de los mecanismos de acción y modos de uso de las agentes terapéuticos en relación a la fisiología y fisiopatología. El meticuloso equilibrio de Goodman and Gilman entre las ciencias básicas y su aplicación clínica ha guiado a miles de profesores y estudiantes hacia una compre clara de los medicamentos esenciales para prevenir, diagnosticar y tratar de enfermedades. Esta decimotercera edición incluye mas de 500
ilustraciones a color, con muchas figuras nuevas que enfatizan los mecanismos de acción de los fármacos. Con la suma de 30 nuevos colaboradores, esta edición actualizada continua enfocándose en los principios básicos de la farmacología. * Nuevos capítulos que incluyen tratamientos de la hipertensión arterial pulmonar, inmunidad e inflamación, inmunoglobinas y vacunas, así como tratamientos de la hepatitis viral (VHC/VHB). * Cobertura ampliada de enfermedades cardiovasculares, con capítulos independientes sobre farmacoterapia contra el cáncer con énfasis en la inmunoterapia * Mayor énfasis en la vías de señalización celular involucrar en la acción de los medicamentos *Capítulos actualizados sobre farmacoterapia contra el cáncer con énfasis a la inmunoterapia * Las tablas de datos sobre medicamentos al final de los capítulos resumen de la farmacología clínica y ofrece consejos consejo para su uso. Esquema de contenido y listado de abreviatura al comienzo de cada capitulo DIRIGIDO A: Estudiantes, residentes y medicos CONTENIDO: Sección 1: Principios generales Sección 2: Neurofarmacología Sección 3: Modulación de la función pulmonar, renal y cardiovascular Sección 4: Inflamación, inmunomodulacion y hematopoyesis Sección 5: Hormonas y antagonistas hormonales Sección 6: Farmacología gastrointestinal Sección 7: Quimio terapia de enfermedades
infecciosas Sección 8: Farmacoterapia de enfermedades neoplásicas Sección 9: Farmacología de sistema especiales Autores: Laurence L. Brunton. Randa Hilal-Dandan, Björn C. Knollmann Editorial: McGrawHill Edición: 13ª Año: 2019 Páginas: 1441 Idioma: Español GRACIAS a GILBERTO por su aporte a booksmedicos Contraseña: booksmedicos.org Free | 1Fichier Inicio Goodman & Gilman Manual De Farmacologia Y Terapeutica CaracterísticasAccesorios Incluidos: Autor: GOODMAN & GILMANColección Del Libro: Tapa Del Libro: BlandaGénero Del Libro: MEDICINAEditorial Del Libro: Mcgraw-HillSubgéneros Del Libro: FarmacologíaTítulo Del Libro: MANUAL DE FARMACOLOGIA Y
TERAPEUTICA 2 ED.Coautores: BRUNTONFormato: PapelAltura: 23 CmEs Formato Bolsillo: SíIdioma: EspañolEdad Máxima Recomendada: 100 AñosEdad Mínima Recomendada: 12 AñosTipo De Narración: ManualCantidad De Páginas: 1270Año De Publicación: 2015Traductores: Ancho: 17 CmCon Realidad Aumentada: Con Páginas Para Colorear:
*Consulta términos y condiciones de las promociones, CAT y requisitos de contratación en: nanoplazo.mx, aplazo.mx y slightpay.com Skip to Main Content Preliminares.indd 2 6/21/11 5:57:35 PM colaboradores $JUDGHFLPLHQWRD5RJHOLR-DLUR\3DFKR ERRNVPHGLFRVRUJ Preliminares.indd 1 6/21/11 5:57:35 PM Preliminares.indd 2 6/21/11 5:57:35 PM Editor Laurence L. Brunton, PhD Professor of Pharmacology and Medicine School of Medicine, University of California, San Diego La Jolla, California Editores asociados Bruce A. Chabner, MD Professor of Medicine Harvard Medical School Director of Clinical Research Massachusetts General Hospital Cancer Center Boston, Massachusetts Björn C. Knollmann, MD, PhD Professor of Medicine and Pharmacology Oates Institute for Experimental Therapeutics Division of Clinical Pharmacology Vanderbilt University School of Medicine Nashville, Tennessee Traducción: Alma Rosa Higuera Murillo Ana María Pérez Tamayo Ruíz Germán Arias Rebatet José Luis González Hernández José Rafael Blengio Pinto ERRNVPHGLFRVRUJ MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI SAN FRANCISCO • SIDNEY • SINGAPUR • ST. LOUIS • TORONTO Preliminares.indd 3 6/21/11 5:57:35 PM Director editorial: Javier de León Fraga Editor de desarrollo: Norma Leticia García Carbajal Composición y formación: Ediciones y Recursos Tecnológicos, S.A. de C.V. Supervisora de producción: Ángela Salas Cañada Nota La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales. GOODMAN & GILMAN. LAS BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPÉUTICA Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor. DERECHOS RESERVADOS © 2012, respecto a la decimosegunda edición en español, por McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V.
A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C.P. 01376, México, D.F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. núm. 736 ISBN: 978-607-15-0641-2 Translated from the Twelfth English edition of:
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Copyright © 2011, 2006, 2001, 1996, 1990, 1985, 1975, 1970, 1965, 1955, 1941 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All Rights Reserved ISBN: 978-0-07-162442-8 DVD: 978-0-07-175306-7 1234567890 Impreso en México Preliminares.indd 4 119876543210 Printed in China 6/21/11 5:57:36 PM En memoria de Keith L. Parker (1954-2008) Preliminares.indd 5 6/21/11 5:57:36 PM Preliminares.indd 6 6/21/11 5:57:36 PM Contenido Colaboradores xi Comité de revisión técnica xvii Prólogo xix Prefacio a la primera edición xxi Reconocimientos xxiii 11. Fármacos que actúan en la unión neuromuscular y en los ganglios autónomos . ... 255 SECCIÓN I Principios generales 14. Neurotransmisión y el sistema nervioso central ... 363 Ryan E. Hibbs y Alexander C. Zambon 12. Agonistas y antagonistas adrenérgicos ... 277 Thomas C. Westfall y David P. Westfall 13. 5-hidroxitriptamina (serotonina) y dopamina ... 335 Elaine Sanders-Bush y Lisa Hazelwood 1 1. Invención de fármacos e industria farmacéutica ... 3 Suzanne M. Rivera y Alfred Goodman Gilman 2. Farmacocinética: dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos ... 17 Iain L. O. Buxton y Leslie Z. Benet 3. Farmacodinámica:
mecanismos moleculares de acción de los fármacos ... 41 Donald K. Blumenthal y James C. Garrison 4. Toxicidad e intoxicación por fármacos ... 73 Kevin C. Osterhoudt y Trevor M. Penning 5. Transportadores de membrana y respuesta a los fármacos ... 89 Kathleen M.
Giacomini y Yuichi Sugiyama 6. Metabolismo de los fármacos ... 123 Frank J. González, Michael Coughtrie y Robert H. Tukey 7. Farmacogenética ... 145 Mary V. Relling y Kathleen M. Giacomini Perry B. Molinoff 15. Tratamiento farmacológico de la depresión y de los trastornos por
ansiedad ... 397 James M. O’Donnell y Richard C. Shelton 16. Farmacoterapia de la psicosis y la manía . ... 417 Jonathan M. Meyer 17. Hipnóticos y sedantes ... 457 S. John Mihic y R. Adron Harris 18. Opioides, analgesia y tratamiento del dolor . ... 481 Tony L. Yaksh y Mark S. Wallace 19. Anestésicos generales y gases terapéuticos ... 527 Piyush M. Patel, Hemal H. Patel y David M. Roth 20. Anestésicos locales ... 565 William A. Catterall y Kenneth Mackie 21. Farmacoterapia de las epilepsias . ... 583 James O. McNamara 22. Tratamiento de enfermedades degenerativas del sistema nervioso central . ... 609 David G. Standaert y Erik D. Roberson 23. Etanol y metanol ... 629 Marc A. Schuckit SECCIÓN II Neurofarmacología 24. Adicción y abuso de drogas ... 649 169 8. Neurotransmisión: sistemas nerviosos autónomo y motor somático... 171 Thomas C. Westfall y David P. Westfall 9. Agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos ... 219 Joan Heller Brown y Nora Laiken 10. Anticolinesterasas ... 239 Palmer Taylor Preliminares.indd 7 Charles P. O’Brien SECCIÓN III Modulación de las funciones cardiovasculares 669 25. Regulación de la función renal y el volumen vascular . ... 671 Robert F. Reilly y Edwin K. Jackson 6/21/11 5:57:37 PM viii 26. Renina y angiotensina ... 721 Randa Hilal-Dandan 27. Tratamiento de la isquemia del miocardio y de la hipertensión . ... 745 Thomas Michel y Brian B. Hoffman 28. Farmacoterapia de la insuficiencia cardiaca congestiva ... 789 Bradley A. Maron y Thomas P. Rocco 29. Antiarrítmicos ... 815 CONTENIDO Kevin J. Sampson y Robert S.
