FACULTAD DE CIENCIAS
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA
Síntesis y reactividad de nuevos derivados de quinona
Jaime Rojas Martín
Directoras: Dra. M. Carmen Carreño García Catedrática (UAM)
Dra. María Ribagorda Lobera Profesora Titular (UAM)
Madrid, Mayo 2017
Este trabajo ha sido realizado en el Departamento de Química Orgánica de la Universidad Autónoma de Madrid, bajo la dirección de la Dra. Mª del Carmen Carreño y la Dra. María Ribagorda Lobera.
El trabajo se ha llevado a cabo gracias a la financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación (MICINN) y del Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) (Proyectos: CTQ2011-24783 y CTQ2014-53894-R) y a la obtención de una Beca de Formación para Personal Investigador (FPI) del Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO).
Durante el tiempo de realización de esta tesis doctoral se ha realizado una estancia de 3 meses en la Universidad de California, Berkeley bajo la dirección del Profesor F. Dean Toste, al cual quiero agradecer la oportunidad de haber colaborado en su grupo de investigación.
A mis padres
Hasta el momento de la presentación de esta Memoria, los resultados aquí descritos han dado lugar a las siguientes publicaciones:
“Synthesis of Indole Substituted Twistenediones from a 2‑Quinonyl Boronic Acid.”
J. Rojas-Martín, M. Veguillas, M. Ribagorda, M. C. Carreño.
Org. Lett., 2013, 15, 5686-5689.
“Synthesis of Functionalized Alkyl Substituted Benzoquinones by Rh-Catalyzed Additions of Boronic Acids.”
M. Veguillas, J. Rojas-Martín, M. Ribagorda, M. C. Carreño.
(Enviada).
Por otra parte, como resultado del trabajo llevado a cabo en el grupo del Prof. F. Dean Toste durante la estancia de 3 meses en la Universidad de California, Berkeley, se publicó:
“Visible light-mediated gold-catalysed carbon (sp2)–carbon (sp) cross-coupling.”
S. Kim, J. Rojas-Martín, F. D. Toste.
Chem. Sci. 2016, 7, 85-88.
ACRÓNIMOS Y ABREVIATURAS
En esta memoria de doctorado se han empleado las abreviaturas y acrónimos recomendados en “Guidelines for Authors” (J. Org. Chem. 2013, actualizado en enero 2017).
También se han empleado las indicadas a continuación:
Alq Alquilo
CAN Nitrato amónico de cerio (IV)
COD 1,5-ciclooctadieno
CV Voltametría cíclica
dppb 1,4-Bis(difenilfosfino)butano dppf 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno
ee Exceso enantiomérico
EDG Grupo dador de electrones
ET Estado de transición
EWG Grupo atractor de electrones
FC Friedel-Crafts
HMDS Hexametil disilazano
HPTLC High Performance Thin Layer Chromatography (cromatografía en capa fina preparativa)
IMDA Reacción de Diels-Alder intramolecular MIDA N-metiliminodiacetato
MW Microondas
PIDA (Diacetoxi)idoso benceno
PIFA Bis(trifluoroacetoxi)iodoso benceno
Pin Pinacolilo
pyBOX Piridilbisozazolina rd Relación diastereomérica
SWV Square Wave Voltammetry (Voltametría de onda cuadrada) t.a. temperatura ambiente
pTol p-Tolilo
Nomenclatura y numeración utilizada en esta Tesis Doctoral.
Con objeto de facilitar la lectura de esta memoria, en este trabajo se ha prescindido de la nomenclatura y numeración sistemáticas con respecto a las estructuras de los ácidos quinonil borónicos. Así, siempre que ha sido posible, se han nombrado como los derivados del núcleo de 1,4-benzoquinona o 1,4-naftoquinona siguiendo la numeración indicada en la Figura 1.
Figura 1
ÍNDICE
1. Introducción general. ... 19
2. Síntesis de twistendionas a partir de ácidos 2-quinonil borónicos. ... 31
2.1. Introducción y objetivos. ... 31
2.1.1. La reacción de Diels-Ader con quinonas como filodienos... 31
2.1.2. Reacciones de adición conjugada con quinonas. ... 38
2.1.3. Reactividad de las quinonas con un sustituyente de Boro. ... 41
2.1.4. Reactividad de 2-vinil indoles. ... 50
2.1.5. Objetivos. ... 56
2.2. Resultados. ... 57
2.2.1. Síntesis del ácido 3,5-dimetil-2-quinonil borónico... 57
2.2.2. Síntesis de 2-alquenilindoles. ... 58
2.2.3. Reacciones entre el ácido quinonil borónico 6 y los 2-alquenilindoles (10-11). . 62
2.2.4. Propuesta mecanística para la reacción entre el ácido 2-quinonil borónico 6 y los 2-alquenil indoles. ... 68
2.2.5. Síntesis de estructuras de tipo twistano. ... 72
2.2.6. Derivatización de las twistendionas obtenidas. ... 77
3. Reacciones de adición catalizadas por Rodio de ácidos 2-quinonil y aril borónicos. ... 87
3.1. Introducción y Objetivos. ... 87
3.1.1. Funcionalización de quinonas. ... 87
3.1.2. Reacción de adición conjugada de ácidos borónicos catalizada por Rodio a sistemas α,β-insaturados. ... 94
3.1.3. Reacción de adición 1,2- de ácidos borónicos catalizada por Rodio a aldehídos. 100 3.1.4. Antecedentes en el grupo de investigación. ... 103
3.1.5. Objetivos. ... 107
3.2. Resultados obtenidos. ... 108
3.2.1. Reacciones de adición conjugada catalizadas por Rodio del ácido 3,5-dimetil-2-
quinonil borónico a sistemas α,β-insaturados. ... 108
3.2.2. Reacciones de adición 1,2 catalizadas por Rodio de los ácidos 2-quinonil borónicos y 2,5-dimetoxifenil borónicos a aldehídos. ... 114
3.2.3. Ensayos para la versión enantioselectiva. ... 123
4. Reacciones de cicloadición 1,3-dipolar entre quinonas e imino nitrilos derivados de 2,5- diariltetrazoles. ... 129
4.1. Introducción y Objetivos. ... 129
4.1.1 Cicloadiciones 1,3-dipolares. ... 129
4.1.2 Cicloadiciones 1,3-dipolares con quinonas como dipolarófilos: síntesis de quinonas heterocíclicas. ... 132
4.1.3 Cicloadiciones 1,3-dipolares fotoinducidas: Química “Fotoclick”. ... 138
4.1.4 Objetivos. ... 142
4.2 Resultados: Reacciones “fotoclick” con quinonas. ... 143
4.2.1 Síntesis de 2,5-diariltetrazoles. ... 143
4.1.2 Reacciones “Fotoclick” entre la naftoquinona (4) y imino nitrilos generados a partir de 2,5-diariltetrazoles. ... 149
4.1.3 Reacciones “Fotoclick” entre la benzoquinona y los dipolos imino nitrilo generados a partir de 2,5-diariltetrazoles. ... 157
4.1.4 Propiedades fotofísicas de las indazolodionas sintetizadas. ... 161
5. Conclusiones ... 175
6. Experimental Section. ... 183
6.1. General Considerations. ... 183
6.2. General Procedures. ... 184
EXPERIMENTAL PART OF CHAPTER 2: SYNTHESIS OF INDOLE SUBSTITUTED TWISTENEDIONES FROM A 2-QUINONYL BORONIC ACID ... 184
EXPERIMENTAL PART OF CHAPTER 3: METAL-CATALYZED ADDITION OF 2-QUINONYL AND DIMETHOXY ARYL BORONIC ACIDS TO MICHAEL ACCEPTORS AND ALDEHYDES. ... 198
EXPERIMENTAL PART OF CHAPTER 4: “PHOTOCLICK” CHEMISTRY: PHOTOINDUCED 1,3- DIPOLAR CYCLOADDITIONS BETWEEN 2,5-DIARYLTETRAZOLES AND QUINONES. ... 212
Synthesis and reactivity of new quinone derivatives. ... 235
Capítulo 1
Introducción general
1. Introducción general.
Las quinonas, en particular las 1,4-quinonas o p-quinonas, conforman un grupo de moléculas de gran interés tanto sintético como biológico.1 La estructura de quinona se encuentra ampliamente distribuida en distintos grupos de productos naturales con importantes funciones biológicas. Las quinonas son especialmente abundantes en hongos, plantas y artrópodos. Su papel en la respiración celular es vital en la mayoría de seres vivos. La ubiquinona o coenzima Q102 participa en el proceso de fosforilación oxidativa permitiendo el transporte de electrones y protones en el interior de la célula mediante el proceso redox reversible representando en el Esquema 1.1. Otros organismos utilizan estructuras similares como la menaquinona,3 la vitamina K1 o la plastoquinona,4 que se encuentra implicada en la fase luminosa de la fotosíntesis.
