Universidad de Chile
Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas Depto. de Ciencias y Tecnología Farmacéuticas
GUÍA DE TRABAJOS PRÁCTICOS
TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA
Tecnología Farmacéutica Trabajos Prácticos M O D U L O I Contenido: Polvos Mezclado Comprimidos Grageas Cápsulas Test de Disolución
P O L V O S
Objetivos.
1.- Identificar propiedades reológicas que pueden estudiarse en un sistema multiparticulado y su importancia en la caracterización de éste.
2.- Analizar la influencia que pueden tener diferentes propiedades reológicas en el mezclado de un sistema de polvos.
3.- Destacar en forma práctica la importancia de obtener una mezcla homogénea de polvos como una de las etapas fundamentales en la obtención de formas farmacéuticas sólidas.
4.- Conocer, realizando un análisis crítico, los factores que influyen en el proceso de mezclado.
5.- Determinar el tiempo óptimo de mezclado, en diferentes sistemas multiparticulados mediante algunos parámetros estadísticos apropiados.
P O L V O S
Constituyen la forma de presentación más frecuente de la mayoría de los p.a. y excipientes de uso farmacéutico. Son un estado de división, que puede ser crítico tanto en la definición de los procesos de producción como en las propiedades de las formas farmacéuticas terminadas. Se usan en la manufactura de tabletas, de cápsulas, de suspensiones, etc., y pueden también constituir una forma farmacéutica en sí. Pueden clasificarse en simples y compuestos.
Los estudios del comportamiento y de las propiedades de estos sólidos finamente divididos son de considerable importancia en tecnología farmacéutica. Características como pureza, forma y tamaño de partículas, área superficial, solubilidad, propiedades cristalinas y polimorfismo, estabilidad, flujo, higroscopicidad, flotabilidad, compresibilidad, propiedades organolépticas son de gran utilidad para predecir cual será la influencia que tendrán en la forma farmacéutica. Una de las propiedades que puede medirse con mayor rapidez es la densidad de los sistemas multiparticulados. Pueden distinguirse varios tipos que es conveniente estudiar.
Densidad de polvos:
En un polvo podemos considerar 3 tipos de densidad, ya que por su estructura existen poros internos y espacios capilares:
1) Densidad verdadera: Considera la densidad real del polvo, excluyendo los espacios vacíos y los poros mayores que las dimensiones atómicas o moleculares en las estructuras cristalinas. Esta densidad se determina mediante el desplazamiento de gases (He) o líquidos a través del material.
2) Densidad granulada: Es la densidad obtenida al considerar el polvo más los espacios menores a 10 micrones. Esta se determina mediante el desplazamiento de Hg el cual no penetra los poros internos de las partículas.
3) Densidad "bulk" o aparente: Corresponde al volumen ocupado por un peso determinado de polvos, incluye todos los espacios vacíos ubicados entre las partículas del polvo.
4) Densidad de consolidación: Corresponde al volumen ocupado por un peso
determinado de polvos cuando se han eliminado los especios ubicados entre las partículas del polvo.
Porosidad:
El concepto de porosidad (E) de un polvo corresponde a la razón entre el volumen de los espacios vacíos (v) y el volumen aparente del mismo:
Propiedades de flujo de los polvos.
La capacidad que tienen los polvos para escurrir depende de la resistencia que opone el polvo al movimiento diferencial entre las partículas (fricción interparticular). Existen algunos índices que permiten evaluar estas propiedades, uno de ellos es el ángulo de reposo:
de la resistencia al movimiento. Se ha definido como aquel que corresponde al ángulo máximo formado entre la superficie de un cono del polvo y el plano horizontal. El ángulo de reposo es función de la forma y rugosidad de la superficie de las partículas; por ej. las partículas esféricas de superficie lisa tienen las mejores propiedades de flujo.
Velocidad de flujo: Indica la fluidez de un polvo, en términos de tiempo. Se determina el tiempo que demora en escurrir una cantidad determinada de polvo a través de un embudo especial. El sistema utilizado para medirla, es el mismo que el usado para medir el ángulo de reposo.
Polvos Compuestos
Los polvos compuestos están constituidos por mezclas de polvos simples de igual tenuidad, es decir, del mismo grado de división. Esta es la forma en la que con mayor frecuencia se trabaja con polvos en tecnología farmacéutica. Se obtiene mediante el mezclado de polvos simples. Si los principios activos a mezclar son diferentes en tamaño de partículas, deberá previamente al mezclado realizarse la pulverización y la tamización de ellos. Es importante que estos polvos sean homogéneos para lograr una buena dosificación. Los polvos compuestos pueden formar parte de una formulación que de origen a comprimidos, granulados, grageas, etc., o bien ser envasados directamente en obleas, papelillos, cápsulas duras, etc.
Polvos valorados:
Son aquellos que deben poseer cierta cantidad de sustancias activas (alcaloides, glucósidos, etc). En las Farmacopeas se especifica el método de valoración y el diluyente apropiado para alcanzar la concentración requerida (generalmente se ocupa almidón o lactosa).
M E Z C L A D O
Una de las etapas importantes en la manufactura de formas farmacéuticas sólidas lo constituye el proceso de mezclado de los polvos. Cuando se realiza en pequeña escala, se lleva a cabo empleando el mortero. A nivel industrial en cambio, este proceso requiere la utilización de mezcladores especiales (por ej: en V. cúbico, bicónico, etc.). El objetivo de este proceso es obtener una mezcla de polvos en la cual el principio activo se encuentre uniformemente repartido, de modo de asegurar su correcta dosificación en la forma farmacéutica que se elaborará posteriormente. Este requisito cobra mayor importancia, para aquellos medicamentos que son farmacológicamente muy activos como por ejemplo digoxina, tranquilizantes menores, etc., los cuales se encuentran en muy pequeña proporción en relación con los excipientes dentro de la forma farmacéutica.
Al mezclar polvos pueden encontrarse las siguientes situaciones: 1) Adición de polvos a polvos de iguales o distintas densidades o cantidades.
2) Adición de drogas muy activas o colorantes a polvos (ej. polvos diluidos o triturados). 3) Adición de líquidos (ej. tinturas, esencias, etc.) a polvos. Ej oleosacaruros.
Técnicas de Mezclado.
1. Mezcla de polvos en distintas cantidades o densidades.
Para proceder al mezclado, los distintos constituyentes del polvo compuesto deben previamente ser pasados por el mismo tamiz, luego se mezclan en orden a sus cantidades relativas, es decir, poniendo en el mortero aquella sustancia que se encuentra en menor cantidad y agregando sobre ella, en pequeñas porciones, la sustancia siguiente (homogeneizando cada vez) hasta terminar con la de mayor cantidad.
Para mezclar polvos con diferentes densidades, se aconseja poner primero en el mortero aquel que tenga más baja esa constante. Cuando se quieren mezclar polvos que reaccionan en contacto con la humedad, deben desecarse cada uno en forma independiente y realizar la mezcla en un ambiente con bajo grado de humedad.
A veces sucede que al mezclar ciertos polvos (por ej. alcanfor-mentol, cloral-sulfonal, cloral-antipirina, etc.) se forman mezclas eutécticas de bajo punto de fusión, lo que origina la licuación de la mezcla. En estos casos es preciso utilizar un absorbente adecuado, con el cual se diluye cada componente en forma separada, para mezclarlas después.
2. Mezcla de polvos con drogas muy activas o colorantes: Polvos diluídos o triturados.
Se entiende por trituraciones, polvos muy finos obtenidos al diluir sustancias muy activas en lactosa, en un porcentaje fijo del 1% ó 10%. El objetivo es poder manipular con gran exactitud sustancias de gran actividad (digitalina, etc.); estos polvos diluidos son mucho más fáciles de manipular, es decir, se pueden pesar y mezclar con mayor comodidad que en su estado de pureza.