Kass 30. Coagulación sanguínea y anticoagulantes, fibrinolíticos y antiplaquetarios... 849 Jeffrey I. Weitz 31. Farmacoterapia de la hipercolesterolemia y la dislipidemia . ... 877 Thomas P. Bersot 909 Randal A. Skidgel, Allen P. Kaplan y Ervin G. Erdös 33. Autacoides derivados de los lípidos:
eicosanoides y factor activador de las plaquetas ... 937 Emer M. Smyth, Tilo Grosser y Garret A. FitzGerald 34. Antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos; farmacoterapia de la gota . ... 959 Tilo Grosser, Emer M. Smyth y Garret A. FitzGerald 35. Inmunodepresores, tolerógenos e
inmunoestimulantes ... 1005 Alan M. Krensky, William M. Bennett y Flavio Vincenti 36. Farmacología pulmonar ... 1031 Peter J. Barnes 37. Fármacos hematopoyéticos: factores del crecimiento, minerales y vitaminas . ... 1067 Kenneth Kaushansky y Thomas J.
Kipps 1101 38. Introducción a la endocrinología: eje hipotálamo-hipófisis . ... 1103 Keith L. Parker y Bernard P. Schimmer 39. Tiroides y fármacos antitiroideos . ... 1129 Gregory A. Brent y Ronald J. Koenig 40. Estrógenos y progestágenos . ... 1163 Ellis R. Levin y Stephen R. Hammes 41. Andrógenos ... 1195 Peter J. Snyder 42. ACTH, esteroides suprarrenales y farmacología de la corteza suprarrenal ... 1209 Preliminares.indd 8 SECCIÓN VI Fármacos que modifican la función gastrointestinal 1307 45. Farmacoterapia de la acidez gástrica, úlceras pépticas y enfermedad por reflujo gastroesofágico ... 1309 John L. Wallace y Keith A. Sharkey 47. Farmacoterapia de la enfermedad intestinal inflamatoria ... 1351 John L. Wallace y Keith A. Sharkey SECCIÓN VII Quimioterapia de enfermedades microbianas 1363 48. Principios generales del tratamiento antimicrobiano .... 1365 Tawanda Gumbo 49. Tratamiento farmacológico del paludismo ... 1383 Joseph M. Vinetz, Jérôme Clain, Viengngeun Bounkeua, Richard T. Eastman y David Fidock 50. Tratamiento farmacológico de las infecciones por protozoarios: amebosis, giardiosis, tricomoniosis, tripanosomiosis, leishmaniosis y otras infecciones por protozoarios ... 1419 Margaret A. Phillips y Samuel L. Stanley, Jr. 51. Tratamiento farmacológico de las helmintosis ... 1443 James McCarthy, Alex Loukas y Peter J. Hotez SECCIÓN V Bernard P. Schimmer y John W. Funder Peter A. Friedman Keith A. Sharkey y John L. Wallace 32.
Histamina, bradicinina y sus antagonistas ... 911 Hormonas y antagonistas hormonales Alvin C. Powers y David D’Alessio 44. Fármacos que modifican la homeostasis de iones minerales y el recambio óseo ... 1275 46. Tratamiento de los trastornos de la motilidad intestinal y del flujo de agua; antieméticos; fármacos utilizados en las enfermedades biliares y pancreáticas . ... 1323 SECCIÓN IV Inflamación, inmunomodulación y hematopoyesis 43. Páncreas endocrino y farmacoterapia de la diabetes mellitus e hipoglucemia . ... 1237 52. Sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol, quinolonas y fármacos para las infecciones urinarias ... 1463 William A. Petri, Jr. 53. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos lactámicos β ... 1477 William A. Petri, Jr. 54. Aminoglucósidos ... 1505 Conan MacDougall y Henry F. Chambers 55. Inhibidores de la síntesis de proteínas y diversos antibacterianos ... 1521 Conan MacDougall y Henry F. Chambers 56. Quimioterapia de la tuberculosis, la enfermedad causada por el complejo de Mycobacterium avium y la lepra . ... 1549 Tawanda Gumbo 6/21/11 5:57:37 PM 57. Antimicóticos
... 1571 John E. Bennett 58. Antivirales (no retrovirales) ... 1593 Edward P. Acosta y Charles Flexner 59. Antirretrovirales y tratamiento de la infección por VIH ... 1623 Charles Flexner 64. Farmacología ocular ... 1773 Jeffrey D. Henderer y Christopher J. Rapuano Craig Burkhart, Dean Morrell y Lowell Goldsmith 1665 Bruce A. Chabner 61. Fármacos citotóxicos ... 1677 Bruce A. Chabner, Joseph Bertino, James Cleary, Taylor Ortiz, Andrew Lane, Jeffrey G. Supko y David Ryan 62. Tratamientos dirigidos: inhibidores de la tirosina cinasa, anticuerpos monoclonales y citocinas ... 1731 Bruce A. Chabner, Jeffrey Barnes, Joel Neal, Erin Olson, Hamza Mujagic, Lecia Sequist, Wynham Wilson, Dan L. Longo, Constantine Mitsiades y Paul Richardson 63. Productos naturales en la quimioterapia del cáncer: hormonas y fármacos relacionados
... 1755 Preliminares.indd 9 1771 65. Farmacología dermatológica . ... 1803 60. Principios generales del tratamiento antineoplásico ... 1667 Beverly Moy, Richard J. Lee y Matthew Smith ix 66. Anticoncepción y farmacoterapia de los trastornos obstétricos y ginecológicos ... 1833 Bernard P. Schimmer y Keith L. Parker 67. Toxicología ambiental: cancerígenos y metales pesados ... 1853 CONTENIDO SECCIÓN VIII Tratamiento farmacológico de las enfermedades neoplásicas SECCIÓN IX Farmacología de aparatos y sistemas especiales Michael C. Byrns y Trevor M. Penning Apéndices I. Principios de la redacción de prescripciones médicas (recetas) e instrucciones para el apego del paciente a la prescripción ... 1879 Iain L. O. Buxton II. Diseño y optimización de regímenes posológicos: datos farmacocinéticos ... 1891 Kenneth E. Thummel, Danny D. Shen y Nina Isoherranen Índice alfabético 1991 6/21/11 5:57:38 PM Preliminares.indd 10 6/21/11 5:57:38 PM Colaboradores Edward P. Acosta, PharmD Viengngeun Bounkeua, PhD Peter J. Barnes, DM, DSc, FRCP, FMedSci, FRS Gregory A. Brent, MD Professor and Head of Respiratory Medicine National Heart & Lung Institute Imperial College, London Professor of Medicine and Physiology Geffen School of Medicine University of California, Los Angeles Jeffrey A. Barnes, MD, PhD Joan Heller Brown, PhD Professor of Clinical Pharmacology University of Alabama, Birmingham Medical Scientist Training Program, School of Medicine University of California, San Diego Fellow in Hematology-Oncology Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts Professor and Chair of Pharmacology University of California, San Diego Leslie Z. Benet, PhD Assistant Professor of Dermatology, School of Medicine University of North Carolina, Chapel Hill Professor of Bioengineering and Therapeutic Sciences Schools of Pharmacy and Medicine University of California, San Francisco John E. Bennett, MD Craig N. Burkhart, MD Iain L. O. Buxton, PharmD Professor of Pharmacology University of Nevada School of Medicine, Reno Chief of Clinical Mycology National Institute of Allergy and Infectious Diseases Bethesda, Maryland Michael C. Byrns, PhD William Bennett, MD William A.