Esquema 1.1
Las hidroquinonas, son la forma reducida de las quinonas y también presentan propiedades antioxidantes, ya que pueden capturar radicales de tipo peróxido (Esquema 1.2).
Puesto que estos radicales son los responsables de la degradación oxidativa de lípidos, cuyos productos finales se encuentran implicados en enfermedades cardiovasculares y hepáticas,5
1 a) S. Patai, Z. Rappaport, The Chemistry of Quinonoid Compounds, Vol II, Wiley: New York, 1988. b) Thomson, R. H.; Naturally Occurring Quinones IV. Recent Advances, Blackie: London, 1997.
2 a) L. Ernster, G. Dallner, Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1271, 195. b) “Coenzyme Q: Molecular Mechanisms in Health and Disease”. Ed. V. E Kagan, P. J. Quinn. CRC Press, Boca Raton, 2001.
3 B. Søballe, R. K. Poole, Microbiology, 1999, 145, 1817.
4 J. Berg, J. Tymoczko, L. Stryer, Biochemistry (5ta ed.). W H Freeman and Company, 2002.
5 G. Poli, F. Biasi, G. Leonarduzzi, Mol. Aspects Med., 2008, 29, 67.
cáncer,6 desórdenes neurodegenerativos,7 así como en el envejecimiento celular,8 la actividad antioxidante de las hidroquinonas juega un papel preventivo de gran importancia.
Esquema 1.2
Además, el esqueleto de quinona se encuentra presente en una gran variedad de compuestos que exhiben importantes propiedades antibióticas,9 antitumorales,10 antimalaricos,11 antineoplásicos,12 anticoagulantes13 y herbicidas.14 En la Figura 1.1 se encuentran representados algunas estructuras representativas.
Numerosas quinonas naturales, que se conocen desde hace siglos, han sido usadas como colorantes.15 Un ejemplo notable lo constituye la alizarina o 1,2-dihidroxiantraquinona, conocido como “red turkey” por su intenso color rojo (Figura 1.1).
6 R. P. Wua, T. Hayashi, H. B. Cottam, G. Jin, S. Yao, C. C. N. Wu, M. D. Rosenbach, M. Corr, R. B. Schwab, D. A. Carson, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010, 107, 7479.
7 N. A. Simonian, J. T. Coyle, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1996, 36, 83.
8 T. Finkel, N. J. Holbrook, Nature, 2000, 408, 239.
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10 a) J. O’P. Brien, Chem. Biol. Interact., 1991, 80, 1. K. b) S. P. Gupta, Chem. Rev., 1994, 94, 1507. c) R. A.
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Netto, W. Pacienza-Lima, E. C. Torres-Santos, B. Rossi-Bergmann, S. Maurel, A. Valentin, P. R. R. Costa, J.
Braz. Chem. Soc., 2009, 20, 176.
11 T. S. Lin, L.Y. Zhu, S. P. Xu, A. A. Divo, A. C. Sartorelli, J. Med. Chem., 1991, 34, 1634.
12 A. J. Lin, B. J. Lillis, A. C. Sartorelli, J. Med. Chem., 1975, 18, 917.
13 P. Dowd, Z. B. Zheng, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 8171.
14 M. Gonzalez-Ibarra, N. Farfan, C. Trejo, S. Uribe, B. Lotina-Hennsen, J. Agric. Food Chem., 2005, 53, 3415.
15 S. Bayen, N. Barooah, R. J. Sharma, T. K. Sen, A. Karmakar, J. B. Baruah, Dyes Pig., 2007, 75, 770.
Figura 1.1
Desde el punto de vista de la síntesis orgánica, las quinonas son sustratos muy utilizados.
Su estructura de ciclohexadiendiona y sus propiedades redox les confieren una variada y rica reactividad, en ocasiones alejada del estándar de los esqueletos similares de tipo enona. Su reactividad está muy influenciada por las propiedades electrónicas de los sustituyentes que se encuentran unidos al sistema quinónico, de manera que la introducción de determinados grupos funcionales permite modular fácilmente su reactividad. Las reacciones de adición nucleófila 1,2 y 1,4, junto con las cicloadiciones [4+2], [3+2] y [2+2] son algunas de las reacciones más habituales de estos sustratos. Además, la estructura de ciclohexadiendiona les hace sustratos ideales para desarrollar secuencias de reacciones dominó.16
16 a) T. A. Engler, C. M. Scheibe, R. Iyengar, J. Org. Chem., 1997, 62, 8274. b) J. T. Kuethe, D. L. Comins, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 4179. c) S. Jiménez-Alonso, A. Estévez-Braun, A. G. Ravelo, R. Zárate, López M. Tetrahedron, 2007, 63, 3066.S. d) N. V. S. Mudiganti, S. Claessens, N. De Kimpe, Tetrahedron, 2009, 65, 1716. e) R. Mothe, D. Susanti, P. Hong Chan, Tetrahedron Lett., 2010, 51, 2136. f) Z. He, T. Liu, H. Tao, C.- J. Wang, Org. Lett., 2012, 14, 6230.
El proceso redox de las quinonas está muy influenciado por el medio. Así, en medios apróticos neutros, el proceso de reducción del sistema de quinona tiene lugar a través de dos reducciones secuenciales de 1 electrón. En la primera etapa se genera un anión radical (semiquinona) como intermedio de reacción (Q·-), mientras que en la segunda etapa se produce el dianión hidroquinona (Q2-). En contraste, en medios acuosos, la reducción de quinona a hidroquinona se produce en una única etapa reversible de dos electrones y en la que, dependiendo del pH, pueden participar 0, 1 o 2 protones, dando lugar a la correspondiente hidroquinona17 (Esquema 1.3). Además de los disolventes o el pH, los sustituyentes sobre el sistema quinónico ejercen una gran influencia en los valores de potencial redox de las quinonas.18
Esquema 1.3
La presencia de sustituyentes de distinta naturaleza electrónica influye notablemente sobre la reactividad de las quinonas, así como sobre sus propiedades redox. Por este motivo, es de especial relevancia desarrollar metodologías sintéticas que permitan acceder a quinonas funcionalizadas de forma controlada y eficiente.
Una de las estrategias más utilizada ha sido la prefuncionalización de anillos aromáticos que posteriormente se oxidan, para generar la estructura de quinona funcionalizada. A pesar de la gran importancia del esqueleto de quinona, los métodos para funcionalizar este tipo de sistemas de forma directa son escasos. Entre ellos cabe destacar de forma singular el trabajo descrito por Baran y col.19 mediante el uso de ácidos borónicos en presencia de una cantidad
17 a) C. Russel, W. Jaenicke, J. Electroanal. Chem. 1986, 199, 139. b) P. S.i Guin, S. Das, P. C. Mandal, Int. J.
Electrochem., 2011, Article ID 816202 y referencias allí citadas. c) M. T. Huynh, C. W. Anson, A. C. Cavell, Shannon. S. Stahl, S. Hammes-Schiffer, J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 15903.
18 R. C. Prince, P. L. Dutton, J. M. Bruce, FEBS Letters, 1983, 160, 273.
19 Y. Fujiwara, V. Domingo, I. B. Seiple, R. Gianatassio, M. Del Bel, P. S. Baran, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 3292.
catalítica de AgNO3 yK2S2O8. Este trabajo representa una de las pocas metodologías generales disponibles para la síntesis de quinonas aril sustituidas de forma altamente eficiente y selectiva (Esquema 1.4).