La homogeneidad de la mezcla se asegura al agregar un colorante en pequeña cantidad, generalmente carmín, el que se mezcla con el p.a.. A esta mezcla se agrega lactosa u
otro polvo inerte en pequeñas proporciones. Cuando la mezcla está perfectamente homogénea en color y no se aprecian puntos rojos del colorante, se puede considerar que el principio activo se ha distribuido en el total del polvo.
3. Mezcla de polvos y líquidos.
Si en la fórmula de un polvo compuesto existe algún líquido como una esencia o tintura, ésta deberá adsorberse en la mezcla pulverulenta o previamente en una sustancia "ad hoc" (ej: caolín, fosfato tricálcico, etc.). En la práctica galénica, esto se efectúa agregando el líquido en el mortero vacío y secando luego poco a poco éste con pequeñas porciones de polvo simple o polvo compuesto cuya mezcla a sido efectuada previamente. Si es necesaria la adición de algún colorante, la técnica a seguir es prácticamente la misma que para el agregado de un líquido.
Los oleosacaruros son mezclas pulverizadas con productos o preparados líquidos (ej: soluciones, tinturas, esencias). Actualmente no se emplean; en cambio, se utilizan con frecuencia los sacaruros correctivos, formados por mezclas de azúcar en polvo con una esencia, en una concentración del 2% y que se emplean como edulcorantes y aromatizantes. Eficiencia del Mezclado.
En la industria farmacéutica, la homogeneización de los polvos, se realiza en mezcladores mecánicos. En estos aparatos no es necesario aplicar las técnicas descritas anteriormente, salvo que uno de los componentes esté en muy pequeña cantidad y exista necesidad de diluirlo. Cuando el mezclado no es uniforme, pueden generarse dos tipos de problemas:
a). Formas farmacéuticas con exceso de p.a.(efectos tóxicos). b). Formas farmacéuticas con menor o ausencia total de p. a..
Factores que influyen en la homogeneidad de una mezcla de polvos.
La efectividad del proceso depende de numerosos factores entre los cuales pueden mencionarse: naturaleza de los polvos a ser mezclados, el tipo de mezclador, número de rotaciones y otros factores que pueden definirse por relaciones matemáticas. En general pueden ser clasificados en dos grandes grupos:
1. Factores dependientes de los polvos a mezclar:
1.1. Naturaleza química de los componentes: La estabilidad de una mezcla de polvos puede verse afectada en función de las características químicas de ellos, por ej. un ácido con una base, un azúcar en presencia de una amina que al reaccionar originan una base de Schiff, etc.
1.2 Forma y tamaño de las partículas: La forma esférica y la superficie lisa son propiedades ideales para obtener una mezcla homogénea de polvos. Esto no significa que no puedan obtenerse buenas mezclas si no se cumplen estos requisitos, sino que deben modificarse las condiciones de mezclado para poder lograrlo, por ejemplo tiempo y velocidad del proceso. Cuando la superficie es rugosa, la fluidez de los polvos disminuye debido a que se producen los llamados "anclajes" entre las
partículas.
Las partículas de mayor tamaño (entre 250-2.000 m) tienden a fluir mejor que las partículas más pequeñas (75-100 m) por lo cual este factor debe ser siempre considerado.
1.3 Densidad relativa de los polvos: Si las densidades de los polvos son muy diferentes, pasado cierto tiempo, se produce en forma marcada la deshomogeneización de ellos. 2. Factores dependientes del Mezclador:
2.1. Carga del mezclador: Existe una cantidad óptima para que se pueda obtener un mezclado homogéneo de polvos. Una cantidad pequeña no es adecuada ya que impide que las partículas puedan moverse y mezclarse entre sí. Se recomienda no ocupar más de los dos tercios de la capacidad del mezclador.
2.2. Tipo de mezclador: Cada mezclador posee características propias, las que deben estudiarse para poder obtener un buen mezclado. Factores como geometría y diseño del mezclador, potencia del motor, número de sitios muertos, facilidad de limpieza, etc., deben tenerse en cuenta para optimizar el proceso de mezclado.
2.3. Velocidad de rotación: Se ha podido establecer que existe una velocidad óptima en mezcladores de uso corriente que fluctúa entre 30 y 100 rpm.
Grado de Mezclado.
Para cuantificar el grado de mezclado, se recurre al empleo de expresiones estadísticas como: varianza, coeficiente de variación y desviación standard. Con ellos es posible elaborar gráficos del estadístico respectivo versus tiempo de mezclado. De ese gráfico se puede obtener el denominado "tiempo óptimo de mezclado", que corresponde al tiempo en el cual se alcanza la completa homogeneidad de la mezcla.
DILUCIÓN DE POLVOS:
Durante la práctica farmacéutica es muy frecuente trabajar con principios activos muy potentes que requieren una manipulación adecuada cuando se deben formular preparados destinados a administrarse a pacientes especiales como reciennacidos. Cuando la cantidad de principio activo necesaria requiere de un grado de precisión en la pesada superior a la capacidad de las balanzas disponibles, entonces el farmacéutico debe usar el método de las alícuotas para la preparación del producto.
El procedimiento usado puede resumirse en los siguientes pasos:
1. Pesar una cantidad del principio activo deseado dentro del grado de confiabilidad proporcionado por la balanza.
2. Pesar una cantidad compatible de un polvo inerte para diluir y añadir sobre el p.a. mezclando para obtener una mezcla homogénea. (Para alicuotas sólidas la lactosa es el principal diluyente utilizado por sus características físicas.
3. Pesar o medir una alicouta o parte de la mezcla que contenga la cantidad exacta deseada.
Trabajo Práctico de Tecnología de Polvos I. Eficiencia de Mezclado.
Se determinará el tiempo óptimo de mezclado en mezclador en V, utilizando los siguientes componentes:
Lactosa 700 g /almidón 300 g más AS al 1%. Modo de trabajo:
1. Tamizar cada una de las materias primas por tamiz Nº16.
2. Disponer las cantidades apropiadas en el mezclador y hacerlo funcionar. Tomar muestras a los tiempos indicados por los asistentes (5, 10, 15, 20, 25, 30 minutos). 3. Por cada tiempo de muestreo se toman cuatro muestras de aproximadamente 200 mg
cada una (una punta de espátula).
Importante!!! Las muestras deben tomarse al menos de cuatro posiciones diferentes del mezclador (superficie, fondo, ángulos).
4. La cuantificación del AS se realiza mediante la formación de un complejo coloreado al reaccionar con una sal férrica (FeCl3 T.S. USP XXII al 9%). El %T se lee en un Spectronic 20 a una longitud de onda de 525 nm.
5. Preparar una curva de calibración para valorar el AS de la siguiente forma:
Solución madre: 250 mg AS/250 mL, de ella tomar las siguientes alícuotas 2, 3, 4 y 5 mL, agregar a cada una 8 gotas de FeCl3 y enrasar a 100 mL con agua destilada. 6. Para valorar las muestras se pesan 200 mg de cada una y se transfieren a un matraz de
100 mL, se agregan 8 gotas de FeCl3 y se enrasa con agua destilada. Leer cada muestra contra la curva de calibración, a los tiempos antes señalados.
La eficiencia del mezclador debe compararse con la eficiencia obtenida utilizando una bolsa plástica.
7. Mezclar en bolsa plástica por 5 minutos 100 g del mismo sistema de polvos elegido en la experiencia anterior y tomar 4 muestras desde diferentes lugares.
8. Procesarlas de la misma forma que en 6. y determinar la concentración de AS.
Una vez finalizado su trabajo guarde la mezcla de polvos seleccionada en el punto I, ya que esta será utilizada en el trabajo práctico de "Núcleos para grageado".
II. Caracterización de Polvos.
Se estudiarán algunas propiedades reológicas del sistema de polvos obtenido en el punto 7 de la actividad Nº I.