Catterall, PhD Professor (Emeritus) of Medicine and Pharmacology Oregon Health & Science University, Portland Thomas P. Bersot, MD, PhD Professor of Medicine; Associate Investigator Gladstone Institute of Cardiovascular Disease University of California, San Francisco Joseph R. Bertino, MD Fellow in Pharmacology University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia Professor and Chair of Pharmacology University of Washington School of Medicine, Seattle Bruce A. Chabner, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School Director of Clinical Research, Massachusetts General Hospital Cancer Center Boston, Massachusetts Professor of Medicine and Pharmacology Robert Wood Johnson Medical School University of Medicine & Dentistry of New Jersey New Brunswick Henry F. Chambers, MD Donald K. Blumenthal, PhD Jérôme Clain, PharmD, PhD Associate Professor of Pharmacology & Toxicology College of Pharmacy University of Utah, Salt Lake City Preliminares.indd 11 Professor of Medicine and Chief of Infectious
Diseases San Francisco General Hospital University of California, San Francisco Research Fellow in Microbiology and Immunology College of Physicians and Surgeons Columbia University, New York 6/21/11 5:57:38 PM xii James M. Cleary MD, PhD Attending Physician Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts Michael W.H. Coughtrie, PhD Alfred G. Gilman, MD, PhD Professor (Emeritus) of Pharmacology University of Texas Southwestern Medical School Chief Scientific Officer, Cancer Prevention and Research Institute of Texas, Dallas colaboradores Professor of Biochemical Pharmacology Division of Medical Sciences University of Dundee, Scotland Lowell A. Goldsmith, MD, MPH David D’Alessio, MD Frank J. Gonzalez, PhD Professor of Endocrinology and Medicine University of Cincinnati, Ohio Richard T. Eastman, PhD Fellow in Microbiology Columbia University, New York Ervin G. Erdös, MD Professor (Emeritus) of Pharmacology University of Illinois-Chicago David A. Fidock, PhD Associate Professor of Microbiology and Medicine College of Physicians and Surgeons Columbia University, New York Garret A. FitzGerald, MD Professor of Dermatology, School of Medicine University of North Carolina, Chapel Hill, North Carolina Chief, Laboratory of Metabolism Center for Cancer Research, National Cancer Institute Bethesda, Maryland Tilo Grosser, MD Assistant Professor of Pharmacology Institute for Translational Medicine and Therapeutics University of Pennsylvania, Philadelphia Tawanda Gumbo, MD Associate Professor of Internal Medicine University of Texas Southwestern Medical School, Dallas Stephen R. Hammes, MD, PhD Professor of Medicine, Chief of Endocrinology and Metabolism School of Medicine and Dentistry University of Rochester, New York Professor of Medicine, Pharmacology and Translational Medicine and Therapeutics; Chair of Pharmacology University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia R. Adron Harris, PhD Charles W. Flexner, MD Research Fellow, Molecular Neuropharmacology Section National Institute of Neurological Disorders and Stroke Bethesda, Maryland Professor of Medicine, Pharmacology and Molecular Sciences, and International Health The Johns Hopkins University School of Medicine and Bloomberg School of Public Health Baltimore, Maryland Peter A. Friedman, PhD Professor of Pharmacology and Chemical Biology School of Medicine University of Pittsburgh, Pennsylvania John W. Funder, AO, MD, BS, PhD, FRACP Professor of Medicine, Prince Henry’s Institute Monash Medical Centre Clayton Victoria, Australia James C. Garrison, PhD Professor of Molecular Biology; Director, Waggoner Center for Alcohol and Addiction Research University of Texas, Austin Lisa A. Hazelwood, PhD Jeffrey D. Henderer, MD Professor and Chair of Ophthalmology Temple University School of Medicine Philadelphia, Pennsylvania Ryan E. Hibbs, PhD Research Fellow, Vollum Institute Oregon Health & Science University, Portland Randa Hilal-Dandan, PhD Lecturer in Pharmacology University of California, San Diego Brian B. Hoffman, MD Professor of Pharmacology, School of Medicine University of Virginia, Charlottesville Professor of Medicine, Harvard Medical School Physician, VA-Boston Health Care System Boston, Massachusetts Kathleen M. Giacomini, PhD Peter J. Hotez, MD, PhD Professor and Chair of Biopharmaceutical Sciences School of Pharmacy University of California, San
Francisco Preliminares.indd 12 Professor and Chair of Microbiology, Immunology, and Tropical Medicine George Washington University Washington, DC 6/21/11 5:57:39 PM Nina Isoherranen, PhD Assistant Professor of Pharmaceutics, School of Pharmacy University of Washington, Seattle Edwin K. Jackson, PhD Alex Loukas, PhD Professor of Public Health, Tropical Medicine and Rehabilitation Sciences James Cook University, Cairns, Australia Professor of Pharmacology and Chemical Biology School of Medicine University of Pittsburgh, Pennsylvania Conan MacDougall, PharmD, MAS Allen P. Kaplan, MD Kenneth P. Mackie, MD Associate Professor of Clinical Pharmacy School of Pharmacy University of California, San Francisco Professor of Neuroscience Indiana University, Bloomington Robert S. Kass, PhD Bradley A. Maron, MD Kenneth Kaushansky, MD Dean, School of Medicine and Senior Vice President of Health Sciences SUNY Stony Brook, New York Thomas J. Kipps, MD, PhD Professor of Medicine, Moores Cancer Center
University of California, San Diego Ronald J. Koenig, MD, PhD Professor of Metabolism, Endocrinology and Diabetes Department of Internal Medicine University of Michigan Health System, Ann Arbor Fellow in Cardiovascular Medicine Harvard Medical School and Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts James McCarthy, MD Associate Professor of Clinical Tropical Medicine University of Queensland Brisbane, Australia James O. McNamara, MD Professor and Chair of Neurobiology Director of Center for Translational Neuroscience Duke University Medical Center Durham, North Carolina Jonathan M. Meyer, MD Assistant Adjunct Professor of Psychiatry University of California, San Diego Thomas Michel, MD, PhD Senior Investigator, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland Professor of Medicine and Biochemistry Harvard Medical School Senior Physician in Cardiovascular Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Nora Laiken, PhD S. John Mihic, PhD Alan M. Krensky, MD Lecturer in Pharmacology and Medicine University of California, San Diego Andrew A. Lane, MD, PhD Professor of Neurobiology Waggoner Center for Alcohol & Addiction Research Institute for Neuroscience and Cell & Molecular Biology University of Texas, Austin Fellow, Dana-Farber Cancer Institute Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston Constantine S.