Esquema 1.4
Más escasos son los ejemplos de síntesis de quinonas con restos alifáticos funcionalizados. Recientemete, Szabó y col.20 publicaron la alilación de benzo y naftoquinonas con boronatos alílicos en ausencia de catalizador metálico (Esquema 1.5).
Esquema 1.5
En cuanto a la síntesis de quinonas portadoras de un átomo metálico unido directamente al esqueleto de quinona, el grupo de Liebeskind21 publicó un protocolo de acceso a estannilquinonas a través de un mecanismo de expansión de un anillo de ciclobutenona. Así, la alquinilación del ácido esquárico I da lugar al precursor II, cuya estannilación conduce al derivado III. Después de un proceso de apertura electrocíclica del sistema de ciclobutenona se origina un intermedio de tipo cetena IV, que finalmente evoluciona hacia la estannil quinona VI con buenos rendimientos.
20 H-P. Deng, D. Wang, K. J. Szabó, J. Org. Chem., 2015, 80, 3343.
21 L. S. Liebeskind, B. F. Foster, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 8612.
Esquema 1.6
Una alternativa para la obtención de la estannilbenzoquinona (6) con rendimiento excelente consiste en la adición de cloruro de tribencilestaño asistida por microondas a la benzoquinona (1), en presencia de alúmina básica22 (Esquema 1.7).
Esquema 1.7
También se han descrito diferentes métodos para la introducción de grupos sililados en el esqueleto de quinona.23 Por ejemplo, el grupo de Moore23b empleó una estrategia similar a la descrita por Liebeskind para la formación de estannilquinonas para la obtención de quinonas trimetilsilil sustituidas (10). En este caso, los rendimientos obtenidos fueron menores debido a la aparición de productos secundarios de tipo ciclopentendiona (11) (Esquema 1.8).
22 M. Kidwai, B. Dave, P. Misra, R. K. Saxena, M. Singh, Inorg Chem. Commun., 2000, 3, 465.
23 a) R. O. Duthaler, P. A. Lyle, C. Heuberger, Helv. Chim. Acta, 1984, 67, 1406. b) L. D. Foland, J. O. Karlsson, S. T. Perri, R. Schwabe, S. L. Xu, S. Patil, H. W. Moore, J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 975. c) S. Tsutsui, K.
Sakamoto, K. Ebata, C. Kabuto, J. Sakurai, Bull. Chem. Soc. Jap., 2002, 75, 2661.
Esquema 1.8
En 1999, Harrity y col.24 llevaron a cabo la síntesis de 2-naftoquinonil boronatos de pinacolilo a través de una benzanulación de Dötz25 entre carbenos de cromo (12) y alquinil boronatos de pinacolilo que dio lugar a una mezcla regioisomérica de naftohidroquinonas monometiladas (13 y 14). El tratamiento con CAN de esta mezcla condujo a las naftoquinonas con un éster borónico en su estructura 15. Además, los autores estudiaron la reactividad de estas quinonas en reacciones de tipo Suzuki-Miyaura26 catalizadas por Pd, obteniendo las correspondientes quinonas aril sustituidas (16a) con buenos rendimientos (Esquema 1.9).
24 a) M. W. Davies, P. A. Harrity, C. N. Johnson, Chem. Comm., 1999, 2107. b) M. W. Davies, C. N. Johnson, P. A. Harrity, J. Org. Chem., 2001, 66, 3525.
25 K. H. Dötz, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1975, 14, 644.
26 a) N. Miyaura, A. Suzuki, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1979, 866. b) N. Miyaura, T. Yanagi, A. Suzuki, Synth. Commun., 1979, 513. c) N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457. d) Boronic Acids:
Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine, Ed.: D. Hall, Wiley-VCH, Weinheim, 2005.
Esquema 1.9
Recientemente, en nuestro grupo de investigación se ha desarrollado la síntesis de una nueva familia de quinonas con un ácido borónico en la posición C2 y se ha llevado a cabo un amplio estudio de su reactividad en reacciones de cicloadición [4+2]27 y reacciones de Friedel- Crafts con anillos heteroaromáticos28 (Esquema 1.10). Tanto en las reacciones de Diels-Alder, como en las alquilaciones de Friedel-Crafts, se producía una protodesboronación espontánea de los aductos inicialmente formados. Este hecho resultó especialmente relevante, ya que en el caso de las reacciones de Diels-Alder, la regioselectividad final observada resultó ser complementaria a la de las quinonas sin boro. Como puede comprobarse en el Esquema 1.10 (2), la reacción entre la 2-metilnaftoquinona y el 1,3-pentadieno, en condiciones térmicas y de alta presión, genera el aducto de regioquímica orto 21. Un comportamiento análogo se observó en las reacciones de Friedel-Crafts con derivados de indol. En el ejemplo recogido en el Esquema 1.10 (3), se puede observar que el ácido 3,5-dimetil-2-quinonil borónico (22) reacciona con el 5- metoxiindol (23) originando el compuesto 24 resultante de la alquilación de Friedel-Crafts del anillo heterocíclico, seguida de la protodesboronación espontánea. En ambos tipos de reacciones se pudo comprobar que la presencia del ácido borónico potenciaba enormemente la reactividad de las quinonas, controlando además la regioselectividad de los procesos. Por tanto, el ácido borónico se comportaba como un grupo director temporal, ya que, en ambos casos, se
27 a) M. C. Redondo, M. Veguillas, M. Ribagorda, M. C. Carreño, Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 370. b) M. Veguillas, M. C. Redondo, I. García, M. Ribagorda, M. C. Carreño, Chem. Eur. J., 2010, 16, 3707.
28 M. Veguillas, M. Ribagorda, M. C. Carreño, Org. Lett., 2011, 13, 656.
desencadenó un proceso dominó en el que, una vez completada la correspondiente reacción, el aducto resultante sufría una protodesboronación espontánea.
Esquema 1.10
Con el fin de extender el potencial sintético de los ácidos 2-quinonil borónicos, posteriormente se inició un estudio sobre la reactividad de los ácidos 2-quinonil borónicos como nucleófilos en reacciones de adición conjugada catalizadas por rodio sobre sistemas α,β- insaturados. Los primeros resultados de este estudio han puesto de manifiesto que el ácido 2- quinonil borónico 22 puede comportarse como nucleófilo en su reacción con la metil vinil cetona (25), produciéndose por tanto un “umpolung” en la posición que soporta el boro en la quinona (Esquema 1.11). Sin embargo, esta reactividad no ha podido extenderse a otros sistemas α,β- insaturados, por lo que se ha desarrollado una ruta alternativa en para la obtención de quinonas alquil sustituidas mediante la adición conjugada del ácido aril borónico precursor de la quinona, seguido de una oxidación in situ.
Esquema 1.11
Teniendo en cuenta estos antecedentes sobre el comportamiento de los ácidos 2- quinonil borónicos, así como la gran importancia que presenta el esqueleto de quinona desde el punto de vista sintético y biológico, nos planteamos como objetivo principal de esta tesis doctoral extender el estudio de la reactividad de estos sistemas con el grupo ácido borónico con el fin de acceder a nuevos derivados altamente funcionalizados de quinona.
Otra parte del trabajo dearrollado en esta tesis doctoral se ha centrado en la síntesis de nuevos derivados de quinona conteniendo fragmentos heterocíclicos. En este sentido, se ha iniciado una nueva línea de trabajo centrada en el estudio de las reacciones de cicloadición 1,3- dipolar entre benzo y naftoquinonas y dipolos de tipo imino nitrilo generados por fotocicloreversión a partir de 2,5-diaril tetrazoles.
Así, el trabajo que se presenta en esta tesis doctoral se agrupa en tres capítulos diferenciados:
“Síntesis de twistendionas a partir de ácidos 2-quinonil borónicos”.
En este capítulo se recogen los resultados del estudio de la reactividad de los ácidos 2- quinonil borónicos con 2-vinil indoles.