Modo de trabajo:
1. Determinación de la densidad Bulk: En una probeta de 100 mL, poner 50 g de la sustancia problema y medir el volumen que ocupa. Dividir el peso de la muestra por el volumen medido en la probeta.
2. Determinación de la densidad de consolidación: Se golpea la probeta (use el mismo sistema de la prueba anterior) sobre una superficie plana y dura, desde una altura de 2,5 cm y con intervalos de 2 segundos, hasta obtener un volumen constante. Divida el peso de la muestra por el volumen medido en la probeta.
3. Determinación del ángulo de reposo: Se obtiene haciendo pasar 30 g de la muestra en estudio a través de un embudo. El vástago debe tener una longitud de 20 mm y un diámetro de 6 mm. La altura del embudo debe regularse de tal modo que el extremo inferior del vástago quede a 0,5 cm del extremo superior del cono formado por el polvo. Someter el embudo a vibración constante, dejando escurrir el polvo sobre una superficie plana. Una vez que toda la muestra haya escurrido, medir la altura máxima (h) del cono formado por el polvo y el diámetro que este formó en la superficie donde se realizó la prueba. El ángulo de reposo corresponde al ángulo formado entre la superficie del cono y el plano horizontal (α).
α = arctg (h/r) α = ángulo de reposo
h = altura del cono
r = radio del cono
4. Determinación de la velocidad de flujo: Se mide el tiempo que demora en escurrir el polvo a través del embudo. El resultado se expresa en g/seg.
5. Forma y tamaño de las partículas: Se determinan preparando una suspensión al 1% en vaselina líquida, luego se pone una gota en un portaobjeto y se observa al microscopio. III Dilución de Polvos
A partir de la mezcla de polvos prepare las siguientes diluciones y dispóngala en papelillos. 1. Dilución con lactosa para las siguientes posologías:
1.1. 0,1 mg AS 1.2. 0,01 mg AS 1.3. 0,05 mg AS
2. Considere una administración cuatro veces al día durante 20 dias
3. La dilución debe realizarse en un mortero utilizando el método de la dilución geométrica. 4. Si es necesario puede incorporar un colorante para ayudarle a visualizar si el mezclado ha
Informe:
En cuanto a la eficiencia de mezclado. Curva de calibración AS. Valores calculados para:
- concentración promedio de las muestras para cada tiempo
- desviación estándar
- coeficiente de variación (c.v.)
Gráfico c.v. de las concentraciones versus tiempo de mezclado.
Comparar resultados de mezcla en bolsa de plástico con los del mezclador en V. Relación entre las propiedades reológicas y el tiempo óptimo de mezclado encontrado. Discusión y conclusiones.
En cuanto a caracterización de polvos.
Valores de las propiedades reológicas medidas.
-densidad Bulk.
-densidad de consolidación.
-ángulo de reposo.
-velocidad de flujo.
-índice de compresibilidad
Comentario sobre las características reológicas obtenidas. En cuanto a la dilución de polvos.
Cantidad de lactosa utilizada en las diluciones Tiempo utilizado para la preparación
Peso al que ajustó los papelillos. Número de papelillos preparados Comentario sobre la dilución realizada
C O M P R I M I D O S
Objetivos
1.- Conocer las diferentes materias primas empleadas en la fabricación de comprimidos y su función específica dentro de la formulación.
2.- Manejar y conocer las características de los granulados. Determinar su importancia como producto intermedio en la fabricación de comprimidos.
3.- Aprender a fabricar comprimidos por diferentes métodos: vía húmeda, vía seca y doble compresión.
4.- Conocer el funcionamiento de diferentes tipos de máquinas
tableteadoras: rotatorias o excéntricas y la forma de calibrarlas.
5.- Conocer tanto los controles en proceso como los finales usados en la fabricación de comprimidos y su importancia en la calidad del producto final.
6.- Discriminar sobre el uso de los métodos de fabricación de
comprimidos en relación a las características de los principios activos. 7.- Optimizar formulaciones ya existentes incorporando nuevas materias
C O M P R I M I D O S
Se definen como formas farmacéuticas sólidas, de forma discoídea o lenticular, de sustancias medicamentosas solas o mezcladas con otras sustancias que facilitan su preparación, conservación y/o empleo. En la actualidad, son la forma de administración de medicamentos más utilizada, generalmente se considera la administración oral de ellos; sin embargo, existen diversos tipos de comprimidos como: sublinguales, pellets, vaginales, solubles, masticables, dispersables, antisépticos, etc. Estos se preparan por los mismos métodos que los comprimidos de uso oral.
Las ventajas que ofrecen los comprimidos son numerosas:
1.- Pueden llevar una gran dosis de medicamento en un pequeño volumen. 2.- Permiten enmascarar el sabor de los medicamentos.
3.- Se obtiene una dosificación uniforme del principio activo.
4.- El principio activo es más estable bajo esta forma que en solución. 5.- Bajo costo de fabricación industrial.
6.- Se pueden administrar medicamentos insolubles en agua.
7.- Se puede recubrir fácilmente el principio activo para facilitar la administración o con un fin terapéutico local (recubrimiento entérico).
Un cierto número de sustancias cristalinas pueden comprimirse directamente con excelentes resultados; sin embargo, la mayoría de los p.a. resisten esta comprensión directa y no es posible obtener comprimidos satisfactorios. Para que estas sustancias puedan dar origen a comprimidos, deben cumplir con tres requisitos:
a) Deslizarse o fluir con facilidad (Fluidez).
b) Tener propiedades aglutinantes o cohesivas (Compresibilidad). c) No adherirse a los punzones o matrices.
Las dos primeras condiciones se cumplen si el material se convierte primero en gránulos. La tercera condición se satisface agregando sustancias llamadas lubricantes.
La granulación de las sustancias a comprimir puede obtenerse por dos métodos: vía húmeda y vía seca. Además, es necesario agregar sustancias que faciliten la compresión o que aseguren la liberación posterior del p.a. desde el comprimido; éstas sustancias son llamadas coadyuvantes y pueden clasificarse en 5 tipos según la función que desempeñan:
1.- Diluyentes: Se incorporan cuando el p.a. está en pequeña cantidad en la formulación y su volumen no alcanza a formar un comprimido de forma satisfactoria. Están destinados a darle volumen al comprimido. Entre los diluyentes más utilizados tenemos: el almidón de maíz y de arroz, sacarosa, lactosa, glucosa, manitol, etc.
2.- Absorbentes: La introducción de estos excipientes en la formulación de un comprimido es indispensable cuando se deben incorporar sustancias líquidas o pastosas, como: esencias, extractos (fluidos, blandos), tinturas. etc., cuando se forman mezclas eutécticas o cuando los p.a. tienden a absorber humedad. Entre los productos absorbentes más empleados en la manufactura de comprimidos tenemos el carbonato
de magnesio, fosfato tricálcico, talco, caolín, almidón, etc.
3.- Aglutinantes: Son sustancias que sirven para que la mezcla conserve su forma granular y a la vez proporcionarle la dureza y solidez necesaria al comprimido, para que durante las manipulaciones posteriores a la compresión no se desintegren.
Los más utilizados son los siguientes: engrudo de almidón en concentraciones que pueden variar entre 5 y 10%; goma arábiga en soluciones al 10 ó 20%; jarabe simple; solución de gelatina al 10 ó 20%; carboximetilcelulosa al 0.5 -1%; polivinilpirrolidona (PVP) solución alcohólica o acuosa al 10 o 20%; avicel (celulosa microcristalina) en polvo para aglutinar en seco. En general, se puede usar cualquier mucílago que dé a la masa estas características de aglutinación.
4.- Desintegrantes: Tienen por objeto romper en el menor tiempo posible la cohesión entre las partículas del comprimido en el estómago, a fin de evitar que una tableta demasiado dura pase como tal a través del tubo digestivo sin liberar su p.a.