Mitsiades, MD, PhD Richard J. Lee, MD, PhD Professor of Medicine, Harvard Medical School Physician, Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Ellis R. Levin, MD Professor of Medicine; Chief of Endocrinology Diabetes and Metabolism University of California, Irvine, and Long Beach VA Medical Center, Long Beach Dan L. Longo, MD Scientific Director, National Institute on Aging National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Preliminares.indd 13 colaboradores Clinical Professor of Medicine Medical University of South Carolina, Charleston Professor and Chair of Pharmacology Vice Dean for Research College of Physicians and Surgeons Columbia University, New York xiii Professor of Medical Oncology Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School Boston, Massachusetts Perry Molinoff, MD Professor of Pharmacology, School of Medicine University of Pennsylvania, Philadelphia Dean S. Morrell, MD Associate Professor of Dermatology University of North Carolina, Chapel Hill Beverly Moy, MD, MPH Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Massachusetts General Hospital, Needham 6/21/11 5:57:39 PM xiv Hamza Mujagic, MD, MR. SCI, DR. SCI Margaret A. Phillips, PhD Visiting Professor of Hematology and Oncology Harvard Medical School Massachusetts General Hospital, Needham Professor of Pharmacology University of Texas Southwestern Medical School, Dallas Joel W. Neal, MD, PhD Professor of Medicine, Molecular Physiology and Biophysics Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee colaboradores Assistant Professor of Medicine-Oncology, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, California Alvin C. Powers, MD Christopher Rapuano, MD Professor of Psychiatry, School of Medicine University of Pennsylvania, Philadelphia Director, Cornea Service and Refractive Surgery Department, Wills Eye Institute Philadelphia, Pennsylvania James O’Donnell, PhD Robert F. Reilly, Jr, MD Charles P. O’Brien, MD, PhD Professor of Behavioral Medicine and Psychiatry School of Medicine West Virginia University, Morgantown Erin M. Olson, MD Fellow in Medical Oncology Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts Taylor M. Ortiz, MD Clinical Fellow in Medical Oncology Dana-Farber Cancer Institute General Hospital Cancer Center Boston, Massachusetts Kevin Osterhoudt, MD, MSCE, FAAP, FACMT Associate Professor of Pediatrics School of Medicine, University of Pennsylvania; Medical Director, Poison Control Center, Children’s Hospital of Philadelphia, Pennsylvania Keith L. Parker, MD, PhD (fallecido) Professor of Internal Medicine and Pharmacology Chief of Endocrinology and Metabolism University of Texas Southwestern Medical School, Dallas Hemal H. Patel, PhD Associate Professor of Anesthesiology University of California, San Diego Dean, School of Medicine and Senior Vice President of Health Sciences SUNY Stony Brook, New York Piyush M. Patel, MD, FRCPC Professor of Anesthesiology University of California, San Diego Trevor M. Penning, PhD Professor of Pharmacology Director, Center of Excellence in Environmental Toxicology School of Medicine University of Pennsylvania, Philadelphia William A. Petri, Jr, MD, PhD Professor of Medicine; Chief, Division of Infectious Diseases University of Virginia, Charlottesville Preliminares.indd 14 Professor of Internal Medicine University of Texas Southwestern Medical School, Dallas Chief of Nephrology VA- North Texas Health Care System, Dallas Mary V. Relling, PharmD Chair of Pharmaceutical Sciences St. Jude Childrens’ Research Hospital Memphis, Tennessee Paul G. Richardson, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School Clinical Director, Lipper Center for Multiple Myeloma Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts Suzanne M. Rivera, PhD, MSW Assistant Professor of Clinical Sciences University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas Erik Roberson, MD, PhD Assistant Professor of Neurology and Neurobiology University of Alabama, Birmingham Thomas P. Rocco, MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School VA-Boston Healthcare System Boston, Massachusetts David M. Roth, MD, PhD Professor of Anesthesiology University of California, San Diego VA-San Diego Healthcare System David P. Ryan, MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston Kevin J. Sampson, PhD Postdoctoral Research Scientist in Pharmacology Columbia University, New York Elaine Sanders-Bush, PhD Professor (Emerita) of Pharmacology School of Medicine, Vanderbilt University Nashville, Tennessee 6/21/11 5:57:40 PM Bernard P. Schimmer, PhD Professor (Emeritus) of Medical Research and Pharmacology University of Toronto, Ontario Marc A. Schuckit, MD Distinguished Professor of Psychiatry University of California, San Diego Director, Alcohol Research Center VA-San Diego Healthcare System Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston Keith A. Sharkey, PhD Professor of Physiology & Pharmacology and Medicine University of Calgary, Alberta Richard C.
Shelton, MD Professor of Psychiatry and Pharmacology School of Medicine, Vanderbilt University Nashville, Tennessee Danny Shen, PhD Kenneth E. Thummel, PhD Professor and Chair, Department of Pharmaceutics University of Washington, Seattle Robert H. Tukey, PhD Professor of Pharmacology and Chemistry/ Biochemistry University of California, San Diego Flavio Vincenti, MD Professor of Clinical Medicine Medical Director, Pancreas Transplant Program University of California, San Francisco Joseph M. Vinetz, MD Professor of Medicine, Division of Infectious Diseases University of California, San Diego Professor and Chair of Pharmacy Professor of Pharmaceutics, School of Pharmacy University of Washington, Seattle Mark S. Wallace, MD Randal A. Skidgel, PhD John L. Wallace, PhD, MBA, FRSC Professor of Pharmacology and Anesthesiology College of Medicine, University of Illinois-Chicago Matthew R. Smith, MD, PhD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School Physician, Massachusetts General Hospital, Boston Emer M. Smyth, PhD Research Assistant, Professor of Pharmacology University of Pennsylvania, Philadelphia Peter J. Snyder, MD Professor of Medicine University of Pennsylvania, Philadelphia David Standaert, MD, PhD Professor of Neurology Director, Center for Neurodegeneration and Experimental Therapeutics University of Alabama, Birmingham xv Professor of Pharmacology, School of Medicine Dean, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences University of California, San Diego colaboradores Lecia Sequist, MD, MPH Palmer W. Taylor, PhD Professor of Clinical Anesthesiology University of California, San Diego Professor and Director, Farncombe Family Digestive Health Research Institute McMaster University, Hamilton, Ontario Jeffrey I. Weitz, MD, FRCP(C), FACP Professor of Medicine, Biochemistry and Biomedical Sciences McMaster University Executive Director, Thrombosis & Atherosclerosis Research Institute, Hamilton, Ontario David P. Westfall, PhD Professor (Emeritus) of Pharmacology University of Nevada School of Medicine, Reno Thomas C. Westfall, PhD Professor and Chair of Pharmacological and Physiological Science St. Louis University School of Medicine, Missouri Wyndham Wilson, MD, PhD Samuel L. Stanley, Jr, MD Professor of Medicine and President SUNY Stony Brook, New York Senior Investigator and Chief of Lymphoid Therapeutics Section, Center for Cancer Research, National Cancer Institute Bethesda Maryland Yuichi Sugiyama, PhD Tony L. Yaksh, PhD Professor and Chair of Molecular Pharmacokinetics University of Tokyo, Japan Professor of Anesthesiology and Pharmacology University of California, San Diego Jeffrey G. Supko, PhD Alexander C.
