Genética de la fibrosis quística

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Genética de la

fibrosis quística

Pedro Mondéjar López

Unidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia

Solicitada la acreditación a la Comisión de Formación Continuada de las Profesiones Sanitarias de la Comunidad de Madrid

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LA PROTEÍNA CFTR:

EL DEFECTO SUBYACENTE

EN LA FIBROSIS QUÍSTICA

◗ Una de las principales características de la fibrosis quística es la presencia de mutaciones en el gen regulador de conductancia transmembrana (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) que produce alteraciones en la proteína CFTR, haciendo que esta o no se exprese o no funcione adecuadamente1_.

◗ La alteración en la proteína CFTR ocasiona numerosas manifestaciones clínicas (Figura 1)2_.

Figura 1. Manifestaciones clínicas producidas por la alteración de la proteína CFTR

Figura procedente de Proesmans M, et al2_.

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MUTACIONES

EN EL

GEN

CFTR

◗ Aunque se han descrito más de 2.000 mutaciones para el gen CFTR, no todas ellas son patogénicas, por lo que a estas mutaciones conviene llamarlas variantes genéticas3_.

◗ Las mutaciones o variantes genéticas del gen CFTR pueden agruparse en 6 grupos o clases, cada una caracterizada por un defecto fisiopatológico (Figura 2)4_{. A su vez, esas 6 clases pueden agruparse en dos}

grupos según reduzcan la cantidad o la función de la proteína CFTR. Hay mutaciones que pueden ocasio-nar más de un efecto y, por tanto, pertenecer a más de una clase. Por ejemplo: F508del.

Figura 2. Clases de mutaciones en el gen CFTR y sus respectivos efectos fisiopatológicos

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DE LA MUTACIÓN AL GENOTIPO,

Y DEL GENOTIPO AL FENOTIPO.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y

GRAVEDAD DE LAS MUTACIONES

EN EL

GEN

CFTR

◗ El genotipo de la proteína CFTR que caracteriza a un individuo se compone de las mutaciones de los dos alelos del gen CFTR, uno procedente del padre y otro de la madre. Las mutaciones pueden ser “clásicas, típicas o graves” (clase I, II y III) o “no clásicas, atípicas o leves” (clase IV y V) (Figura 3)5_.

◗ El genotipo determinará una mayor o menor actividad de la proteína CFTR, de manera que si la actividad es mayor, el fenotipo (manifestaciones clínicas) de la enfermedad será más leve o atípico; y si la actividad es menor, el fenotipo será más grave o clásico (Tabla 1)6_.

◗ El genotipo CFTR puede ofrecer información predictiva de la mortalidad asociada a la fibrosis quística7_.

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Tabla 1. Manifestaciones clínicas de la fibrosis quística en función del nivel de actividad de la proteína CFTR

Actividad de CFTR

(%)

Tipo de fibrosis

quística Manifestaciones clínicas de mutacionesEjemplos

< 1% Fibrosis quística _clásica

◗Insuficiencia pancreática ◗Enfermedad pulmonar grave y

progresiva

◗Cloro en sudor 90-110 mmol/L ◗Diabetes

◗Cirrosis hepática (5-10% de los casos) ◗Íleo meconial (15-20% de los casos)

F508del G542X N1303K G551D 711+1G>T

1-5% Fibrosis quística _{no clásica}

◗Suficiencia pancreática, pancreatitis ◗Enfermedad pulmonar más leve y

variable, a veces de comienzo tardío ◗Cloro en sudor 60-90 mmol/L, a veces

incluso < 40 mmol/L

◗Menor incidencia de diabetes y hepatopatía

◗Íleo meconial raro

A455E R334W 3272-26A>G

D1152H 2789+5G>A

5-15% relacionada con la Enfermedad proteína CFTR

◗Una manifestación aislada de entre las siguientes: ACBCD, pancreatitis aguda recurrente o crónica, bronquiectasias difusas, pólipos nasales, ABPA

R117H D1152H

L206W 5T (polimorfismo) ~ 50% Portador ◗Habitualmente sin manifestaciones _clínicas

100% Sano Ninguna

ABPA: aspergilosis broncopulmonar alérgica; ACBCD: agenesia congénita bilateral de conductos deferentes; CFTR: proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística

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CONCEPTOS DE

MUTACIÓN CON FUNCIÓN

MÍNIMA Y MUTACIÓN

CON FUNCIÓN RESIDUAL

◗ Función mínima8_{: ausen}_{cia de d}_{atos de actividad residual de la proteína CFTR. Se caracteriza por la}

ausencia de ARNm o ARNm maduro (no existe la proteína), niveles elevados de cloro en sudor (> 86 mmol/L) y prevalencia elevada de insuficiencia pancreática (> 50%).

◗ _{No se consigue respuesta in vitro a ivacaftor. Se da principalmente en mutaciones de clase I y muchas}

mutaciones de clase II, III, IV y V (Tabla 2).