El efecto desintegrante puede obtenerse de diversas maneras:
4.1. Acción de gomas o productos hidrocarbonados, que al hincharse con la humedad del medio gastrointestinal producen la ruptura del comprimido.
4.2. Adición de peróxidos que reaccionan con el medio formando oxígeno y rompiendo el comprimido.
El porcentaje de agentes desintegrantes depende de la acción del agente mismo. En general, se recomienda entre 5 y 20% para almidones y gomas; el desintegrante más usual es el almidón de maíz. El almidón que se añade como aglutinante en solución no tiene efecto desintegrante. Otras sustancias muy utilizadas como desintegrantes son: Carboximetilcelulosa, Alginato de sodio, Veegum (silicatos de aluminio y magnesio coloidal), Bentonita (silicato de aluminio hidratado).
5.- Lubricantes: La adición de lubricantes cumple los siguientes objetivos:
a) Proporcionar o manejar las propiedades de flujo de los polvos o granulados. b) Facilitar la expulsión de los comprimidos de las matrices.
c) Evitar que los comprimidos se adhieran a los punzones.
d) Proporcionar a los comprimidos un aspecto brillante, mejorando así su presentación.
El lubricante se mezcla con los gránulos y el resto de la formulación. Las sustancias comúnmente utilizadas con este fin son: talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite mineral, carbowax, benzoato de sodio, ácido bórico, etc.
Métodos o Vías para la granulación.
Se distinguen dos vías: el método de granulación por vía húmeda y por vía seca. Granulación por vía húmeda:
En este método se pueden distinguir varias operaciones: 1. Preparación de la solución aglutinante.
2. Mezcla de los principios activos y excipientes. 3. Humectación de los polvos con la solución
4. Granulación propiamente tal, pasando la masa humectada a través de una malla o tamiz.
5. Secado del granulado.
6. Homogeneización del tamaño del granulado haciéndolo pasar por un tamiz. 7. Adición de los lubricantes y desintegrantes.
8. Compresión. Granulación por vía seca:
La obtención de comprimidos mediante el proceso de granulación por vía seca, llamado también doble compresión, se aplica cuando alguno de los principios activos de la fórmula se altera en contacto con la humedad o con el calor del secado. En este procedimiento, la mezcla de polvos, a la cual se le ha agregado una parte de los lubricantes, se lleva a una máquina tableteadora, generalmente bastante potente y se comprime a una gran presión a fin de aglutinarlos. Estos comprimidos imperfectos e irregulares en cuanto a peso y tamaño, llamados tabletones, se rompen y se hacen pasar por un tamiz. Se obtiene así un granulado al cual se le agrega el resto de los lubricantes dándoles el tamaño y peso adecuado, de manera definitiva.
Controles:
Los controles pueden clasificarse en Oficiales y no Oficiales, de acuerdo a la exigencia que hacen de ellos la Farmacopea de los EE.UU. y la Farmacopea Chilena.
Controles Oficiales:
Uniformidad de dosificación: Se puede realizar por variación de peso o por uniformidad de contenido. (ver explicación detallada en capitulo anexos).
Desintegración: El control del tiempo de desintegración se determina en agua a 37 ºC. La prueba se realiza de acuerdo al procedimiento descrito en la USP. Los márgenes de tolerancia aparecen en la monografía de cada producto.
Test de disolución: Se realiza según la metodología descrita por la USP para cada producto y está destinado a evaluar la cesión del p.a..
Controles No Oficiales:
Fuera de los controles indicados en la farmacopea, es conveniente efectuar otros ensayos con el propósito de determinar la resistencia mecánica del comprimido:
Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato especial denominado durómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan de acuerdo a la formulación estudiada.
Friabilidad: Se determina con la ayuda de un instrumento especial denominado friabilómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan hasta un 1%.
Determinación de friabilidad
- pesar cerca de 10 g de comprimidos (Pi)
- después de 4 minutos de someter los comprimidos a la prueba, deben volver a pesarse (Pf). Se calcula de acuerdo a la siguiente fórmula:
- % friabilidad = x 100 Pi
Comprimidos antiácidos
Formulación:
Materias primas Cantidad (g)
Sorbitol 200,0 Al(OH)3 seco 200,0 Menta 0,6 (25 gotas) Estearato de magnesio 4,0 Cantidad 404,6 Procedimiento:
1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamaño de partícula.
2. Mezclar el sorbitol y el hidróxido de aluminio por 10 minutos en mezclador cúbico, luego secar la mezcla en estufa por 30 minutos.
3. A la mezcla de polvos ya fría debe agregarse las gotas de esencia de menta (contándolas) mezclando con espátula. Dejar reposar por 10 minutos.
4. Agregar el estearato de magnesio y mezclar por 3 minutos en mezclador de pantalón y luego comprimir directamente.
Condiciones de Tableteo:
Máquina: Excéntrica
Cuños: Planos de 11 mm de diámetro
Peso: 600 mg ± 5%
Dureza: 5-7 kg (erweka)
Si el grado de humedad ambiental es alto pueden registrarse alteraciones en el peso de los comprimidos, dificultando la calibración de la máquina tableteadora. En este caso ponga una estufa cerca del lugar de trabajo y espere algunos minutos hasta que la temperatura se estabilice.
Controles en proceso:
Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar:
Peso (n=3)
Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga la máquina y calibrar nuevamente.
IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límites establecidos.
Controles Finales:
Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:
Peso: (n=20)
Dureza: (n=20)
Friabilidad: (n=10 g).
Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = pedir información al profesor ).
Los controles se realizan sobre los comprimidos que ya han cumplido los controles en proceso.
Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.
Comprimidos de Aspirina Formulación:
Materias primas Cantidad (mg)
Acido acetil salicílico granulado 500,0
Dextrosa 13,0 Avicel pH 101 76,0 Almidón 46,0 Talco 27,0 Cantidad 662,0 Procedimiento:
1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamaño de partícula.
2. Mezclar la aspirina, dextrosa, avicel y almidón por 5 minutos en mezclador de pantalón.
3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismo mezclador y luego comprimir directamente.
Condiciones para la Compresión:
Máquina: Excéntrica
Cuños: Planos de 11 mm de diámetro
Peso: 662 mg ± 5%
Dureza: 5-9 kg (erweka)
Controles en proceso:
Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3), Dureza (n=3)
Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga la máquina y calibrela nuevamente.
IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límites establecidos.
Controles Finales:
Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:
Peso: (n=20)
Friabilidad: (n=10 g). Tiempo de desintegración: (n=6).
Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar información).
Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en los controles en proceso.
Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.
Comprimidos de Aspirina y Cafeína Formulación:
Materias primas Cantidad (mg)
Acido acetil salicílico granulado 500,0
Cafeína 27,5 Dextrosa 13,0 Avicel pH 101 76,0 Almidón 46,0 Talco 27,0 Cantidad 689,5 Procedimiento:
1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamaño de partícula.
2. Mezclar la aspirina, vitamina C, dextrosa, avicel y almidón por 5 minutos en mezclador de pantalón.
3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismo mezclador y luego comprimir directamente.
Condiciones para la Compresión:
Máquina: Excéntrica
Cuños: Planos de 11 mm de diámetro
Peso: 662 mg ± 5%
Dureza: 5-9 kg (erweka)
Controles en proceso:
Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3), Dureza (n=3)
Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga la máquina y calibrela nuevamente.
IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límites establecidos.
Controles Finales:
Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:
Peso: (n=20)
Dureza: (n=20)
Friabilidad: (n=10 g).
Tiempo de desintegración: (n=6).
Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar información).
Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en los controles en proceso.
Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.
Comprimidos de Aspirina y Vitamina C Formulación:
Materias primas Cantidad (mg)
Acido acetil salicílico granulado 500,0
Acido ascórbico 50,0 Ascorbato de sodio 70,0 Dextrosa 13,0 Avicel pH 101 76,0 Almidón 46,0 Talco 27,0 Cantidad 782,0 Procedimiento:
1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar el tamaño de partícula.