Zambon, PhD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School Massachusetts General Hospital, Boston Preliminares.indd 15 Assistant Professor of Pharmacology University of California, San Diego 6/21/11 5:57:40 PM Preliminares.indd 16 6/21/11 5:57:40 PM Comité de revisión técnica Dr. Antonio Aguilar Ros Departamento de Farmacología Facultad de Farmacia Universidad San Pablo CEU Madrid (España) Prof. Mª Teresa Iglesias López Departamento de Enfermería Universidad Francisco de Vitoria Madrid (España) Dra. Mª Carmen Iglesias-Osma Prof. Jordi Camarasa García Departamento de Farmacología y Química Terapéutica Facultad de Farmacia Universidad de Barcelona
Barcelona (España) Departamento de Fisiología y Farmacología Facultad de Medicina Universidad de Salamanca Salamanca (España) Prof. Luis Martín Arias Prof. Lourdes Carbonell Bardera Departamento de Patología y Terapéutica Experimental Facultad de Medicina Universidad de Barcelona Barcelona (España) Prof. Juan José Criado Álvarez Departamento de Medicina Centro de Estudios Universitarios Universidad de Castilla la Mancha Toledo (España) Prof. Francisco Javier Egea Máiquez Departamento de Farmacología Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid Madrid (España) Departamento de Farmacología Universidad de Valladolid Valladolid (España) Prof. Severiano Risco Acedo Departamento de Farmacología Facultad de Farmacia Universidad de Granada Granada (España) Dr. en C. José Luis Alvarado Acosta Profesor-Investigador del Doctorado en Farmacología Unidad de Medicina Humana. UAZ Dr. en Educación Cirilo Rosas Espinoza Departamento de Ciencias Clínicas Universidad de Las Palmas de Gran Canaria Gran Canaria (España) Médico anestesiólogo adscrito al servicio de urgencias IMSS. Veracruz Maestría en Programación neurolinguística Maestría en Ciencias forenses Maestría en Investigación clínica Prof. María José García Barrado DC Guillermo Muñoz Zurita Prof. Leandro Fernández Pérez Departamento de Fisiología y Farmacología Facultad de Medicina Universidad de Salamanca Salamanca (España) Preliminares.indd 17 Departamento de Farmacología Facultad de Medicina Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, México 6/21/11 5:57:41 PM xviii José Sergio S. Meléndez Médico anestesiólogo Profesor de Tiempo Completo de la Universidad Regional del Sureste Comité de revisión técnica Dra. Rosa Lucía Reynoso Salazar Dra. Lourdes Garza Ocañas Profesor Titular de la Cátedra de Farmacología y Toxicología Jefe del Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, N. L., México Médico Anestesiólogo. Coordinadora del Departamento de Farmacología y Toxicología. Universidad Autónoma de Guadalajara, Jalisco, México Preliminares.indd 18 6/21/11 5:57:41 PM Prólogo La publicación de la decimosegunda edición de esta obra es un testamento a la visión e ideales de los autores originales Alfred Gilman y Louis Goodman, quienes en 1941 establecieron los principios que guiaron esta obra a lo largo de 11 ediciones: correlacionaron la farmacología con las ciencias médicas para reinterpretar las acciones y usos de los fármacos a la luz de los avances en la medicina y en las ciencias biomédicas básicas; para hacer énfasis en las aplicaciones de la farmacodinámica en el tratamiento y para crear una obra que sea útil para estudiantes de farmacología y para médicos. Estos preceptos continuaron como guía de esta edición. Al igual que con las ediciones a partir de la segunda, expertos han contribuido en capítulos individuales. Una obra de este tipo con varios autores y adiciones impone retos a los editores, pero ofrece información valiosa al lector. Así, parte de la edición previa persiste en la edición actual y el editor desea reconocer la contribución de los editores y autores previos, muchos de los cuales observarán un texto que parece familiar. Sin embargo, esta edición difiere en forma notable de su predecesora inmediata. Alrededor de 50 científicos nuevos, lo que incluye varios provenientes de fuera de Estados Unidos, han participado como colaboradores y los capítulos se han actualizado de manera extensa. El objetivo de los principios básicos continúa, con nuevos capítulos relacionados con la invención de fármacos, mecanismos moleculares de la acción farmacológica, toxicidad medicamentosa y envenenamientos, principios de tratamiento antimicrobiano y farmacología de trastornos obstétricos y ginecológicos. Las figuras se presentan a todo color. Los editores han continuado la estandarización de los capítulos; así, los estudiantes encontrarán con facilidad las bases fisiológicas, bioquímicas y farmacológicas para un tipo en particular; se resaltan aspectos importantes en el texto; los médicos y los expertos encontrarán detalles en los encabezados de los títulos. El texto completo, actualizaciones y revisiones de fármacos aprobados en fechas recientes, animaciones de accio- Preliminares.indd 19 nes farmacológicas e intervínculos a textos relevantes en las ediciones previas se encuentran disponibles en la sección de Goodman & Gilman en las páginas electrónicas de McGrawHill, AccessMedicine.com y AccessPharmacy.com. El libro contiene un CD que permite utilizar los cuadros y figuras para presentaciones. El proceso de edición trajo a la luz hechos, teorías y observaciones notables. Tres sobresalen: la invención de nuevas clases de fármacos ha disminuido a cifras mínimas; la terapéutica apenas ha iniciado la capitalización de la información obtenida del proyecto del genoma humano y el desarrollo de resistencia a antimicrobianos, principalmente por su uso excesivo en medicina y agricultura, pone al ser humano en riesgo de regresar a la edad previa a la existencia de los antibióticos. Se cuenta con la capacidad e ingenuidad para corregir estos inconvenientes. Muchas personas, además de los colaboradores, merecen el agradecimiento por su trabajo en esta edición; los reconocimientos se presentan en otra página. Además, el autor desea agradecer a los profesores Bruce Chabner (Harvard Medical School/Massachusetts General Hospital) y Björn Knollmann (Vanderbilt University Medical School) por aceptar participar como editores asociados en esta edición hasta último momento, lo que fue necesario por la defunción del colaborador y amigo Keith Parker a finales del año 2008. El Dr. Parker y el editor trabajaron en conjunto en la undécima edición y la planificación de esta decimosegunda edición.
Anticipando su trabajo editorial, el Dr. Parker envió sus capítulos antes que cualquier otro colaborador y justo unas cuantas semanas antes de su defunción; así, él está bien representado en este volumen, el cual se dedica a su memoria. Laurence L. Brunton San Diego, California Diciembre 1, 2010 6/21/11 5:57:41 PM Preliminares.indd 20 6/21/11 5:57:41 PM Prefacio a la primera edición Tres objetivos han guiado la redacción de este libro: la corelación de la farmacología con las ciencias médicas relacionadas, la reinterpretación de las acciones y los usos de los fármacos desde el punto de vista de los importantes avances en la medicina, así como el énfasis en las aplicaciones de la
farmacodinamia a la terapéutica. Aunque la farmacología es una ciencia médica básica por derecho propio, toma prestado libremente de la materia y la técnica de muchas disciplinas médicas, clínicas, así como preclínicas, y contribuye de manera generosa a ellas. Por consiguiente, la correlación de la información estrictamente farmacológica con la medicina en su conjunto es esencial para una buena presentación de la farmacología a los estudiantes y los médicos. Aún más, la reinterpretación de las acciones y los usos de agentes terapéuticos establecidos, a la luz de los recientes avances en las ciencias médicas, hace tan importante la función de un libro de texto moderno de farmacología, así como la descripción de nuevos fármacos. En muchos casos, estas nuevas interpretaciones requieren salidas radicales a partir de conceptos aceptados, pero obsoletos, de las acciones de los fármacos. Por último, el énfasis a lo largo de todo el libro, como se indica en su título, ha sido de tipo clínico. Esto es obligatorio porque a los estudiantes de medicina se les debe enseñar farmacología desde el punto de vista de las acciones y los usos de los medicamentos en la prevención y el tratamiento de la enfermedad. Para el estudiante, los datos farmacológicos por sí Preliminares.indd 21 solos tienen poco valor a menos que él o ella sea capaz de aplicar esta información en la práctica de la medicina.
Este libro también ha sido escrito para el médico en ejercicio, a quien le ofrece la oportunidad de mantenerse al corriente de los avances recientes en la terapéutica y adquirir los principios básicos necesarios para el uso racional de los fármacos en su práctica diaria. Los criterios para la selección de referencias bibliográficas requieren un comentario.
Es obviamente impropio, si no imposible, documentar todos los hechos incluidos en el texto. Por tanto, se ha dado preferencia a los artículos que poseen un carácter de revisión, a la literatura sobre nuevos fármacos y a las contribuciones originales en los campos de controversia. En la mayoría de los casos sólo se han citado las investigaciones más recientes. Con el propósito de fomentar el uso libre de la bibliografía, las referencias corresponden sobre todo a la literatura disponible en el idioma inglés. Los autores están en deuda con sus muchos colegas en la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale por su generosa ayuda y crítica. En particular, estamos profundamente agradecidos al profesor Henry Gray Barbour, cuyo aliento constante y consejos han sido inestimables. Louis S. Goodman Alfred Gilman New Haven, Connecticut 20 de noviembre de 1940. 6/21/11 5:57:42 PM Preliminares.indd 22 6/21/11 5:57:42 PM Reconocimientos Los editores agradecen la colaboración de: John E. Bennett, MD Rajni Pisharody Nancy J. Brown, MD L. Jackson Roberts II, MD Chief of Clinical Mycology National Institute of Allergy and Infectious Diseases Professor and Chair of Medicine Professor of Pharmacology Vanderbilt University School of Medicine Laura Collins Editorial Assistant Massachusetts General Hospital Randa Hilal-Dandan, PhD Lecturer in Pharmacology University of California, San Diego Renée Johnson Executive Assistant Massachusetts General Hospital Laura Libretti Senior Project Manager Glyph International Professor of Pharmacology and Medicine Vanderbilt University School of Medicine Sherri Souffrance Senior Production Supervisor McGraw-Hill Cynthia E. Stalmaster, MS, MPH Editorial Assistant University of California, San Diego James F. Shanahan Editor-in-Chief, Internal Medicine McGraw-Hill Russell A. Wilke, MD, PhD Administrative Assistant McGraw-Hill Associate Professor of Medicine Director, Genomics and Cardiovascular Risk Reduction Vanderbilt University School of Medicine Nelda Murri, PharmD, MBA Bobbi Sherg, Mike Vonderkret Consulting Pharmacist FedEx Office RBLCE, San Diego, CA Christie Naglieri Senior Project Development Editor McGraw-Hill Preliminares.indd 23 6/21/11 5:57:42 PM Preliminares.indd 24 6/21/11 5:57:42 PM CAPÍTULO 1 Sección Principios generales Capítulo 1. Invención de fármacos e industria farmacéutica / 3 Capítulo 2.
