RINCÓN DEL RESIDENTE
Leptina
Ernesto Fco. Sabath Silva*
* Departamento de Nefrología y Metabolismo Mineral.
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.
L e p t i n L e p t i n L e p t i n L e p t i n L e p t i n
ABSTRACT
Leptin is a hormone secreted by adipocytes, stomach and pla- centa. Age, sex, puberty onset and food intake are the most important physiological factors that determines leptin con- centration. It has been shown that leptin secretion is regu- lated by other hormones such as insulin, glucocorticoids and sex steroids. Leptin has an important role in hungry and satiety regulation as well as in normal sexual maturation.
There has been some studies in obese subjects showing promisories results with leptin administration.
Key words Key words Key words Key words
Key words. Leptin. Obesity. Gen ob/ob
RESUMEN
La leptina es una hormona producida por el tejido adiposo, el estómago y la placenta. Los principales factores determinan- tes de los niveles de leptina en sangre son la edad, el sexo, la pubertad y la ingesta calórica. Se encuentra estrechamente re- lacionada con diferentes hormonas como la insulina, los glu- cocorticoides y los estrógenos. Sus principales efectos son la regulación de los mecanismos del hambre y saciedad, control del balance energético, síntesis de FH y FSH en el inicio de la pubertad y otros. Se han llevado a cabo algunos estudios que han mostrado resultados promisorios sobre el papel que pueda tener su administración en el tratamiento de la obesidad.
Palabras clave Palabras clavePalabras clave
Palabras clavePalabras clave. Leptina. Obesidad. Gen ob/ob
INTRODUCCIÓN
Desde 1958 se había postulado la existencia de un mensajero con actividad en el hipotálamo cuya fun- ción era regular la ingesta de alimentos.1 En 1994, Zhang y cols.2 describieron en el ratón y en el huma- no, la posición del gen de la obesidad ob/ob; poco tiempo después se caracterizó su producto que fue denominado leptina (leptos = delgado).1
A partir de este descubrimiento, se comenzaron a realizar numerosos estudios encaminados a diluci- dar su papel en la regulación del peso corporal, lo cual ha permitido conocer otras funciones metabóli- cas y neuroendocrinas, el importante papel que jue- ga en la maduración sexual e incluso la relación que guarda con la proliferación celular y el sistema in- mune.3
Es objetivo de la presente revisión presentar los mecanismos que regulan la secreción de leptina, ana- lizar sus acciones en los diferentes órganos, su papel en la obesidad y otras enfermedades, así como el es-
tado actual de la administración exógena de leptina en el tratamiento de la obesidad.
CARACTERIZACIÓN DE LA LEPTINA La leptina es un péptido de 167 aminoácidos cuya síntesis se lleva a cabo principalmente en el tejido adi- poso y en menor cantidad en estómago y placenta.4
La edad, el sexo, la ingesta calórica y el índice de masa corporal (IMC) son factores que influyen de ma- nera fisiológica sobre las concentraciones de leptina (Cuadro 1).1,3-7
Debido al mayor porcentaje de grasa subcutánea y al papel de los estrógenos que aumentan la produc- ción de leptina por el tejido adiposo,5 la concentra- ción sérica es 2-3 veces mayor en mujeres que en hombres para un mismo IMC.1,3
Además, diferentes hormonas regulan la concen- tración de leptina en sangre. La insulina, los gluco- corticoides y los estrógenos aumentan la expresión del gen ob y la síntesis de leptina; mientras que la
Sistema nervioso autónomo Sistema nervioso autónomo Sistema nervioso autónomo Sistema nervioso autónomo Sistema nervioso autónomo
Estimula el sistema nervioso simpático (SNS) principalmente en el tejido adiposo, riñón y glándu- las suprarrenales.10
Riñón: Existen receptores de leptina en las célu- las mesangiales y túbulos colectores. Ocasiona na- triuresis por un mecanismo directo hasta el momen- to desconocido.11,12 Recientemente se ha demostrado que induce hipertrofia de células mesangiales, proli- feración del endotelio y aumenta la síntesis de TGF- beta (Factor de Crecimiento Transformante).13
Hígado: Antagoniza la acción de la insulina y es- timula la gluconeogénesis y glucogenólisis.14-15
Estómago: Aumenta la secreción de bicarbonato y tiene efecto citoprotector sobre las células de la mu- cosa gástrica.16,17
Tiroides: Disminuye la secreción de tiroxina y modula la acción termogénica de ésta.18
Páncreas: Inhibe la secreción de insulina y au- menta la de somatostatina. Se desconocen sus efec- tos sobre el glucagón.3,19,20
Eje corticoadrenal: Inhibe la secreción de CRH y cortisol. Se han demostrado receptores de leptina en estimulación de los receptores adrenérgicos B3 y los
andrógenos la disminuyen (Cuadro 1).1,3
Aproximadamente 50% de la leptina sérica se en- cuentra unida a proteínas transportadoras.7 El trans- porte hacia los centros reguladores del hambre y sacie- dad en el hipotálamo se lleva a cabo por un proceso de endocitosis a través de capilares localizados en los plexos coroideos del sistema nervioso central.4
En el hipotálamo genera disminución del apetito y aumento en la termogénesis, sus efectos son media- dos a través de su propio receptor y por el neuropép- tido Y, las orexinas A y B, la melanocortina y la hormona liberadora de corticotropina (Figura 1).