“Reacciones de adición catalizadas por rodio de los ácidos 2-quinonil borónicos y 2,5- dimetoxifenil borónicos”.
En esta parte del trabajo se ha llevado a cabo la continuación del estudio iniciado en el grupo de investigación sobre las reacciones de adición conjugada catalizadas por rodio entre los ácidos 2-quinonil borónicos y olefinas pobres en electrones. Además, se han explorado las reacciones de adición 1,2 de ácidos 2-quinonil borónicos y ácidos 2,5-dimetoxi aril borónicos sobre aldehídos catalizadas por metales de transición, para acceder a aril quinonil metanoles.
“Química “Fotoclick”: Reacciones de cicloadición 1,3-dipolar entre 2,5-diariltetrazoles y quinonas.”
En el último capítulo se presentan los resultados inicialmente obtenidos en el estudio de las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar entre quinonas y dipolos de tipo imino nitrilo, generados por la cicloreversión promovida por luz a partir de 2,5-diaril tetrazoles. Además, se ha llevado a cabo un estudio de las propiedades electroquímicas y fotofísicas de las nuevas quinonas heterocíclicas sintetizadas.
Capítulo 2
Síntesis de twistendionas a partir de ácidos 2-quinonil
borónicos
2. Síntesis de twistendionas a partir de ácidos 2-quinonil borónicos.
2.1. Introducción y objetivos.
Como ya se ha comentado, las quinonas tienen un enorme interés desde el punto de vista sintético. Concretamente, son las reacciones de cicloadición [4+2], [3+2] y [2+2], junto con las reacciones de adición nucleófila 1,2 y 1,4, las reacciones más habituales en la química de las quinonas.
2.1.1. La reacción de Diels-Ader con quinonas como filodienos.
La publicación en 192829 de la correcta identificación de los productos 27 y 28 que provenían de la reacción entre la p-benzoquinona (1) y el ciclopentadieno (26), por parte del profesor Otto Diels y su alumno Kurt Alder (Esquema 2.1) supuso el punto de partida del estudio y aplicaciones de esta cicloadición por la cual, ambos fueron galardonados en 1950 con el Premio Nobel: “for their discovery and development of the diene synthesis”.30 Esta reacción pericíclica ha proporcionado numerosas e incomparables soluciones a una diversa gama de desafíos sintéticos y se ha convertido en una herramienta fundamental construcción de moléculas complejas.
Esquema 2.1
A pesar de que han transcurrido ya 89 años desde el descubrimiento de esta reacción, su estudio continúa proporcionando resultados sorprendentes y sigue siendo objeto de numerosos artículos de revisión.31 El éxito de esta reacción se debe fundamentalmente a su gran
29 a) O. Diels, K. Alder, Justus Liebigs Ann. Chem., 1928, 460, 122. b) J. A. Berson, Tetrahedron, 1992, 48, 3.
30 Nobel Lectures, Chemistry 1942-1962, Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1964.
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eficiencia en la generación de ciclos de 6 miembros de forma directa, regio y estereocontrolada y sin formación de subproductos. Es, como todas las cicloadiciones, un proceso que transcurre con máxima economía atómica y que permite acceder de forma rápida a estructuras que se pueden transformar de forma estereoselectiva en otras moléculas más complejas. Por esta razón, la reacción de Diels-Alder se ha utilizado con mucha frecuencia en la síntesis total de moléculas policíclicas y productos naturales. Esta gran versatilidad se ve reforzada gracias a las enormes posibilidades que ofrece la elección tanto del filodieno como del dieno en cuanto a la naturaleza de sus sustituyentes.
2.1.1.1. Quinonas como filodienos.
La quinona más sencilla, la benzoquinona, posee dos dobles enlaces filodiénicos capaces de reaccionar con dienos dando lugar a sistemas bicíclicos. Se pueden obtener monoaductos o los correspondientes bisaductos, como resultado de una o dos reacciones de cicloadición [4+2]
respectivamente, lo que conduce a un aumento considerable de la complejidad de la estructura molecular en sólo dos etapas. El empleo de quinonas como filodienos es una de las estrategias más recurrentes en síntesis total de una gran variedad de terpenos, alcaloides y compuestos policétidos cíclicos, gracias a la posibilidad que ofrece el sistema quinónico para instalar una serie de anillos y estereocentros en los esqueletos que, posteriormente, son transformados selectivamente para acceder a las moléculas objetivo.
Regio y estrereoselectividad.
La presencia de sustituyentes en el esqueleto quinónico permite modular y dirigir la reacción de Diels-Alder hacia uno de los dos dobles enlaces de forma controlada. En este sentido, es muy importante la naturaleza electrónica de los sustituyentes. Así, en el caso de una
Newton, Aust. J. Chem., 2016, 69, 1365. Sintesis total: e) K. C. Nicolaou, S. A. Snyder, T. Montagnon, G.
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reacción de Diels-Alder de demanda normal, el filodieno aumenta su reactividad con sustituyentes atractores de electrones, ya que dichos sustituyentes disminuyen la energía del LUMO del doble enlace filodiénico en el que se sitúan, disminuyendo también la diferencia de energía HOMO-LUMO con el dieno correspondiente favoreciendo, por tanto, la cicloadición [4+2]. Por otro lado, un sustituyente dador de electrones en uno de los dobles enlaces de la p- benzoquinona disminuye la reactividad del mismo, dirigiendo la cicloadición hacia el doble enlace quinónico menos rico en electrones. En la Figura 2.1 se recoge de forma orientativa el orden de reactividad del doble enlace filodiénico, señalado en rojo, de quinonas sustituidas con grupos R = atractor de electrones (EWG), R = H y R = dador de electrones (EDG).
Figura 2.1
Uno de los primeros ejemplos de aplicación de las quinonas como filodienos en síntesis total, en el que se hace uso de la naturaleza de los sustituyentes para controlar la quimioselectividad del proceso, corresponde a la publicación por parte del grupo de Woodward de una ruta de síntesis de esteroides. En esta publicación,32 la primera etapa de la síntesis consiste en la reacción entre la 2-metoxi-5-metil-1,4-benzoquinona (29) y el 1,3-butadieno (30).
El único aducto que se genera corresponde al de la cicloadición por el doble enlace C5-C6 que posee el sustituyente metilo, menos dador de electrones que el OMe. Sobre el aducto resultante 31 se construyó el esqueleto de distintos esteroides como la cortisona o el colesterol (Esquema 2.2).
32 R. B. Woodward, F. Sondheimer, D. Taub, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4223.
Esquema 2.2
La regioselectividad de las reacciones de Diels-Alder cuando se emplean dienos no simétricos con quinonas da lugar mayoritariamente a los aductos pseudo-orto o pseudo-para frente a los aductos pseudo-meta. Así, en el caso de la reacción entre la 2-metil-1,4- naftoquinona (20) y el piperileno (1,3-pentadieno, 18)33 se obtiene tras 7 h en condiciones de alta presión y temperatura, el aducto “orto” 21 con un 27% de rendimiento (Esquema 2.3).
Esquema 2.3
Desde el punto de vista estereoquímico, la reacción de Diels-Alder es un proceso estereoespecífico, en el que se conserva la estereoquímica inicial tanto del dieno como del filodieno, lo que se denomina como “El principio cis”.34 Además, en cuanto al curso estereoquímico de la reacción, las quinonas siguen las pautas generales de esta reacción,
33 A. K. Bhattacharya, B. Miller, J. Org. Chem., 1983, 48, 2412.
34 a) K. Alder, G. Stein, F. von Budedenbrock, W. Eckardt, W. Frercks, S. Scheneider, Justus Liebigs Ann.
Chem., 1934, 514, 1. b) K. Alder, G. Stein, M. Liebmann. E. Rolland, Justus Liebigs Ann. Chem., 1934, 514, 197. c) K. Alder, G. Stein, E. Rolland, G. Schulze, Justus Liebigs Ann. Chem., 1934, 514, 211. d) M.
B. Smith, J. March, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms,and Structure, 6 Ed.
Ed Wiley, Chischester, 2007.
proporcionando mayoritariamente los aductos resultantes de la aproximación endo35 (Figura 2.2).