Farmacocinética: dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos / 17 Capítulo 3. Farmacodinámica: mecanismos moleculares de acción de los fármacos / 41 Capítulo 4. Toxicidad e intoxicación por fármacos / 73 Capítulo 5. Transportadores de membrana y respuesta a los fármacos / 89 Capítulo 6. Metabolismo de los fármacos / 123 Capítulo 7. Farmacogenética / 145 Capítulo 01.indd 1 6/14/11 4:39:45 PM SECCIÓN I Capítulo 01.indd 2 6/8/11 5:06:42 PM 1 capítulo Invención de fármacos e industria farmacéutica Suzanne M. Rivera y Alfred Goodman Gilman La primera edición de esta obra, publicada en 1941, a menudo acredita haber organizado el campo de la farmacología, proporcionándole validez intelectual y una identidad académica. La primera edición iniciaba: “El tema de la farmacología es amplio e incluye el conocimiento de los orígenes, propiedades físicas y químicas, compuestos, acciones fisiológicas, absorción, distribución, excreción y usos terapéuticos de los fármacos. Un fármaco puede definirse en términos generales como un agente químico que afecta el protoplasma de organismos vivos y pocas sustancias podrían escapar de su inclusión en esta definición”. Estas dos afirmaciones aún tienen validez. La primera sección de las 12 de esta obra proporciona las bases para estas definiciones al explorar los procesos de invención de fármacos y su desarrollo hacia una entidad terapéutica, seguida por las propiedades básicas de las interacciones entre los fármacos y los sistemas biológicos: farmacodinámica, farmacocinética (que incluye transporte y metabolismo de fármacos) y farmacogenómica. En las secciones siguientes se revisa el uso de fármacos como agentes terapéuticos en seres humanos. Los autores utilizaron de manera intencional el término invención para describir el proceso por el cual se identifica un nuevo fármaco y llevado a la práctica médica, en lugar del término más convencional descubrimiento. Este cambio semántico significativo fue sugerido por Michael S. Brown, MD, colaborador de los autores, y se considera apropiado. En el pasado se descubrieron fármacos como productos naturales y se utilizaron como tales. Hoy en día, los fármacos útiles rara vez se descubren del sitio donde se ocultan en espera de ser encontrados; más bien, son producidos y hechos realidad a través de la experimentación y optimización de muchas propiedades
independientes. El término invención hace énfasis en este proceso; existe poca probabilidad de que esto ocurra por accidente. DE LAS EXPERIENCIAS INICIALES CON LAS PLANTAS A LA QUÍMICA MODERNA La fascinación del hombre (y en ocasiones la necedad) con los compuestos químicos (fármacos) que alteran la función Capítulo 01.indd 3 biológica es muy antigua y surgió como resultado de la experiencia con las plantas y la dependencia con las mismas. La mayor parte de las plantas cuenta con raíces y muchas son capaces de sintetizar productos químicos, produciendo compuestos nocivos con fines de defensa y que los animales han aprendido a evitar y el hombre ha adquirido los conocimientos para explotarla. En las ediciones anteriores se describieron muchos ejemplos que ahora se presentan en esta obra: la observación de un prior de un convento árabe de que el café (cafeína) modificaba la conducta de las cabras, quienes retozaban toda la noche después de consumir ballas de la planta de café; el uso de hongos o de la planta de la belladona (que contiene alcaloides de la belladona como atropina y escopolamina) por envenenadores profesionales y el uso diferente de la belladona (“bella dama”) para producir dilatación de las pupilas. Otros ejemplos incluyen el uso de la hierba china ma huang (que contiene efedrina) por más de 5 000 años como estimulante
circulatorio; el uso de flechas envenenadas con curare utilizadas por varios siglos por indígenas sudamericanos para paralizar y cazar para alimentarse o el jugo de amapola (opio) que contiene morfina (del griego, Morfeo, el dios del sueño) para el alivio del dolor y control de la disentería. La morfina tiene propiedades adictivas bien conocidas que son similares en cierta forma con otros productos naturales problemáticos (“recreativos”) como nicotina, cocaína y etanol. Muchos organismos terrestres y marinos son una fuente valiosa de compuestos naturales con diversas actividades farmacológicas, en especial los efectos letales de los microorganismos y células eucariotas, y la invención de fármacos se inclinó más hacia el uso de la química orgánica de síntesis, una disciplina que floreció en los últimos 150 años. Esta revolución inició con la industria de los colorantes. Por definición, los colorantes son compuestos con afinidad selectiva por tejidos biológicos. Los estudios de estas interacciones fueron estimulados por Paul Ehrlich para postular la existencia de receptores químicos en los tejidos que interactuaban y “fijaban” los colorantes. De la misma forma, Ehrlich pensó que receptores singulares en los microorganismos o parásitos podrían reaccionar de manera específica con ciertos colorantes y que tal selectividad no incluiría a los tejidos 6/8/11 5:06:43 PM SECCIÓN I principios generales normales. El trabajo de Ehrlich culminó con el invento de la arsfenamina en 1907, que fue patentada con el nombre “salvarsan” lo que sugería la esperanza de que los compuestos químicos podrían ser la salvación de la humanidad. Este compuesto con arsénico y otros compuestos orgánicos de arsénico fueron de gran utilidad para la quimioterapia de la sífilis hasta el descubrimiento de la penicilina. Durante este periodo y gracias a los trabajos de Gerhard Domagk otro colorante mostró ser notoriamente eficaz en el tratamiento de infecciones estreptocócicas, el prontosil (que fue la primera sulfonamida de utilidad clínica). Había surgido la era de la quimioterapia y la fascinación con los colorantes se extendió a la totalidad y al espectro casi infinito de compuestos químicos orgánicos. La colaboración resultante de la farmacología con la química por una parte y con la medicina clínica por la otra fue el principal factor que contribuyó al tratamiento eficaz de las enfermedades, en especial desde mediados del siglo xx. ORIGEN DE LOS FÁRMACOS Las moléculas pequeñas son la tradición Con excepción de unas cuantas hormonas naturales, como la insulina, la mayor parte de los fármacos eran moléculas orgánicas pequeñas (por lo común 70%). Se han realizado varios estudios en individuos sanos con inhibidores de MDR1 (p. ej., quinidina, verapamilo, vaspodar, espironolactona, claritromicina y ritonavir) utilizando a la digoxina como fármaco sonda y en todos se redujo de manera considerable la excreción renal de la misma. Asimismo, la absorción intestinal de ciclosporina depende principalmente de la concentración de MDR1 y no de CYP3A4, aunque la ciclosporina es un sustrato para ambas proteínas. Cuando se altera la actividad de MDR1 por algún inhibidor (interacciones entre fármacos), su absorción oral y depuración renal también cambian. Los fármacos con un margen terapéutico estrecho (como el glucósido cardiaco digoxina y los inmunodepresores ciclosporina y tacrolimús) se deben prescribir con precaución cuando es probable que surjan interacciones entre fármacos derivados de MDR1. Pese a la especificidad tan amplia de sustratos y a la ubicación particular de MRP2 y BCRP en los tejidos que utilizan fármacos (ambos se expresan en la membrana canalicular de los hepatocitos y en la membrana en cepillo de los enterocitos), la integración de la información clínica importante ha sido muy reducida. Parte del problema radica en distinguir entre las actividades de transporte biliar de MRP2 y BCRP y la contribución de los transportadores hepáticos de captación de la familia OATP. Los transportadores de la familia OATP de la membrana sinusoidal también pueden transportar la mayor parte de los sustratos de MRP2 y BCRP. En casi todos los casos, el proceso que limita la velocidad de la eliminación sistémica es la captación. En estas circunstancias, el efecto de