Efectos sistémicos de la leptina Efectos sistémicos de la leptinaEfectos sistémicos de la leptina Efectos sistémicos de la leptinaEfectos sistémicos de la leptina
Como se ha comentado anteriormente, la leptina tiene funciones que van más allá de ser una hormo- na reguladora del balance energético y peso corpo- ral. En este apartado comentaremos brevemente acerca de la diversidad de funciones que tiene en el organismo, éstas son solamente un panorama gene- ral y es probable que en pocos años se diluciden aún con mayor profundidad.
Cuadro 1.
Cuadro 1.
Cuadro 1.
Cuadro 1.
Cuadro 1. Factores reguladores de la concentración sérica de leptina.1
Factor Leptina Hormona Leptina
plasmática plasmática
Obesidad Incrementa Catecolaminas Disminuye
Pérdida de peso Disminuye Glucocorticoides Incrementa
Sexo F > M Estradiol Incrementa
Pubertad Aumenta GH Incrementa (adultos)
Edad Disminuye a mayor Disminuye (niños)
edad Insulina Incrementa
Alimentación Aumenta IGF-1 Disminuye
Ayuno Disminuye Somatostatina Disminuye
Ejercicio Disminuye Testosterona Disminuye
T3 Sin cambios
Figura 1.
Figura 1.
Figura 1.
Figura 1.
Figura 1. Mecanismo de acción de la leptina en el hipotálamo.
Adipocitos Estómago
LEPTINA
HIPOTÁLAMO
Neuropéptido Orexinas Melanocortina
Neuropéptido Orexinas Melanocortina
la glándula suprarrenal y estudios realizados in vi- tro han demostrado que modula directamente la se- creción de cortisol.3
Sistema reproductor: Aumenta la secreción de las hormonas luteinizante (LH) y foliculoestimulante (FSH). Una de sus funciones más importantes es su papel en el inicio y mantenimiento de los ciclos mens- truales una vez que se alcanza determinado porcen- taje de grasa corporal. Se desconoce el mecanismo exacto de la regulación sobre el eje hipotálamo-hipó- fisis-gonadal.21,22
Metabolismo de lípidos: Aumenta la lipólisis e in- hibe la lipogénesis en hígado y tejido adiposo.15
Sistema inmunológico: Estimula la liberación de al- gunas citocinas y la proliferación de linfocitos T CD4.4 Endotelio: Favorece la proliferación y fenestra- ción del endotelio en adipocitos y placenta.23 Incre- menta la producción de Óxido Nítrico (NO).11
Leptina y su relación con la obesidad Leptina y su relación con la obesidad Leptina y su relación con la obesidad Leptina y su relación con la obesidad Leptina y su relación con la obesidad La obesidad es una enfermedad crónica, de etiolo- gía multifactorial que es consecuencia de la interac- ción de factores ambientales, conductuales, hormo- nales y genéticos.24
No obstante que en forma inicial se pensó que las concentraciones de leptina en los obesos se encontra- ban por debajo de la población normal, la deficiencia de leptina se ha encontrado presente en menos de 5%
de las personas que desarrollan obesidad.9
Considine y cols.25 estudiaron los niveles de lepti- na en sujetos obesos y con peso normal. Ellos encon- traron que las concentraciones aumentaban en rela- ción directa con el IMC, lo cual sugirió que los obesos tienen un estado de resistencia a la leptina.26 Hasta el momento se han postulado las siguientes causas de resistencia a la leptina:
a. Mutaciones en el receptor que afecten la estruc- tura y función del mismo. En 1998, se describió una mutación en el receptor de leptina en dos jó- venes franceses con obesidad mórbida, sin desa- rrollo puberal y disminución de GH (Hormona del Crecimiento) y TSH (Tirotropina).27
b. Interferencia en la unión con el receptor de lepti- na.28
c. Alteraciones en el transporte a través de la ba- rrera hematoencefálica y plexos coroideos.29 d. El hiperinsulinismo presente en los sujetos con
obesidad, ya que la insulina estimula la secreción de leptina por el tejido adiposo.30
No se han dilucidado en forma completa las conse- cuencias de la hiperleptinemia aunque algunos estu- dios la han relacionado con un mayor riesgo cardio- vascular,30 esto no ha sido corroborado por otros, ya
que la leptina tambien inhibe la síntesis de insulina y mejora la resistencia periférica a la insulina.11,26
Leptina y otras enfermedades Leptina y otras enfermedadesLeptina y otras enfermedades Leptina y otras enfermedadesLeptina y otras enfermedades