2. Mezclar la aspirina, vitamina C, dextrosa, avicel y almidón por 5 minutos en mezclador de pantalón.
3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismo mezclador y luego comprimir directamente.
Condiciones para la Compresión:
Máquina: Excéntrica
Cuños: Planos de 11 mm de diámetro
Peso: 662 mg ± 5%
Dureza: 5-9 kg (erweka)
Controles en proceso:
Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3), Dureza (n=3)
Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga la máquina y calibrela nuevamente.
IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límites establecidos.
Controles Finales:
Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:
Peso: (n=20)
Dureza: (n=20)
Friabilidad: (n=10 g).
Tiempo de desintegración: (n=6).
Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por comprimido = mg.) (solicitar información).
Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en los controles en proceso.
Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.
Comprimidos de Paracetamol Formulación:
Materias Primas Cantidad (mg)
I Paracetamol 300 II Polivinilpirrolidona (PVP) 15 III Alcohol 95 c.s.p. Solución aglutinante PVP 10% IV Celulosa microcristalina 90 V Estearato de magnesio 2 Peso comprimido 407
Observaciones respecto a la cantidad de solución aglutinante:
El criterio para determinarla está dado por la obtención de una consistencia llamada "bola de nieve" que no necesariamente corresponde a la cantidad dada en la formulación.
Procedimiento:
1.- Preparar una solución alcohólica de PVP al 10%, según la cantidad de comprimidos a fabricar.
2.- Pesar y tamizar por separado I, IV y V por tamiz 16.
3.- Trasladar I a un recipiente apropiado para amasar con la solución aglutinante, adicione en pequeñas porciones hasta formar una masa de consistencia "bola de nieve".
4.- Granular en molino oscilante pasando la masa a través de una malla Nº 16.
5.- Secar el granulado formado en estufa a 50 ºC por un tiempo adecuado. Retamizar por el mismo tamiz para uniformar el tamaño de los gránulos.
6.- Según la cantidad de aglutinante utilizada y el rendimiento obtenido en el proceso de granulación, calcular la cantidad a pesar de los componentes IV y V.
7.- Mezclar el granulado obtenido en el punto 5. con IV (anteriormente calculado), por cinco minutos en mezclador de pantalón.
8.- A la mezcla del punto 7. agregar V (anteriomente calculado) y mezclar nuevamente por 3 minutos en mezclador de pantalón.
Condiciones de Tableteo:
Máquina: Excéntrica
Cuños: Planos de 11 mm de diámetro
Peso del comprimido: 407 mg ± 5%
Controles en Proceso:
Cada 1 minuto, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar: Peso (n=3)
Dureza (n=3)
Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de los límites permitidos. Si alguno de los valores está fuera de los límites, detener la máquina y recalibrar.
Controles Finales:
A los comprimidos terminados deben realizarse los siguientes controles finales:
Peso: (n = 20)
Dureza: (n = 20)
Friabilidad: (n = 10 g)
Tiempo de desintegración: (n = 6)
Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad de principio activo encontrada por comprimido = mg). (solicitar información)
Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.
Vitamina - C - Comprimidos Formulación:
Materias primas Cantidad (mg)
I Acido ascórbico para comp. directa 50,0
II Ascorbato de sodio 50,0 III Esencia 0,3 IV Colorante 0,1 V Estearato de Magnesio 5,0 VI Avicel pH 101 10,0 Mezcla A 115,4
VII Azúcar para compresión directa 384,6
Peso del comprimido 500,0
Procedimiento:
1. Pese y tamice I, II, V y VI y VII por malla 16.
2. Mezcle por 5 minutos en mezclador de pantalón II, III, IV y VI.
3. Adicione a la mezcla anterior el componente I, V y VII. Mezcle por 3 minutos en mezclador de pantalón.
5. Comprima por compresión directa. Condiciones de Compresión:
Máquina: Fette excéntrica
Cuños: Cuños lisos 11 mm de diámetro.
Peso: 500 mg ± 5%.
Dureza: 4 - 6 Kg (erweka).
Controles durante el proceso de fabricación:
Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de tres comprimidos y determinar:
Peso (n=3).
Dureza (n=3).
Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso, verificando que se encuentren dentro de los límites permitidos. Si no es así, detenga la máquina y calibrar nuevamente.
IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben
juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de las cotas establecidas. Controles finales:
Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:
Peso: (n=20)
Dureza: (n=20)
Friabilidad: (10 g)
Uniformidad de dosificación: (Dato: Cantidad de principio activo encontrada por comprimido = mg) (solicitar información).
Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han pasado los controles en proceso.
Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación
Núcleos para Grageado
En la obtención de núcleos para grageas se empleará un granulado simple (Granulatum simplex).
Formulación:
Materias primas Cantidad (g)
I Almidón de maíz 600,0 II Lactosa 1400,0 Fase Interna A 2000,0 IV Gelatina 50,0 V Agua 450,0 Solución Granulante B 500,0 VI Avicel pH101 400,0 VII Carboximetilalmidón 75,0
VIII Estearato de Magnesio 30,0
IX Aerosil 200 30,0
Fase externa C 535,0
Fabricación:
Primer día: Preparación del granulado.
1. Obtenga la solución granulante B de la siguiente forma, deje en contacto la gelatina con el agua por 15 minutos, para que se hinche; enseguida disuelva a baño maría a una temperatura cercana a 50 ºC.
2. Tamice I y II por tamiz 16, luego mezcle por 10 minutos en mezclador de pantalón (fase interna A).
3. En un amasador humecte la mezcla de polvos A con la solución granulante B hasta consistencia de bola de nieve.
IMPORTANTE!!! Si la cantidad de solución aglutinante no es la adecuada para lograr la consistencia deseada el granulado obtenido será defectuoso.
4. Granular la mezcla humectada por granulador oscilante a través de tamiz N? 17. 5. Divida el granulado en 2 porciones, distribúyalo en capas finas sobre bandejas y luego
Segundo día: Preparación de la mezcla y compresión.
6. El granulado seco se tamiza nuevamente por tamiz nº 20, para homogeneizar el tamaño de gránulo.
7. Pesar el granulado y calcular, de acuerdo a la cantidad de aglutinante acupado y al rendimiento obtenido, el peso de los excipientes que se deben utilizar en la fase externa.
8. Pesar y tamizar por separado el avicel y carboximetilalmidón por tamiz 20. 9. Pesar y tamizar por separado el estearato de magnesio y el aerosil por tamiz 30.
10. Mezclar el granulado (del punto 6) en mezclador de pantalón por 10 minutos con avicel y carboximetilalmidón.
11. Agregar el aerosil y el estearato de magnesio y mezclar nuevamente por 3 minutos en el mismo mezclador.
Observación: En caso de preparar 4 kilos de granulado, éste debe ser dividido y mezclado en dos o tres porciones. Si se preparan 2 kilos la etapa de mezclado se realiza de una sola vez de acuerdo al procedimiento descrito.
12. La mezcla lista para la compresión se comprime en máquina rotatoria. Condiciones para la Compresión:
Máquina: Fette rotatoria.
Cuños: 8 mm de diámetro.
Peso del comprimido: cerca de 300 mg.
Dureza: cerca de 5-7 kg (Erweka)
Controles en proceso:
Los controles en proceso corresponden a los que se realizan para máquinas tableteadoras rotatorias de acuerdo a las especificaciones anexas.
Controles Finales:
Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:
Peso (n=30), Dureza (n=30), Friabilidad (n=10 g), Tiempo de desintegración (n=6) Dimensiones: altura (n=20), diámetro (n=20), Volumen (n=20)
Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.