Figura 2.2
El control de la enantioselectividad en las reacciones de Diels-Alder empleando quinonas como filodienos fue lograda en la década de los noventa. Desde entonces se han empleado todas las estrategias posibles: utilización de un dieno quiral, un filodieno quiral o un catalizador quiral para la síntesis de aductos enantiopuros.
Nuestro grupo de investigación, en el año 1992 describió la síntesis de quinonas enantiopuras que presentan un sulfóxido en uno de los doble enlaces filodiénicos, las 2-(p- tolilsulfinil)benzoquinonas.36,37 Su posterior empleo en reacciones de cicloadición [4+2] con distintos dienos demostró que el sulfóxido es un excelente inductor de la quiralidad. La reacción de Diels-Alder procede con total regioselectividad y selectividad endo así como una alta diastereoselectividad π-facial. Esta alta selectividad facial se debe a la conformación reactiva adoptada por la sulfinil quinona, que dispone el doble enlace filodiénico y el grupo sulfinilo en conformación s-cis, generando así un entorno facial estéricamente muy diferenciado. El aducto endo resultante de la aproximación favorecida por la cara del sistema que presenta el par de electrones no enlazante del azufre sufre una eliminación pirolítica en el medio de reacción de forma espontánea, hecho que permite recuperar la estructura quinónica en una única etapa sintética.38 La incorporación del sulfóxido al doble enlace de la quinona no sólo controla la
35 K. Alder, G. Stein, Angew. Chem., 1937, 50, 510.
36 a) M. C. Carreno, Chem. Rev., 1995, 95, 1717. b) M. C. Carreno, G. Hernandez-Torres, M. Ribagorda, A. Urbano, Chem. Commun., 2009, 41, 6129.
37 M. C. Carreno, J. L. Garcia Ruano, A. Urbano, Synthesis, 1992, 651.
38 a) M. C. Carreno, J. L. Garcia Ruano, M. A. Toledo, A. Urbano, C. Z. Remor, V. Stefani, J. Fischer, J. Org.
Chem., 1996, 61, 503. b) M. C. Carreno, J. L. Garcia Ruano, A. Urbano, M. A. Hoyos, J. Org. Chem., 1996, 61, 2980. c) M. C. Carreno, J. L. Garcia Ruano, A. Urbano, M. I. Lopez-Solera, J. Org. Chem., 1997, 62, 976. d) M. C. Carreno, J. L. Garcia Ruano, C. Z. Remor, A. Urbano, J. Fischer, Tetrahedron Lett., 1997, 38, 9077. e) M. C. Carreno, S. Garcia-Cerrada, A. Urbano, C. Di Vitta, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 2965. f) M. C. Carreno, J. L. Garcia Ruano, C. Lafuente, M. A. Toledo, Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 1119. g) M. C. Carreno, J. L. Garcia Ruano, A. Urbano, C. Z. Remor, Y. Arroyo, J. Org. Chem., 2000, 65, 453. h) M. C. Carreno, J. L. Garcia Ruano, M. A. Toledo, Chem. Eur. J., 2000, 6, 288. i) M. C. Carreno, J. L. Garcia Ruano, A. Urbano, C. Z. Remor, Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 4279. j) M. C. Carreno, A. Urbano, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 4117.
estereoselectividad de las reacciones de Diels-Alder sino que, además, confiere una reactividad única como filodieno. De esta forma la 2-(p-tolilsulfinil)benzoquinona se podría considerar como un equivalente sintético de una quinona quiral con un triple enlace. Un ejemplo representativo de este proceso dominó se encuentra ilustrado en el Esquema 2.4 en la reacción entre la (+)- (SS)-2-(ptolilsulfinil) benzoquinona 33 y el trans-piperileno (18). La reacción transcurre en condiciones muy suaves y genera, de manera directa, la (5S)-5-metil-5,8-dihidro-1,4- naftoquinona 34 con un 97% de exceso enantiomérico. La disposición sin del grupo sulfinilo con el hidrógeno vecinal en el aducto intermedio A, que no se aísla, facilita la eliminación sin pirolítica que permite el acceso directo a la dihidronaftoquinona 34.
Esquema 2.4
La explotación sintética de esta secuencia de reacciones dominó ha permitido completar la síntesis asimétrica de distintos antibióticos pertenecientes al grupo de las angluciclinonas39,40 y, más recientemente, para la construcción enantioselectiva de productos de elevada complejidad estructural como los helicenos.41 La síntesis asimétrica de estas estructuras poliaromáticas helicénicas, sin centros estereogénicos, supone la trasferencia completa de la quiralidad central existente en el sulfóxido a la quiralidad helicoidal.
El primer ejemplo relativo al uso de catalizadores quirales en la reacción de Diels-Alder con quinonas se publicó en 1991.42 Mikami y col. describieron el uso de una mezcla de (R)-BINOL (R-37) y Cl2Ti(OiPr)2 como catalizador quiral en la reacción de Diels-Alder entre la 1,4- naftoquinona (35) y el 1-metoxi-1,3-butadieno (36) para obtener el producto 38 con un ee de
39 a) M. C. Carreno, A. Urbano, C. Di Vitta, Chem. Commun., 1999, 817. b) M. C. Carreno, A. Urbano, C.
Di Vitta, Chem. Eur. J., 2000, 6, 906.
40 M. C. Carreno, M. Ribagorda, A. Somoza, A. Urbano, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2755.
41 a) A. Urbano, Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 3985. b) A. Urbano, M. C. Carreno, Org. Biomol.
Chem., 2013, 11, 699.
42 a) K. Mikami, M. Terada, Y. Motoyama, T. Nakai, Tetrahedron Asymmetry, 1991, 2, 643. b) K.
Mikami, Y. Motoyama, M. Terada, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 2812.
85%, tras la reducción del sistema quinónico del aducto inicialmente formado con LiAlH4 que transcurre de forma estereoselectiva (Esquema 2.5).
Esquema 2.5
Desde la aparición de este trabajo varios sistemas catalíticos han sido empleados en reacciones de Diels-Alder enantioselectivas, como pueden ser los ligandos pyBOX desarrollados por Evans.43 En 2003, Corey44 describió lo que constituye hoy en día uno de los pocos métodos generales para la reacción de Diels-Alder catalítica asimétrica empleando quinonas como filodienos y ozazaborilidinas quirales como catalizadores que permitía acceder a los correspondientes aductos de manera altamente regio y π -facial diastereoselectiva. Más adelante,45 este grupo publicó una mejora del método posibilitando la reacción con quinonas metil-sustituidas en el doble enlace filodiénico empleando la oxazaborilidina 40 como catalizador. Los correspondientes aductos se obtuvieron con excelentes regio y enantioselectividades (Esquema 2.6).
43 D. A. Evans, J. Wu, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10162.
44 a) H. Ryu, G. Zhou, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 4800. b) K. T. Sprott, E. J. Corey, Org.
Lett., 2003, 2465.
45 D. Liu, E. Canales, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 1498.
Esquema 2.6 2.1.2. Reacciones de adición conjugada con quinonas.
La reacción de adición conjugada o de tipo de Michael de nucleófilos carbonados sobre enlaces múltiples deficientes de electrones es un método muy útil y frecuentemente utilizado en la formación de enlaces C-C.46 Los electrófilos más utilizados suelen ser cetonas, aldehídos o nitrilos α,β-insaturados. Los nucleófilos más empleados en estas reacciones son enolatos, enaminas y reactivos organometálicos. También se han utilizado nucleófilos no carbonados tales como aminas, alcóxidos y tiolatos. El mecanismo generalmente aceptado para la adición conjugada comienza con el ataque del nucleófilo sobre el carbono β de la enona generando un intermedio de tipo enolato que evoluciona al producto de alquilación después de la protonación (Esquema 2.7). Las quinonas también pueden comportarse como aceptores de tipo Michael, aunque los intermedios de reacción evolucionan de forma distinta a otras enonas. Como puede observarse en el Esquema 2.7, el ataque de un nucleófilo sobre la posición conjugada de la quinona origina el enolato correspondiente que, a diferencia de otras enonas, evoluciona rápidamente hacia la hidroquinona mediante un equilibrio ceto–enólico y protonación del fenóxido intermedio. El proceso de reoxidación generalmente requiere el uso de un oxidante
46 a) P. Permultter, Conjugate Addition Reactions in Organic Synthesis, 1992, Tetrahedron Organic Chemistry. b) F. Lopez, A. J. Minnaard, B. L. Feringa, Acc. Chem. Res., 2007, 40, 179. c) S. Mukherjee, J.