las interacciones entre fármacos (o variantes genéticas) en estos transportadores biliares es difícil de identificar. No obstante estas dificultades prácticas, cada vez se sabe más sobre las variantes genéticas y sus efectos sobre la expresión de los transportadores y la actividad in vitro. Se ha observado que las variantes de BCRP con frecuencias altas de alelos (0.184 para V12M y 0.239 para Q141K) modifican la especificidad del sustrato en los análisis celulares. Una variante se asocia con mayor disponibilidad oral de rosuvastatina y sulfasalazina después de la administración oral, aunque el impacto de la variante luego de la absoción intestinal y excreción biliar no se han estudiado por separado (Yamasaki et al., 2008; Zhang et al., 2006c). La MRP3 se caracteriza por su ubicación en la membrana plasmática de las células epiteliales en contacto con el torrente sanguíneo (porción basal lateral de la membrana en las células 107 Transportadores de membrana y respuesta a los fármacos Actividad fisiológica de los transportadores ABC. La importancia fisiológica de los transportadores ABC se ilustra en los estudios realizados en animales con bloqueo génico o en pacientes con defectos genéticos en estos transportadores. Como ya se describió, la ausencia completa de estos transportadores ABC supeditados a fármacos no es letal, y en algunos casos pasa desapercibida sin que existan trastornos exógenos por alimentos, fármacos o toxinas. Sólo es importante evitar la inhibición de los transportadores ABC más importantes en términos fisiológicos (en especial los que tienen relación directa con los trastornos genéticos descritos en el cuadro 5-3) para reducir la frecuencia de efectos adversos farmacológicos. CAPÍTULO 5 topotecano, flavopiridol y metotrexato), conjugados sulfatados de ciertos medicamentos y hormonas (p. ej., sulfato de estrógeno), antibióticos (p. ej., nitrofurantoína y fluoroquinolonas), estatinas (p. ej., pitavastatina y rosuvastatina) y compuestos tóxicos observados en los alimentos [fitoestrógenos, 2-amino-1-metil-6fenilimidazol[4,5-b]piridina (PhIP) y feoborbida A un catabolito de la clorofila]. 6/8/11 5:19:20 PM 108 SECCIÓN I principios generales del epitelio intestinal y membrana sinusoidal en el hígado). En el intestino, MRP3 puede mediar la absorción intestinal en combinación con los transportadores de captación. MRP3 media la salida sinusoidal en el hígado, disminuye la eficacia de excreción biliar de la sangre y la excreción de metabolitos formados en el interior de las células, en particular conjugados de glucurónido. Así, la disfunción de MRP3 ocasiona acortamiento en la semivida de eliminación (Kitamura et al., 2008; Zelcer et al., 2005). Los sustratos MRP4 también pueden ser transportados por la familia de transportadores OAT (OAT1 y OAT3) en la porción basolateral de la membrana de las células epiteliales en el riñón. MRP4 participa en el transporte direccional en combinación con OAT1 y OAT3 en el riñón (Hasegawa et al., 2007). El proceso que limita la velocidad en la secreción tubular renal tal vez sea el proceso de captación en la superficie basolateral. La difusión de MPR4 incrementa la concentración renal, pero tiene impacto limitado en la concentración en sangre. VARIACIÓN GENÉTICA EN LOS TRANSPORTADORES DE MEMBRANA: REPERCUSIONES EN LA RESPUESTA CLÍNICA A LOS FÁRMACOS Desde hace varios años se sabe que hay defectos hereditarios en el transporte de membrana y se han identificado los genes vinculados con varios trastornos hereditarios de este mecanismo (cuadro 5-2 [SLC] y cuadro 5-3 [ABC]). Hace poco aparecieron las primeras publicaciones sobre polimorfismos en los transportadores de membrana que
participan en la respuesta farmacológica, pero el campo está creciendo con rapidez. Los estudios celulares se han centrado en la variación genética de unos cuantos transportadores de fármacos, pero la caracterización del impacto funcional que tienen las variantes sobre estos transportadores ha avanzado a pasos agigantados. También se han realizado estudios a gran escala en el área de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, single-nucleotide polymorphisms) en los transportadores de membrana y la caracterización celular de las variantes de transportadores (Burman et al., 2004; Gray et al., 2004; Leabman et al., 2003; Osato et al., 2003; Shu et al., 2003) (cap. 7). El impacto clínico de las variantes de los transportadores de membrana sobre la respuesta farmacológica se empezó a estudiar hace poco tiempo. Los estudios clínicos se han centrado a un número limitado de transportadores relacionando a la variación genética en los transportadores de membrana con la eliminación y respuesta a los fármacos. Por ejemplo, dos SNP comunes en SLCO1B (OATP1B1) se han asociado con incremento en las concentraciones plasmáticas de pravastatina, un fármaco muy utilizado para el tratamiento de la hipercolesterolemia (Mwinyi et al., 2004; Niemi et al., 2004) (cap. 31). Estudios recientes que utilizaron métodos de asociación genómica han establecido que las variantes genéticas en SLCO1B1 (OATP1B1) predisponen a los pacientes al riesgo de toxicidad muscular relacionada con el uso de simvastatina (Search Collaborative Group 2008). Otros estudios indican que las variantes génicas en Capítulo 05.indd 108 transportadores en la familia SLC22A se asocian con variación en la depuración renal y respuesta a varios fármacos, lo que incluye al antidiabético metformina (Shu et al., 2007; Song et al., 2008; Wang et al., 2008). Otras variantes genéticas en MRP2 y MRP4 se han asociado con varios fenotipos relacionados con fármacos (Han et al., 2007; Kiser et al., 2008; Naesens et al., 2006). En el capítulo 7 se presenta una revisión más amplia de los efectos de la variación genética en los transportadores de membrana en la eliminación y respuesta a fármacos. TRANSPORTADORES QUE INTERVIENEN EN LA FARMACOCINÉTICA Los transportadores de fármacos desempeñan una función importante en la farmacocinética (fig. 5-1). Los transportadores en el hígado y riñón tienen funciones importantes para la eliminación de medicamentos de la sangre y por tanto en su metabolismo y excreción. Transportadores hepáticos La captación hepática de aniones orgánicos (p. ej., fármacos, leucotrienos y bilirrubinas), cationes orgánicos y sales biliares está mediada por transportadores del tipo SLC en la membrana basolateral de los hepatocitos (sinusoidal): OATP (SLCO) (Abe et al., 1999; Konig et al., 2000) y OAT (SLC22) (Sekine et al., 1998), OCT (SLC22) (Koepsell, 1998) y Ntcp (SLC10A1) (Hagen Buch et al., 1991). Estos transportadores median la captación por mecanismos de transporte facilitado o transporte activo secundario. Los transportadores ABC como MRP2, MDR1, BCRP, BSEP y MDR2 en la membrana canalicular biliar de los hepatocitos regulan la salida (excreción) de los fármacos y sus metabolitos, sales biliares y fosfolípidos en contra del gradiente exagerado de concentración que se forma entre el hígado y la bilis. Este transporte activo primario es estimulado por la hidrólisis de ATP. Además hay transportadores de tipo SLC como MATE1 (SLC47A1) que también están localizados en la membrana canalicular de los hepatocitos. Como transportador antiparalelo de cationes-protones, trabaja como un transportador de salida de cationes orgánicos, aunque su participación en la excreción biliar de fármacos no se ha demostrado con claridad. También hay algunos transportadores ABC en la porción basolateral de la membrana de los hepatocitos que participan en el retorno de los fármacos hacia la sangre, si bien su función principal se desconoce. Uno de los principales factores que determinan la depuración sistémica de muchos fármacos es la captación de los mismos seguida por su metabolismo y excreción en el hígado. La depuración finalmente define la concentración sanguínea, de manera que los transportadores hepáticos tienen una función clave para establecer la concentración farmacológica. El transporte vectorial de los fármacos