G R A G E A S
Objetivos
1. Conocer y caracterizar diversos tipos de grageado:
Grageado azucarado
Grageado procedimiento rápido
Grageado pelicular (film-tab)
2. Conocer y optimizar la formulación de un proceso de grageado mediante el estudio y análisis crítico de diferentes factores como:
Etapas en que se puede dividir el proceso
Materias primas necesarias
Empleo de diferentes tipos de recubrimientos
Controles de calidad
3. Enfrentar el desarrollo de un proceso de grageado en forma creativa y solucionar los problemas que eventualmente se puedan presentar. 4. Optimizar formulaciones ya existentes, incorporando nuevas materias
primas o cambiando recubrimientos gastrosolubles en entéricos.
5. Formular nuevos recubrimientos, programando la liberación del
G R A G E A S
Las grageas son formas farmacéuticas sólidas constituidas por un núcleo medicamentoso recubierto con diferentes sustancias y que pueden llevar además un colorante y un aromatizante. El recubrimiento puede variar en su composición destacándose dos grandes tipos azucarado y pelicular.
El núcleo puede estar formado por píldoras, comprimidos o cápsulas; aunque lo más frecuente es encontrar como núcleo un comprimido. Las ventajas que presenta este tipo de formas farmacéuticas, pueden ser agrupadas en la siguiente lista:
1.- Mejora la presentación de los comprimidos. 2.- Enmascara colores u olores desagradables.
3.- Protege al medicamento de los agentes atmosféricos (humedad, luz, oxígeno, etc). 4.- Evita incompatibilidades entre los medicamentos.
5.- Aumenta la resistencia mecánica del comprimido. 6.- Facilita la deglución por su forma redondeada.
7.- Si se formula adecuadamente puede evitarse su desintegración en el estómago (recubrimiento entérico).
Normalmente el grageado se realiza en un aparato metálico especialmente diseñado denominado paila grageadora, a este procedimiento se le denomina recubrimiento en paila. Puede también realizarse en máquinas tableteadoras especiales denominándose a este proceso recubrimiento por compresión.
Características de los núcleos para gragear.
Para que un comprimido pueda ser sometido al proceso de grageado, debe cumplir ciertas características como:
1.- Forma: En lo posible convexa, pueden ser obtenidas por compresión con cuños cóncavos, que produzcan comprimidos con bordes bajos fáciles de recubrir. Si su forma es plana el recubrimiento será más grueso.
2.- Dureza: La dureza del núcleo debe ser bastante alta para obtener así una superficie densa, poco porosa y por lo tanto de baja capacidad de absorción de agua.
3.- Friabilidad mínima: Resistentes para soportar el proceso al cual se someten.
4.- Desintegración rápida: Una vez que se haya disuelto el recubrimiento, el núcleo debe desintegrarse rápidamente.
Grageado Azucarado o Tradicional.
Se denomina así porque en la preparación del recubrimiento se utiliza azúcar. En líneas generales, el proceso de grageado tradicional consta de las siguientes etapas:
a) Impermeabilización: Se utilizan con este fin sustancias acuorepelentes para proteger al núcleo de la humedad de los jarabes recubridores, especialmente cuando el núcleo contiene fármacos sensibles a la humedad. Se efectúa por lo general con goma laca.
b) Sub-recubrimiento engrosador: Tiene por objeto engrosar rápidamente el comprimido y redondear los bordes; se lleva a cabo de dos maneras: 1) Agregando jarabes densos, generalmente a base de mucílagos aplicando un polvo recubridor. 2) Agregando una suspensión de polvos en un solvente acuoso hidroalcohólico.
c) Alisado: En esta etapa se persigue alisar la superficie algo áspera resultante de la etapa anterior; se consigue aplicando capas de jarabe simple.
d) Coloreado: Tiene por objeto dar un color atrayente a las grageas y que al mismo tiempo sirva para su identificación. Se utilizan colorantes acuo-solubles disueltos en jarabe simple en diferente concentración, que se aplican en forma progresiva hasta coloración homogénea.
e) Satinado: Tiene la doble finalidad de dar brillo y a la vez proteger la capa de sacarosa de la humedad ambiente, se realiza aplicando una capa de ceras disueltas en un solvente orgánico sobre la superficie de las drogas terminadas.
Todas estas operaciones se realizan en la paila grageadora especie de semiesfera que gira sobre un eje conectado a un motor. Este diseño obliga a los comprimidos a rodar en su interior recubriéndose homogéneamente con las soluciones recubridoras; el equipo lleva un sistema para insuflar tanto aire caliente como frío y un extractor de polvo. Para el brillo final existe otro aparato, el bombo pulidor, cuyo interior se encuentra recubierto por un género suave que cumple la función de lustrar las grageas.
Al gragear un comprimido por el método del recubrimiento azucarado, el peso no debe aumentar más de un 100% y el volumen no debe variar más de un 50%. No deben sobrepasarse estos límites durante el proceso de producción.
Recubrimiento Pelicular.
(FILM TAB)
Con este nombre se denomina a los métodos abreviados para recubrir comprimidos, los cuales son usados con mucho éxito en la industria farmacéutica ya que presentan varias ventajas:
1.- Considerable reducción en el tiempo empleado (15 a 30 min) disminuyendo la cantidad de material para recubrir y los costos de fabricación.
2.- Aplicable a cualquier tipo de comprimidos los que conservan su forma original incluyendo: ranuras, emblemas y otros distintivos estampados en ellos.
3.- Enmascara en forma efectiva olores y sabores desagradables.
4.- Se mejora la estabilidad, ya que no se emplean solventes acuosos, temperaturas altas ni tiempos de secado prolongados.
5.- Aumenta la resistencia a la abrasión. 6.- Aumenta el brillo de los núcleos.
7.- No se aumenta apreciablemente el tiempo de desintegración "in vitro".
8.- Pueden obtenerse comprimidos gastrosolubles o entero solubles, dependiendo del film. 9.- No aumentan ni el peso ni el volumen del comprimido, con lo que disminuye el costo
10.- Procedimiento fácil de realizar, se lleva a cabo en una sola etapa. Composición del Recubrimiento Pelicular:
En la composición de un recubrimiento pelicular intervienen varias sustancias que cumplen diferentes funciones como:
1.- Formadores de película: Son sustancias que tienen como objetivo fundamental, formar una película contínua que proteja la superficie del comprimido (ej: acetoftalato de celulosa, derivados de la celulosa, PVP, zeína etc.).
2.- Sustancias adherentes: Estas permiten un buen contacto entre la película y la superficie del comprimido, facilitando también la solubilidad de ésta en medio acuoso (ej: polietilenglicol = Carbowax M.R. 4000 y 6000, monoestearato de glicerilo, etc.). 3.- Plastificantes: Son sustancias que proporcionan flexibilidad a la película (ej: ftalato de
butilo, aceite de ricino, aceites en general).
4.- Tensoactivos: Proporcionan extensibilidad a la película, como ésteres del Sorbitan = Span M.R., ésteres del Sorbitan polioxietilénico = Tween M.R., etc.
5.- Correctores del Sabor: Edulcorantes, aromatizantes, colorantes.
6.- Material de brillo: Son sustancias que le dan un aspecto lustroso a la película si ésta no la posee (ej: cera de abejas, alcohol cetílico, manteca de cacao, etc.).
7.- Vehículo volátil: Es el solvente de todas las sustancias usadas en la formación de la película (ej: acetona, etanol, isopropanol, éter, cloroformo, etc.). Se pueden usar solos o bien asociados.
TECNICAS DE APLICACION DEL FILM
Se disuelven los componentes en el solvente orgánico, calentando a reflujo en baño maría. La solución transparente (coloreada o no), se aplica proyectándola en forma de spray sobre los núcleos que rotan en una paila. Luego se aplica aire caliente a 20 – 40 ºC. Una vez secos se aplican más capas en las mismas condiciones, hasta terminar el recubrimiento.