W. Yang, S. Hoffmann, B. List, Chem. Rev., 2007, 107, 5471. d) A. Alexakis, J. E. Bäckvall, N. Krause, O.
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Feringa, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 1039. f) J. L Vicario, D. Badía, L. Carrillo, E. Reyes, Organocatalytic Enantioselective Conjugate Addition Reactions; A Powerful Tool for the Stereocontrolled Synthesis of Complex Molecules, 2010, Royal Society of Chemistry Publishing, Cambridge, UK. g) M. M. Heravi, P.
Hajiabbasi, H. Hamidi, Curr. Org. Chem., 2014, 18, 489. h) R. M. Maksymowicz, A. J. Bissette, S. P.
Fletcher, Chem. Eur. J., 2015, 21, 5668. i) S. Nayak, S. Chakroborty, S. Bhakta, P. Panda, S. Mohapatra, Res. Chem. Intermed., 2016, 42, 2731. j) C. Hui, Fan Pu, J. Xu, Chem. Eur. J., 2017, 23, 4023.
adicional que, a menudo, suele ser un segundo equivalente de la quinona inicial. El resultado final corresponde al producto de alquenilación del nucleófilo.47
Esquema 2.7
La reactividad de las quinonas como aceptores de tipo Michael se ha aprovechado en procesos dominó donde el intermedio de hidroquinona juega un papel clave. Por ejemplo, la reacción de adición conjugada de compuestos 1,3-dicarbonilicos sobre quinonas, y posterior enolización y ciclación, se ha utilizado con buenos resultados en la síntesis de 5- hidroxibenzofuranos,48 mediante un proceso en el que el OH de la hidroquinona ataca al grupo carbonilo más cercano seguido de deshidratación (Esquema 2.8).
Esquema 2.8
De forma análoga, la reacción de benzoquinonas con β-aminoésteres conduce a los correspondientes indoles (reacción de Nenitzescu) o a las benzofuran-2(3H)-onas (reacción de Blaise-Nenitzescu) (Esquema 2.9).49
47 A. A. Kutyrev, V. V. Moskva, Russ. Chem. Rev., 1991, 60, 72.
48 S. R. Mothe, D. Susanti, P. W. H. Chan, Tetrahedron Lett., 2010, 51, 2136.
49 a) P. A. Suryavanshi, V. Sridharan, J. C. Menendez, Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 3426. b) Y. S. Chun, K. Y. Ryu, J. H. Kim, H. Shin, S. Lee, Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 1317.
Esquema 2.9
En el año 2006, el grupo de Corey50 describió el uso del sistema catalítico basado en oxazaborilidinas en la reacción de adición conjugada enantioselectiva del acetal de cetena 42 sobre la 2,5-dimetil-1,4-benzoquinona (41), que evolucionaba con excelentes niveles de reactividad y enantioselectividad (Esquema 2.10).
Esquema 2.10
Entre los nucleófilos empleados en las reacciones de adición conjugada sobre quinonas merecen una mención especial los derivados del indol. Los indoles son estructuras privilegiadas en química orgánica, al encontrarse presentes en una gran variedad de productos naturales y fármacos con un amplio espectro de propiedades biológicas. La reacción entre el indol y la benzoquinona podría considerarse formalmente como una reacción de olefinación del indol, ya que los productos resultantes poseen el esqueleto de quinona unido a través de uno de los carbonos quinónicos a la posición C-3 del indol. Esta reacción de “alquenilación” de Friedel–
Crafts se produce siempre cuando se emplean quinonas como electrófilos, ya que la adición 1,4- del indol (45) sobre la quinona genera un enolato que rápidamente se protona y enoliza hacia la correspondiente indolil hidroquinona 46, que posteriormente se oxida in situ a la indolil quinona 47 (Esquema 2.11).
50 D. Liu, S. Hong, E. J. Corey, J. Am. Chem., 2006, 128, 8160.
Esquema 2.11
Desde la aparición del primer ejemplo de este tipo de reacciones descrito por Mohlau y Reduch en 1911,51 numerosas mejoras han sido publicadas empleando ácidos próticos,52 distintos ácidos de Lewis53 como catalizadores o incluso usando agua como disolvente.54
Como limitaciones más importantes de esta metodología hay que destacar que el empleo de derivados de indol con grupos atractores de electrones, así como grupos voluminosos en la posición C2 del indol, inhiben la reacción. Además, en el caso de emplear quinonas alquil- sustituídas, la adición del anillo heteroaromático se produce sobre la posición no sustituida dando lugar al producto de alquenilación.
2.1.3. Reactividad de las quinonas con un sustituyente de Boro.
Las quinonas con un sustituyente de boro en su estructura son un nuevo grupo de quinonas con un elevado potencial sintético. Como se ha comentado anteriormente, la primera síntesis de este tipo de quinonas fue desarrollada por el grupo de Harrity24 en 1999. En este trabajo se describió la obtención de 2-naftoquinonil boronatos de pinacolilo mediante una reacción de Dötz para generar el sistema aromático precursor de la quinona.25 Así, la reacción
51 R. Mohlau, R. Reduch, Ber., 1911, 44, 3605.
52 a) M. G. Corradini, C. Costantini, G. Prota, T. Schultz, Gazz. Chim. Ital., 1989, 119, 153. b) M. C. Pirrung, K. Park, Z. Li, Org. Lett., 2001, 3, 365. c) M. C. Pirrung, L. Deng, Z. Li, K. Park, J. Org. Chem., 2002, 67, 8374.
d) M. C. Pirrung, Y. Liu, L. Deng, D. K. Halstead, Z. Li, J. F. May, M. Wedel, D. A. Austin, N. J. G. Webster, J.
Am. Chem. Soc., 2005, 127, 4609.
53 a) J. S. Yadav, B. V. S. Reddy, T. Swamy, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 9121. b) J. S. Yadav, B. V. S. Reddy, T. Swamy, Synthesis, 2004, 106. c) H. B. Zhang, L. Liu, Y. J. Chen, D. Wang, C. J. Li, Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 229.
54 H. B. Zhang, L. Liu, Y. J. Chen, D. Wang, C. J. Li, Eur. J. Org. Chem., 2006, 2006, 869.
24 a) M. W. Davies, P. A. Harrity, C. N. Johnson, Chem. Comm., 1999, 2107. b) M. W. Davies, C. N. Johnson, P. A. Harrity, J. Org. Chem., 2001, 66, 3525.
25 K. H. Dötz, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1975, 14, 644.
entre el carbeno de cromo 12 y el alquinil boronato de pinacolilo originó una mezcla regioisomérica de los naftoles 13 y 14 que se oxidó finalmente por tratamiento con nitrato cérico amónico (CAN) para dar lugar a la quinona 15. La reactividad de este tipo de derivados fue estudiada por el mismo autor en reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio con buenos rendimientos para la obtención de las correspondientes quinonas aril sustituidas (Esquema 2.12).
Esquema 2.12
Recientemente, en nuestro grupo de investigación se ha desarrollado la síntesis de una nueva familia de quinonas con un ácido borónico en la posición C2 y se ha llevado a cabo un amplio estudio de su reactividad en reacciones de cicloadición [4+2]55 y de Friedel-Crafts con anillos heteroaromáticos.56
El estudio de las reacciones de tipo Diels-Alder27 puso de manifiesto que las quinonas con un ácido borónico en su estructura incrementaban de manera muy significativa su reactividad como filodienos, puesto que daban lugar a las reacciones de cicloadición bajo condiciones muy suaves y tiempos cortos de reacción en ausencia de ácidos de Lewis, incluso con quinonas alquil sustituidas que, sin el grupo borónico son filodienos muy poco reactivos.