desde la sangre circulante hasta la bilis utilizando un transportador de captación (familia OATP) y uno de salida (MRP2) es importan- 6/8/11 5:19:20 PM CLmet Enzimas metabólicas bilis Figura 5-10. Procesos hepáticos de captación, metabolismo y reabsorción así como de eliminación biliar. Los círculos rojos representan los fármacos originarios; los triángulos verdes los metabolitos. PS, Permeabilidad de la superficie al producto; CLmet, depuración metabólica; CLint, eliminación intrínseca. te para establecer la exposición de la sangre circulante y el hígado al fármaco. Además, el hígado posee muchos otros transportadores de entrada y salida (figs. 5-10 y 5-11). Dos ejemplos ilustran la importancia del transporte vectorial en la determinación de la exposición del fármaco a la sangre circulante y el hígado. Inhibidores de la reductasa de HMG-CoA. Las estatinas son fár- macos que disminuyen el colesterol e inhiben en forma reversible MRP3 (ABCC3) Su metabolito activo, el temocaprilat se excreta en la bilis y en la orina, mientras que otros inhibidores de la ACE se excretan sobre Sangre MRP4 (ABCC4) R3 ) MD CB4 B (A OATP1B1 (OATP2/OATP-C) OATP1B3 (OATPB) M (AB DR1 CB 1) OATP2B1 (OATP-B) OAT2 RP BC G2) C B (A OCT1 Membrana sinusoidal NTCP Canalículo biliar MDP2 (ABCC2) BS BC EP B1 1) MRP1 (ABCC1) Temocaprilo. El temocaprilo es un inhibidor de la ACE (cap. 26). Transportadores de membrana y respuesta a los fármacos PS3 (A CLint,total sangre 109 CAPÍTULO 5 PS1 PS2 la reductasa de HMG-CoA, que cataliza uno de los pasos que limita la velocidad de la biosíntesis del colesterol (cap. 31). Las estatinas modifican la concentración sérica de colesterol al inhibir su biosíntesis en el hígado, y este órgano constituye su blanco principal. Por otro lado, el contacto de las células extrahepáticas del músculo liso con estos fármacos tiene, en ocasiones, efectos adversos. De las estatinas, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina se administran en su forma ácida abierta biológicamente activa, mientras que simvastatina y lovastatina se administran en forma de profármacos inactivos con anillos de lactona. Las estatinas ácidas abiertas son
relativamente hidrofílicas y son poco permeables en la membrana. No obstante, la mayor parte de las estatinas en su forma ácida son sustratos para los transportadores de entrada, así que el hígado las capta fácilmente y las envía a la circulación enterohepática (figs. 5-5 y 5-11). Durante este proceso, los transportadores hepáticos de entrada, como OATP1B1, y los transportadores de salida, como MRP2, actúan de manera sincrónica para producir el transporte vectorial transcelular de los bisustratos en el hígado. La captación hepática eficaz de primer paso de estas estatinas gracias a OATP1B1 después de su administración oral les ayuda a ejercer su efecto farmacológico y reduce al mínimo el escape de las moléculas de fármaco hacia la sangre circulante, lo que disminuye también su contacto con el músculo liso, donde puede haber respuestas adversas. Los estudios más recientes indican que los polimorfismos genéticos de OATP1B1 también modifican la función de este transportador (Tirona et al., 2001). Membrana canalicular Figura 5- 11. Transportadores en el hepatocito que funcionan en la captación y la salida de los fármacos a través de la membrana sinusoidal y la salida de los fármacos hacia la bilis a través de la membrana canalicular. Para mayores detalles de los transportadores que se muestran, véase el texto. Capítulo 05.indd 109 6/13/11 12:54:38 PM 110 SECCIÓN I principios generales todo a través del riñón. La característica particular del temocaprilo entre los inhibidores de la ACE es que su concentración plasmática permanece relativamente estable incluso en pacientes con insuficiencia renal. No obstante, el área bajo la curva (AUC, area under the curve) plasmática del enalaprilat y otros inhibidores de la ACE aumenta de manera notable en los pacientes con alteraciones renales. El temocaprilat es un bisustrato de la familia OATP y MRP2, mientras que otros inhibidores de la ACE no constituyen sustratos adecuados para MRP2 (aunque son llevados hasta el hígado por la familia OATP). Considerando tales datos, la afinidad por MRP2 sería el factor dominante para establecer la excreción biliar de cualquier serie de inhibidores de la ACE. Por lo tanto, es de esperarse que los fármacos que se excretan a través de la bilis y la orina exhiban diferencias mínimas en cuanto a su farmacocinética. Irinotecano (CPT-11). El clorhidrato de irinotecano (CPT-11) es un anticanceroso potente, pero sus efectos adversos tardíos sobre el aparato digestivo, como diarrea grave, impiden utilizarlo sin peligro. Después de su administración intravenosa, el CPT-11 se convierte en SN-38, un metabolito activo, por la acción de la carboxiesterasa. Luego el SN-38 se conjuga con ácido glucurónico en el hígado. SN-38 y su glucurónido se excretan hacia la bilis por medio de MRP2. En algunos estudios se demostró que la inhibición de la excreción biliar mediada por MRP2 de SN-38 y su glucurónido al administrar en forma simultánea probenecid reduce la diarrea provocada por el fármaco, cuando menos en ratas. Para mayores detalles véanse las figuras 6-5 y 6-7. Antagonistas de los receptores de angiotensina II. Los antagonistas de los receptores de angiotensina II que se utilizan para el tratamiento de la hipertensión actúan sobre los receptores AT1 que se expresan en el músculo liso vascular, túmulo proximal, células de la médula suprarrenal y en otros sitios. Para la mayor parte de estos fármacos, la captación hepática y excreción biliar son factores
importantes en su farmacocinética y en sus efectos farmacológicos. El telmisartán es captado por los hepatocitos humanos en forma saturable, a través de OATP1B3 (Ishiguro et al., 2006). Por otra parte, tanto OATP1B1 como OATP1B3 participan en la captación hepática de valsartán y olmesartán, aunque la participación relativa de estos
transportadores es poco clara. Los estudios utilizando células con doble transfección con transportadores de captación hepática y transportadores de excreción biliar han clarificado que MRP2 desempeña una función importante en la excreción biliar de valsartán y olmesartán. Repaglinida y nateglinida. La repaglinida es un antidiabético análogo de la meglitinida. Se elimina casi por completo por metabolismo mediado por CYP2C8 y CYP3A4, pero la captación hepática mediada por transportador es uno de los determinantes de su velocidad de eliminación. En sujetos con SLCO1B1 (gen que codifica OATP1B1) de genotipo 521CC, se ha observado un cambio significativo en la farmacocinética de repaglinida (Niemi et al., 2005). El polimorfismo en SLCO1B1 521T>C ocasiona alteración de la farmacocinética de la nateglinida, lo que sugiere que OATP1B1 es determinante de su eliminación, aunque más tarde se metaboliza por CYP2C9, CYP3A4, y CYP2D6 (Zhang et al., 2006a). Fexofenadina. La fexofenadina es un antihistamínico antagonistas de los receptores H1 que es captado por el hígado a través de OATP1B1 y OATP1B3 y se excreta en la bilis a través de transportadores lo que incluye MRP2 y BSEP (Matsushima et al., 2008). Los pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 521T>C muestran alteración de la farmacocinética. Bosentano. El bosentano es un antagonista de la endotelina utili- zado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Es Capítulo 05.indd 110 captado en el hígado por acción de OATP1B1 y OATP1B3 y más tarde es metabolizado por CYP2C9 y CYP3A4 (Treiber et al., 2007). La captación hepática mediada por transportadores puede ser determinante en la eliminación de bosentano y la inhibición de la captación hepática por ciclosporina A, rifampicina y sildenafil lo cual puede afectar su farmacocinética. Interacciones farmacológicas que comprenden captación hepática mediada por transportadores. Los transportadores definen la velocidad con que se eliminan los fármacos del organismo, así que la captación hepática mediada por