Precauciones:
Por el hecho de trabajar con solventes orgánicos volátiles, inflamables y tóxicos, debe evitarse la exposición al fuego y al calor excesivo. Debe contarse con extractores adecuados para obtener un rápido recambio del aire. El operario debe trabajar con máscaras especiales y en general se debe trabajar en un recinto especialmente diseñado que proporcione seguridad en el proceso.
Controles de Calidad:
Están orientados hacia el estudio de la calidad del recubrimiento obtenido en el producto final. Si es azucarado debe controlarse que éste no pase de los límites permitidos en cuanto a peso y volumen y que el color tenga una tonalidad pareja. Si pelicular se evalúa la integridad del film. Por último si es entérico se controlará el tiempo de desintegración en un medio adecuado.
Antes de iniciar el proceso los núcleos deben ser evaluados en cuanto a su capacidad para resistir el proceso controlándose: peso, dureza, friabilidad, tiempo e desintegración y dimensiones. Sobre el producto terminado se controlan: peso, volumen (largo, ancho,
espesor), dureza, caracteres organolépticos, tiempo de desintegración y velocidad de disolución.
GRAGEADO PROCEDIMIENTO TRADICIONAL Grageado Procedimiento Rápido
Formulación: Las cantidades que aparecen corresponden a las necesarias para recubrir 1 kg de núcleos de 8 mm de diámetro.
Materia Prima Cantidad (g)
I Azúcar 231,0
II Carbonato de Calcio 49,2
III Dióxido de Titanio 9,8
IV Polietilénglicol 17,7 (4.000) V Polivinilpirrolidona 2,0 (Kollidon 25) VI Fosfato de Potasio 0,5
VII Jarabe simple 17,7
VIII Agua 172,1
IX Colorante o pigmentos aquosolubles c.s.p. Preparación de la suspensión para grageado: a) Tamizar II, III, por tamiz 16.
b) Calentar el agua de VIII y disolver I en caliente. Disuelva sucesivamente V, VI y VII. Esta solución se denomina A.
c) Los polvos tamizados (II y III) disolverlos en la solución A. Agite y homogenize con agitador de hélice.
d) Agregar el PEG fundido homogeneizando lentamente.
e) En un mortero se pone una porción medida del colorante, se agregan cantidades crecientes de la suspensión resultante del punto anterior, se homogeneiza para obtener un color parejo. La tonalidad se puede variar aumentando la cantidad de colorante.
Procedimiento de grageado:
1. Calentar los núcleos con aire caliente.
2. Adición de la suspensión grageadora: Alícuotas de 5 mL. 3. Secado de los núcleos con aire caliente.
4. Pulido: En bombo pulidor con trozos de cera carnauba o monoestearato de glicerilo. Atención!!!: La cantidad de suspensión para gragear está diseñada para ser ocupada en dos días de trabajo, de modo que agregando las cantidades indicadas y siguiendo las instrucciones, el resultado que se obtiene es mejor. No apure el proceso.
Controles antes del proceso.
Antes de iniciar el proceso, los núcleos deben estar completamente caracterizados en cuanto a:
g), Volumen (n=20), Tiempo de desintegración (n=6) Controles en proceso del grageado:
Cada 10 adiciones, tomar 10 grageas de muestra y determinar: Peso (n=10)
Dimensiones (n=10) Volumen (n=20)
Aumento de: peso, volumen, dimensiones, en %
Controles del producto final: Peso (n=30) Altura (n=20) Diámetro (n=20) Volumen (n=20) Dureza (n=30) Friabilidad (n=10 g)
Aumento de: peso, volumen, dimensiones, en % Tiempo de desintegración (n=6)
Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final, todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.
Recubrimiento Pelicular en Paila Fabricación de comprimidos entéricos.
Cantidad: 1 kg de núcleos para grageas de 8 mm de diámetro. 1.- Preparación de la dispersión para la cubierta entérica:
Para la cubierta entérica se utiliza Eudragit S 12,5 P. En caso de no disponer de una resina de este tipo, puede obtenerse un producto similar a partir de Eudragit S 100. Ambas resinas corresponden químicamente a copolímeros del ácido metacrílico, solubles en fluido intestinal sobre pH 7.
Para 1 kg de núcleos se prepara 200 g de dispersión entérica. Procedimiento:
1. Tomar 13 partes en peso de Eudragit S 100 (12,5% de sustancia seca).
2. Preparar una mezcla de 82,75 partes en peso de isopropilalcohol y 1,25 partes en peso de propilenglicol (PPG) como plastificante.
3. Agregar sobre la mezcla PPG/isopropilalcohol el Eudragit S 100 en pequeñas porciones, dispersando con ayuda de un agitador.
4. A la dispersión anterior agregar en pequeñas cantidades 3 partes de agua, agitando continuamente.
2.- Preparación de la Suspensión de Pigmentos. Formulación:
Materia Prima Cantidad g
I Talco 13,5
II Dióxido de titanio 5,0 III Colorante en laca 5,0
IV PVP K-25 1,5
V Agua 75,0
VI Propilénglicol 10,0
Total 110,0
Importante!!! Preparar sólo 30 g de suspensión de pigmento. Procedimiento:
1. En un mortero humectar los componentes I, II y III con el propilenglicol. Esta se denomina mezcla A.
3.- Preparación de la suspensión Colorante. Formulación:
Materia Prima Cantidad (g)
Eudragit L 30 D 87
Suspensión de pigmento 26
Agua 87
Total 200
Procedimiento:
1. Dispersar el Eudragit L 30 D con el agua. Homogeneizar con bagueta.
2. Tomar 30 g de la suspensión de pigmento e incorporar a la dispersión de Eudragit L 30 D agitando con bagueta.
3. La suspensión debe agitarse constantemente durante el tiempo de trabajo para evitar una coloración dispareja.
Procedimiento de recubrimiento:
El fondo de la paila debe tener una inclinación de 75º y la velocidad de giro debe ser de alrededor de 20 a 35 rpm.
Cubierta Entérica:
Para la aplicación de la cubierta entérica los núcleos se deben precalentar hasta cerca de 40? con aire caliente. La dispersión debe ser agregada en chorros finos (5 mL). Con una espátula adicional disperse los aglomerados que se puedan formar. Enseguida aplicar aire caliente, cuando la superficie de los núcleos esté seca continuar al procedimiento.
Recubrimiento coloreado:
Para la adición de las capas de la suspensión acuosa, los núcleos enterizados deben ser precalentados hasta cerca de 40?; luego se agrega un pequeño volumen de la suspensión. Con la ayuda de una espátula disperse los aglomerados. Luego aplique aire caliente hasta que los núcleos fluyan libremente.
Así sucesivamente, debe agregarse la cantidad de la suspensión que se estime necesario para la tonalidad que se desee obtener; en caso de que se presenten problemas entre la adición de una capa y otra debe intensificarse el secado, recién agregar la siguiente capa. Los núcleos pueden ponerse en estufa a secar entre 40-50 ºC.
Controles en proceso para el recubrimiento:
A través de los controles debe asegurarse la calidad y seguridad del proceso, esto es, que efectivamente se esté logrando un recubrimiento gastrorresistente mediante la adición de las capas de la solución de laca y no existan grandes errores en su aplicación. Cada una de las capas debe quedar aplicada en buena forma antes de agregar la otra, evitando zonas que queden sin recubrir o donde el film no se haya formado y queden expuestas, por lo tanto, a la acción del jugo gástrico.
Los controles finales deben estar orientados entonces, a la detección del recubrimiento entérico una vez que los núcleos están secos:
Materiales:
Medio gástrico artificial T.S.sín enzimas (USP XXII). Medio intestinal T.S sín enzimas (USP XXII).
Indicaciones:
Después de la adición de 10 capas de laca se toman 6 comprimidos de muestra y se ponen en 500 ml de una solución de medio gástrico artificial. El tiempo de desintegración de los comprimidos se grafica en una diagrama, versus el número de capas agregadas. Repetir el proceso cada 10 capas.