Además, una vez completada la reacción de cicloadición, se producía una protodesboronación de manera espontánea. Como se puede ver en el Esquema 2.13, la reacción entre el ácido 3,5-
55 a) M. C. Redondo, M. Veguillas, M. Ribagorda, M. C. Carreño, Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 370. b) M. Veguillas, M. C. Redondo, I. García, M. Ribagorda, M. C. Carreño, Chem. Eur. J., 2010, 16, 3707.
56 M. Veguillas, M. Ribagorda, M. C. Carreño, Org. Lett., 2011, 13, 656.
dimetil-2-benzoquinonil borónico 22 y el ciclopentadieno (26) condujo al aducto 48 tras 30 minutos de reacción a -20 °C con un 81% de rendimiento. En la reacción de Diels-Alder, se debió generar el intermedio A, que no se pudo aislar ya que sufría una rápida protodesboronación espontánea para originar el compuesto 48.
Esquema 2.13
La elevada reactividad que confiere el grupo borónico es especialmente relevante en el caso de las quinonas con un sustituyente metilo sobre el doble enlace filodiénico, ya que, en ausencia del ácido borónico, las quinonas análogas requieren de condiciones drásticas de temperatura y/o alta presión para dar lugar a los correspondientes aductos o bien, el uso de catalizadores. Por ejemplo, en condiciones térmicas57 la 2,5-dimetil-1,4-benzoquinona 39 únicamente reacciona con el ciclopentadieno a reflujo de benceno (Esquema 2.14). Las condiciones de alta temperatura necesarias para lograr la cicloadición con la quinona metil sustituida 39 pueden evitarse en presencia de ácidos de Lewis. Un ejemplo representatitivo corresponde al uso de oxazaborolidinas enantiopuras descritas por Corey45 capaces de catalizar la cicloadición entre la quinona 8 y el ciclopentadieno para formar el aducto endo con un rendimiento excelente, además de la alta enantioselectividad. En el caso de la reacción del boro derivado análogo 50, la cicloadición se completa en 60 min a -20 °C, con excelente rendimiento para dar el aducto 49 después de la protodesboronación.
57 A. G. Mehta, N. Murthy, D. S. Reddy, A. V. Reddy, J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 3443.
17 D. Liu, E. Canales, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 1498.
Esquema 2.14
El resultado de la reacción del ácido 3-metil-2-naftoquinonil borónico 17 con dienos acíclicos 1-sustituidos como el piperileno (18) resultó especialmente significativo. El cicloaducto resultante del proceso de cicloadición seguido de protodesboronación 19 se generó en condiciones muy suaves, en disolución de CH2Cl2 y t.a. y con un 95% de rendimiento (Esquema 2.15). La asignación estructural del cicloaducto puso de manifiesto que se trataba de un aducto meta con fusión trans de los ciclos condensados. A primera vista, este resultado parecía sugerir que se habían violado las reglas de Alder,58 ya que como puede verse en el Esquema 2.15, la reacción referible entre la 2-metilnaftoquinona sin el ácido borónico (20) y el piperileno (18) transcurre bajo condiciones de alta temperatura y presión para originar el cicloaducto con fusión cis y regioquímica orto 21 con un rendimiento de tan sólo un 27%.
58 a) K. Alder, G. Stein, F. von Budedenbrock, W. Eckardt, W. Frercks, S. Scheneider, Justus Liebigs Ann.
Chem., 1934, 514, 1. b) K. Alder, G. Stein, M. Liebmann. E. Rolland, Justus Liebigs Ann. Chem., 1934, 514, 197. c) K. Alder, G. Stein, E. Rolland, G. Schulze, Justus Liebigs Ann. Chem., 1934, 514, 211. d) M.
B. Smith, J. March, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6 Ed.
Ed Wiley, Chischester, 2007.
Esquema 2.15
La comparación de ambos resultados indicaba que la presencia de un ácido borónico en el carbono C2 de la estructura de quinona ejercía varias funciones fundamentales. Por un lado, aumentaba la reactividad del doble enlace C2-C3 sobre el que se situaba el grupo borónico como filodieno. Por otra parte, polarizaba el doble enlace filodiénico, dejando una densidad de carga positiva en C3 y, por último, actuaba como un controlador temporal de la regioquímica del proceso generando el aducto intermedio A en la reacción de cicloadición y que se encuentra en equilibrio con el intermedio B, que sufría un proceso de protodesboronación espontánea, liberando el ácido borónico como boroxina, según se pudo demostrar por 9B-RMN. La estereoselectividad del proceso de protodesboronación debe estar gobernada por factores estéricos, por lo que la aproximación del protón, según se indica en el Esquema 2.15, se produce por la cara del enolato de boro B opuesta a la que contiene el metilo angular, estéricamente menos impedida, conduciendo en el caso de dienos acíclicos a los cicloaductos con fusión trans.
Posteriormente, nuestro grupo de investigación estudió la reactividad de los ácidos quinonil borónicos con indoles59 y otros compuestos heteroaromáticos en reacciones de tipo Friedel-Crafts.
Sorprendentemente, la reacción entre el ácido 2-quinonil borónico 22 y el indol (45) condujo al producto de alquilación de Friedel-Crafts 51 con un 72% de rendimiento, en condiciones muy suaves de reacción (CH2Cl2, 25 °C) y en ausencia de catalizador (Esquema 2.16).
La formación de este producto se podía explicar a través de una secuencia dominó que comprendía el ataque nucleófilo del indol sobre la posición C3 de la quinona (intermedio A),
59 a) M. Bandini, A. Eichholzer, Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 4608. Síntesis total alcaloides derivados de indol: b) D. Zhang, H. Song, Y. Qin, Acc. Chem. Res., 2011, 44, 447.
seguido de una protodesboronación espontánea de las especies intermedias en equilibrio (intermedios α-boro enol B y α-boro cetona C).
Esquema 2.16
Este resultado corresponde al único ejemplo descrito hasta ahora en la bibliografía en el que una quinona se comporta como agente de alquilación en reacciones de tipo Friedel-Crafts.
Como se ha comentado anteriormente, estos procesos originan los productos de alquenilación normalmente. Además, esta metodología se pudo extender a derivados de indol diferentemente sustituidos, así como a otros anillos heteroaromáticos derivados de pirrol, tiofeno, furano y benzofurano. En el caso de los derivados de tiofeno, furano y benzofurano, dada su menor reactividad como nucleófilos, fue necesaria la adición de cantidades catalíticas de FeCl3·6H2O para acelerar las reacciones (Esquema 2.17).
Esquema 2.17
Con el fin de aprovechar todo el potencial sintético de este proceso, se estudió la posibilidad de capturar el intermedio de la reacción de adición conjugada sobre la quinona (intermedios B y C, Esquema 2.16) con diferentes electrófilos. Este estudio reveló que cuando la reacción de Friedel-Crafts con el ácido quinonil borónico 22 y el indol (45) se realizaba en presencia de la N-fenilmaleimida (52), el intermedio de adición conjugada B que presentaba una estructura diénica, evolucionaba a través de una reacción de Diels-Alder con la N-fenilmaleimida seguida de una protodesboronación, dando lugar al compuesto tricíclico 53 como mezcla de dos diastereoisómeros (1:1) con un 40% de rendimiento (Esquema 2.18).
Este resultado, además de reforzar la hipótesis de la existencia de un enol de boro como intermedio de reacción (intermedio B, Esquema 2.16), facilitaba la obtención de estructuras policíclicas de mayor complejidad a través de dicho proceso dominó en una única etapa.
Esquema 2.18
Tanto en las reacciones de Diels-Alder como en las alquilaciones de Friedel-Crfats, se comprobó que la presencia del ácido borónico potenciaba enormemente la reactividad de las
quinonas, controlando además la regioselectividad de los procesos. Además, el ácido borónico se comportaba como un grupo director temporal, ya que, de manera espontánea, una vez completada la correspondiente reacción, el aducto resultante sufría una protodesboronación.