◗ Función residual8, 9_{: presencia de datos de actividad residual de la proteína CFTR. Se caracteriza}

por la presencia de una proteína madura y transporte de cloro, niveles bajos de cloro en sudor (< 86 mmol/L) y baja prevalencia de insuficiencia pancreática (< 50%).

◗ Hay respuesta in vitro a ivacaftor. Se da principalmente en mutaciones de clase IV y V, así como en otras mutaciones de clase III y VI (Tabla 2).

Tabla 2. Ejemplos de mutaciones con función mínima o residual

Clase de mutación Mutaciones con actividad _{mínima de CFTR (MF)} Mutaciones con actividad residual _{de CFTR (RF)}

Clase I: no síntesis G542X, Q890X, 1717-1G>A E831X

Clase II: procesamiento /

transporte F508del, N1303K, G85E L206W, A455E, P67L

Clase III: gating G551D, S549R R117H

Clase IV: conductancia R334W, R347P R117H, R352Q, R347H

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EPIDEMIOLOGÍA DE LAS

MUTACIONES DE LA FIBROSIS

QUÍSTICA EN EUROPA Y ESPAÑA

Tabla 3. Mutaciones más frecuentes en Europa (azul) y España (naranja)

Mutación Frecuencia _Alélica % Mutación Frecuencia _alélica %

1 F508del 52.776 61,73 F508del 1.940 51,16 2 G542X 2.278 2,66 G542X 226 5,96 3 N1303K 1.828 2,14 R334W 104 2,74 4 G551D 1.198 1,4 N1303K 101 2,66 5 W1282X 918 1,07 L206W 84 2,22 6 R117H 887 1,04 I507del 53 1,4 7 2789+5G>A 828 0,97 2789+5G>A 52 1,37 8 3849+10kb-_C>T 746 0,87 2183AA>G 42 1,1 9 1717-1G>A 744 0,87 Q890X 37 0,98 10 R553X 709 0,83 1811+1.6kbA>G 35 0,92 11 CFTRdele2,3 699 0,82 R1162X 33 0,87 12 621+1G>T 558 0,65 G85E 31 0,82 13 2183AA>G 504 0,59 711+1G>T 31 0,82 14 R1162X 464 0,54 R1066C 28 0,74 15 D1152H 462 0,54 V232D 27 0,71 16 R347P 425 0,5 3272-26A->G 26 0,69

European Cystic Fibrosis Society Patient Registry, Annual Data Report 2016. n = 42.746 pacientes genotipados. Registro Español de pacientes.

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TERAPIAS DIRIGIDAS

A SOLUCIONAR

EL DEFECTO BÁSICO DE

LA FIBROSIS QUÍSTICA:

GENERALIDADES

◗ La investigación actual se centra principalmente en el uso de moduladores de la proteína CFTR solos o en

combinación y en enfoques genéticos en fases tempranas de la producción proteica (Figura 4)10_.

Figura 4. Medicina personalizada según el nivel en el que se interrumpe la biosíntesis normal de CFTR

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BIBLIOGRAFÍA

1. Mondéjar-López P, Pastor-Vivero MD, Sánchez-Solis M, et al. Cystic fibrosis treatment: targeting the basic defect. Expert Opinion on Orphan Drugs. 2017;5(2):181-192.

2. Proesmans M, Vermeulen F, De Boeck K. What’s new in cystic fibrosis? From treating symptoms to correction of the basic defect. Eur J Pediatr. 2008;167(8):839-849.

3. Cystic Fibrosis Mutation Database. Disponible en: www.genet.sickkids.on.ca

4. Quintana-Gallego E, Delgado-Pecellín I, Calero Acuña C. CFTR protein repair therapy in cystic fibrosis. Arch Bronconeumol. 2014;50(4):146-150.

5. Moskowitz SM, Chmiel JF, Sternen DL, et al. Clinical practice and genetic counseling for cystic fibrosis and CFTR-related disorders. Genet Med. 2008;10(12):851-868.

6. Bombieri C, Claustres M, De Boeck K, et al. Recommendations for the classification of diseases as CF-TR-related disorders. J Cyst Fibros. 2011;10(Suppl 2):S86-102.

7. McKone EF, Goss CH, Aitken ML. CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis. Chest. 2006;130(5):1441-1447.

8. Van Goor F, Yu H, Burton B, et al. Effect of ivacaftor on CFTR forms with missense mutations associated with defects in protein processing or function. J Cyst Fibros. 2014;13(1):29-36.

9. Rowe SM, Daines C, Ringshausen FC, et al. Tezacaftor-Ivacaftor in Residual-Function Heterozygotes with Cystic Fibrosis. N Engl J Med. 2017;377(21):2024-2035 (Appendix).

10. Drug pipeline. Cystic Fibrosis Foundation. Disponible en: https://www.cff.org/Trials/Pipeline 11. Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. Cystic fibrosis. N Engl J Med. 2005;352(19):1992-2001.

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