Cuando el tiempo de desintegración sobrepase los 60 minutos quiere decir que el recubrimiento es suficiente, entonces debe medirse el tiempo de desintegración en medio intestinal.
Representación gráfica del tiempo de desintegración: Tiempo de desint. en medio gástrico artificial (minutos) 10 20 30 Número de capas
Controles antes del proceso.
Antes de iniciar el proceso los núcleos deben estar completamente caracterizados en cuanto a:
Friabilidad (n=10 g), Volumen (n=20), Tiempo de desintegración (n=6) Controles en proceso del recubrimiento pelicular:
Cada 10 adiciones, tomar una muestra y determinar:
Peso: (n = 10)
Dimensiones: (n = 10)
Volumen: (n = 20)
Tiempo de desintegración(n=6) (para la etapa de enterización). Aumento en % de: peso, volumen, dimensiones.
Controles al producto final:
Peso: (n = 30) Altura: (n = 20) Diámetro: (n = 20) Volumen: (n = 20) Dureza: (n = 30) Friabilidad: (n = 10 g) Tiempo de desintegración: (n = 6)
Aumento en % de peso, volumen, dimensiones en % Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores obtenidos durante el proceso de fabricación.
C A P S U L A S
Objetivos:
1. Aprender a fabricar correctamente la forma farmacéutica cápsula. 2. Calcular el factor de desplazamiento de los diferentes principios
activos utilizados para lograr un llenado óptimo de las cápsulas. 3. Determinar algunas características reológicas (como ángulo de reposo)
de los polvos con que se llenan las cápsulas, para determinar correctamente el factor de desplazamiento.
4. Conocer y realizar los controles de calidad que se practican sobre el producto terminado, con el fin de aprobar o rechazar la partida.
Al terminar el trabajo práctico, el alumno debe ser capaz de:
Formular principios activos en forma de cápsula eligiendo el o los excipientes adecuados y mezclando correctamente los diferentes componentes de la formulación.
Calcular el factor de desplazamiento para el llenado por volumen de las cápsulas.
CAPSULAS
Las cápsulas son formas farmacéuticas sólidas de dosificación de medicamentos, destinadas a la administración de medicamentos sólidos, semisólidos y líquidos. Están constituídas por dos cuerpos cilíndricos de gelatina-glicerina uno embutido a presión sobre el otro, denominados cuerpo y tapa.
Esta forma farmacéutica presentan algunas ventajas como:
1. Protección del principio activo que va en el interior, ya que la cápsula puede contener sustancias colorantes especiales que permiten la protección del medicamento a ciertas radiaciones del espectro que podrían ser nocivas.
2. Facilitan la deglución.
3. Enmascaran sabores, mejorando las propiedades organolépticas. Clasificación:
Los criterios con los cuales se pueden clasificar las cápsulas son muy variados. De acuerdo a su consistencia las cápsulas pueden clasificarse en:
1. Cápsulas blandas: Sirven para administrar líquidos oleosos; pueden presentar una forma ovoide y generalmente se utilizan para contener principios activos no sólidos de constitución líquida, por ejemplo vitaminas liposolubles.
2. Cápsulas duras: Se utilizan para medicamentos sólidos, granulados o pulverizados. Están constituidas por dos medias cápsulas cilíndricas, de grosor y largo ligeramente diferente, las que se embuten suavemente para su cierre. Están formadas principalmente por gelatina y otros aditivos como colorantes, opacificantes y antisépticos.
De acuerdo a su tamaño, las cápsulas pueden clasificarse en varias categorías. La industria proporciona cápsulas duras de calibre variable, que se denominan con números: 000 - 00 - 0 - 1 - 2 - 3 - 4 y 5. El número más grande corresponde al calibre más pequeño.
Una formulación destinada a ser incluida en cápsulas duras puede incluir los siguientes constituyentes: Principio activo, Diluyente, Desintegrante y Lubricante
Métodos para calcular la cantidad de excipiente:
Existen diferentes métodos para el cálculo correcto de la cantidad de polvos con que se pueden llenar las cápsulas duras:
1. División de polvos por pesada volumétrica.
La división volumétrica se puede hacer de dos formas:
1.1. Eligiendo una cápsula en que la capacidad corresponda al volumen de la dosis del medicamento prescrito y llenándola completamente.
encontrar un tamaño de cápsula cuyo volumen corresponda a la dosificación requerida. 1.2. Midiendo cada vez el volumen de polvo correspondiente a los pesos de una unidad, es
decir, el peso de sustancias que deben llenar la cápsula terminada.
Este volumen puede ser medido en la oficina de farmacia con ayuda de instrumentos dosificadores (como cucharas o compresos). En la industria farmacéutica el llenado se realiza con la ayuda de dispositivos incluidos en la máquina encapsuladora.
La utilización de métodos volumétricos de llenado, implica un conocimiento detallado de factores que afectan el volumen ocupado por la dosis de polvo prescrita en las condiciones de asentamiento dadas (volumen aparente o volumen visible).
El llenado de cápsulas duras por pesada volumétrica, implica formular el principio activo con excipientes que ayuden a ocupar el volumen total de la cápsula (diluyentes) o que favorezcan alguna etapa en el mismo proceso (lubricantes).
En la industria farmacéutica, el llenado de cápsulas duras conlleva también un estudio reológico del polvo o granulado a utilizar según el típo de máquina encapsuladora a emplear. 2. Cálculo de densidad de excipiente(s) y medicamento(s).
2.1. Excipiente(s) y fármacos(s) de la misma densidad:
En este caso, cuando la droga presenta la misma densidad que él o los excipientes a emplear, no hay ninguna dificultad en ocupar el volumen vacío que deja el principio activo por el o los excipientes, ya que ocupan el mismo volumen para una idéntica cantidad de peso de droga.
2.2. Excipiente(s) y fármaco(s) de densidades diferentes:
Este es el caso más frecuente ya que es muy difícil que la densidad del principio activo sea igual a la del o los excipientes a utilizar. Cuando las densidades de las materias activas y de los excipientes son muy diferentes, se puede determinar la cantidad exacta de excipientes a emplear, de dos maneras:
a) Conociendo exactamente la densidad comparada de la materia prima con la del excipiente. Pero es muy difícil encontrar en tablas las densidades de los principios activos comparada con los diferentes excipientes (diluyentes, lubricantes desintegrantes).
b) Conociendo el factor de desplazamiento, es decir la cantidad en gramos de excipientes que desplaza a un gramo de principio activo. Este sistema es el más utilizado en la práctica. La cantidad de excipiente a emplear puede ser calculada por medio de la siguiente fórmula:
M = F - (f x s) en donde:
M = Cantidad total de excipiente a calcular, expresada en gramos.
F = Contenido total de excipiente en el total de cápsulas, expresada en gramos f = Factor de desplazamiento del medicamento.
Para utilizar esta fórmula, previamente debe calcularse el factor de desplazamiento. Ejemplo de cálculo de f:
- Seis cápsulas llenas con excipiente pesan: 11,25 gr. (descontado el peso de las cápsulas).
- Seis cápsulas llenas con mezcla de excipiente (80%) y de principio activo (20%) pesan: 11,868 gr. (restado el peso de las cápsulas).
Estos 11,868 gr se componen de 2,374 gr de p.a. y 9,494 gr de excipiente. Los 2,374 gr de droga desplazan 1,756 gr de excipiente, es decir (11,25 - 9,494).
Luego, por un simple cálculo de proporciones se determina cuanto excipiente es desplazado por un gramo de p.a.. Con este valor se puede calcular la cantidad total de excipiente a usar para la formulación de un número determinado de cápsulas.
Controles:
Las cápsulas pueden ser sometidas a diferentes controles como: 1. Peso.
2. Uniformidad de dosificación. 3. Velocidad de disolución. 4. Inspección física.