El comportamiento de estas quinonas se pudo explicar después de analizar la estructura de Rayos-X del ácido quinonil borónico 6 (Figura 2.3). Como puede verse, la presencia de un enlace de hidrógeno intramolecular entre uno de los grupos hidroxilo del ácido borónico y el oxígeno del grupo carbonilo adyacente al carbono que soporta el átomo de boro podría explicar el aumento de la reactividad del sistema quinónico, así como la regioselectividad observada tanto en las reacciones de Diels-Alder como en las adiciones conjugadas con heterociclos aromáticos. Esta interacción intramolecular contribuiría a disminuir sustancialmente la energía de orbital LUMO60 del doble enlace C2-C3 de la quinona, facilitando los procesos
Figura 2.3
Por otra parte, los valores de deplazamiento químico (δ) de 13C-RMN del C-β también pueden justificar el carácter fuertemente atractor de electrones del sustituyente -B(OH)2. La comparación de los desplazamientos químicos de los C-β de la 2,6-dimetilbenzoquinona (41), la benzoquinona con un éster borónico de pinacol (54) y el ácido quinonil borónico 22 se encuentra recogida en la Figura 2.4. El valor de δ de 13C-RMN del C-2 en la 2,6-dimetilbenzoquinona (41) es de 145.8 ppm. La presencia del éster borónico sobre el carbono contiguo en la quinona análoga 54 produce un aumento significativo de dicho valor hasta 150.8 ppm. Este desplazamiento a campo más bajo es característico de la presencia de un grupo atractor de electrones, en este caso el B(Pin) situado en el carbono vecinal. Cuando el sustituyente es un ácido borónico, como en la quinona 22, este valor de δ sube todavía más hasta 157.8 ppm. Por otra parte, la diferencia observada entre el desplazamiento químico de los carbonos C-3 y C-5 (157.8 y 146.4 ppm respectivamente) en el ácido quinonil borónico 22 es muy significativa y justifica que tanto la
60 I. Fleming, Front Matter, in Molecular Orbitals and Organic Chemical Reactions, Reference Edition, John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, UK, 2010.
cicloadición [4+2], como la adición nucleófila de anillos heteroaromáticos, tenga lugar exclusivamente sobre el doble enlace que posee el grupo -B(OH)2.
Figura 2.4
Esta hipótesis se vio reforzada por el hecho de que la reactividad de estos derivados se inhibía en presencia de disolventes capaces de participar en la formación de enlaces de hidrógeno como el H2O o disolventes coordinantes como el THF, los cuales al coordinarse al átomo de boro podrían variar su geometría lo que dificultaría la asociación por enlace de hidrógeno intramolecular responsable en gran medida de estas características espectroscópicas (Esquema 2.19). Así mismo, también se comprobó que la presencia de 30 mol% de Et3N inhibía la reacción entre el indol (45) y el ácido 2-quinonil borónico 22 CH2Cl2, recuperándose los productos de partida inalterados. También se comprobó que era esencial la presencia del ácido borónico para la reactividad observada ya que, cuando se empleó el boronato de pinacol quinónico 54, más rico en electrones e incapaz de establecer enlaces de hidrógeno, la reacción con el indol no se producía, incluso tras prolongados tiempos de reacción (Esquema 2.19).28
Esquema 2.19
2.1.4. Reactividad de 2-vinil indoles.
Los 2-vinil indoles son estructuras que poseen un gran interés sintético, especialmente en reacciones de Diels-Alder, ya que estos derivados de indol pueden comportarse como dienos dando lugar, al reaccionar con filodienos apropiados, a estructuras policíclicas de tipo tetrahidrocarbazol que se encuentran en numerosos productos que presentan actividad biológica.61
Los primeros estudios de reacciones de Diels-Alder de 2-vinil indoles fueron desarrollados por Pindur y col. en 1988.62 En estos trabajos se pudo de manifiesto que la reacción entre 2-vinil indoles y filodienos cíclicos y acíclicos daba lugar, de manera altamente regio y estereoselectiva, a derivados de tetrahidrocarbazol a través de un proceso de cicloadición [4+2], seguido de una transposición [1,3] de hidrógeno (Esquema 2.20).
Esquema 2.20
Desde la aparición de estos primeros ejemplos, numerosos ejemplos de reacciones de Diels-Alder entre 2-vinil indoles y filodienos de diferente naturaleza han sido descritos en la bibliografía.63 En 2006, la reacción de Diels-Alder entre 2-vinil indoles funcionalizados y quinonas fue descrita por Saraçoḡlu y col.64 Así, la reacción entre el 2-vinil indol 55 y la benzoquinona (1) condujo al derivado de carbazol 56 con un 67% de rendimiento, mientras que en el caso de la
61 a) J. E. Saxton, Nat. Prod. Rep., 1997, 14, 559. b) H.-J. Knölker, K. R. Reddy, Chem. Rev., 2002, 102, 4303.
c) A. Nikitenko, D. Evrard, A. L. Sabb, R. L. Vogel, G. Stack, M. Young, M. Lin, B. L. Harrison, J. R. Potoski, Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 76. y referencias allí citadas. d) J. Roy, A. K. Jana, D. Mal, Tetrahedron, 2012, 68, 6099.
62 a) U. Pindur, Heterocycles, 1988, 27,1253. b) M. Eitel, U. Pindur, Heterocycles, 1988, 27, 2353. c) M.
Eitel, U. Pindur. J. Org. Chem. 1990, 55, 5368. y referencias allí citadas. d) U. Pindur, Adv Nitrogen Heterocycl., 1995, 1, 121. y referencias allí citadas.
63 Algunos ejemplos: a) 0. Wiest, E. Steckhan, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32, 901. b) T. G. Back, R.
J. Bethell, M. Parvez, J. A. Taylor, J. Org. Chem., 2001, 66, 8599. c) G. Abbiati, V. Canevari, D. Facoetti, E.
Rossi. Eur. J. Org. Chem. 2007, 517. y referencias allí citadas. d) R. F. Kester, S. J. Berthel, F. Firooznia, Top.
Heterocycl. Chem., 2010, 26, 327. y referencias allí citadas. e) V. Pirovano, L. Decataldo, E. Rossi, R. Vicente.
Chem. Commun. 2013, 49, 3594. Promovida por luz visible: f) B. Yang, Z. Lu, J. Org. Chem., 2016, 81, 7288.
64 H. Çavdar, N. Saraçoḡlu, J. Org. Chem., 2006, 71, 7793.
naftoquinona (35) se obtuvo el derivado pentacíclico de tetrahidrocarbazol 57 con un 66% de rendimiento (Esquema 2.21).
Esquema 2.21
La versión asimétrica de la reacción de Diels-Alder entre 2- y 3-vinil indoles y diferentes filodienos se ha convertido en una herramienta muy eficaz para la construcción de derivados de tipo tetrahidrocarbazol con altos niveles de enantioselectividad.65
En el año 2009,66 el grupo de MacMillan completó la síntesis total de la (+)-minfiensina (62) empleando como una de las etapas clave un proceso en cascada que involucraba la reacción de Diels-Alder entre la 2-vinil triptamina 58 y el propinal (59), una isomerización enamina/iminio y una ciclación de la amina catalizado por la amina secundaria quiral 60. La posterior reducción del aldehído permitió acceder al intermedio 61 que ya posee el núcleo tetracíclico del producto natural con buen rendimiento y excelente enantioselectividad (Esquema 2.22).
65 R. Dalpozzo, Chem. Soc. Rev., 2015, 44, 742. y referencias allí citadas. Selección ejemplos de reacciones de Diels-Alder con 3-vinil indoles como dienos: a) C. Gioia, A. Hauville, L. Bernardi, F. Fini, A. Ricci, Angew.
Chem. Int. Ed., 2008, 47, 9236. b) B. Tan, G. Hernandez-Torres, C. F. Barbas III, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 12354.
66 a) S. B. Jones, B. Simmons, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 13606. Estrategia similar síntesis total (-)-vincorina: b) B. D. Horning, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 6442.
Síntesis total (-)-minonvicina: c) B. N. Laforteza, M. Pickworth, D. W. C. Macmillan, Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 11269.