Diabetes mellitus 2 (DM 2): No se han encontrado alteraciones en el metabolismo de leptina y los nive- les séricos son similares a los encontrados en indivi- duos no diabéticos.4 Uckaya y cols.31 encontraron re- lación entre los niveles elevados de leptina y mayor prevalencia de retinopatía diabética proliferativa, efecto probablemente relacionado con la capacidad de la leptina de inducir angiogénesis. No parece influir en la patogenia de la nefropatía diabética a pesar de su capacidad de inducir glomeruloesclerosis. 13
Hipertensión arterial (HAS): No se han encontra- do alteraciones del metabolismo de la leptina en pa- cientes con HAS. En ratas, la infusión aguda de lep- tina no tiene ningún efecto sobre las cifras de presión arterial, pero éstas se elevan cuando la infu- sión es crónica.11
Ogawa y cols.32 desarrollaron ratones transgéni- cos con sobreexpresión de leptina que desarrollaron hipertensión arterial de manera espontánea aun con una dieta baja en sal.
Insuficiencia renal crónica terminal: En estos pa- cientes existe una relación inversa entre los niveles séricos y la función renal. Es una de las causas de la hiporexia presente en ellos aunque no se ha en- contrado relación con el estado nutricional del pa- ciente.33,34
Los estudios realizados no han mostrado altera- ciones en pacientes con anorexia nervosa,4 bulimia o síndrome de ovarios poliquísticos.35
Papel terapéutico de la leptina Papel terapéutico de la leptina Papel terapéutico de la leptina Papel terapéutico de la leptina Papel terapéutico de la leptina
Los diferentes estudios realizados en ratones ca- rentes del gen ob, en los cuales la administración de leptina produjo disminución importante de peso, lle- vó a considerarla como una sustancia con importan- te potencial terapéutico para el tratamiento de la obesidad.36
Faroqui y cols.37 estudiaron dos niños de origen paquistaní con obesidad mórbida y muy bajos nive- les de leptina en sangre; en ambos niños se detectó una mutación en el gen ob/ob.La administración de leptina recombinante a uno de ellos (niña de nueve años) le ocasionó pérdida de peso, disminución del gasto energético e incremento en los niveles de gona- dotropinas.
Heymsfiel y cols.38 estudiaron el papel de la admi- nistración de leptina recombinante en pacientes con obesidad. El estudio fue randomizado, doble ciego y se llevó a cabo con 54 pacientes delgados y 73 obe-
sos. Ambos grupos presentaron disminución de peso y pérdida de tejido adiposo a pesar de los niveles ele- vados de leptina presentes en los sujetos obesos. Los efectos adversos se presentaron en 60% de los pa- cientes, la mayor parte de ellos fueron complicacio- nes menores localizadas en el sitio de la inyección (prurito, eritema, etc.).
Hukshorn y cols.39 emplearon otro tipo de leptina recombinante con mayor vida media y menor inmu- nogenicidad, no encontraron disminución significa- tiva de peso, pero sí disminución en el apetito en los sujetos que recibieron el fármaco.
En la actualidad se están llevando a cabo algunos estudios para conocer el efecto terapéutico de la lep- tina en amenorrea (pr. en atletas) e inducción de de- sarrollo puberal.4
CONCLUSIONES
El descubrimiento de la leptina nos ha permitido entender mejor los mecanismos que regulan el ham- bre y saciedad. Además, los estudios realizados nos han permitido conocer mejor la interrelación que guarda con otras hormonas y su función en diferen- tes órganos; ésta es un área de intensa investigación que en un futuro nos podrá permitir entender mejor problemas como la resistencia a la insulina y obesi- dad.
Debido a que el tratamiento de los pacientes con obesidad es multifactorial (aspectos conductuales, complicaciones médicas, nutrición, etc.) es necesario caracterizar mejor el papel de la administración de leptina recombinante en el manejo de este proble- ma.40
AGRADECIMIENTOS
Al Dr. Juan Carlos Alvarenga por sus valiosos co- mentarios.
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Reimpresos:
Dr. Ernesto Fco. Sabath Silva Dpto. Nefrología y Metabolismo Mineral
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
Vasco de Quiroga 15, Col. Sección XVI 14080 México, D.F.
Tel. 55 73 12 00 Ext. 2505.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 18 de octubre de 2000.
Aceptado el 25 de febrero de 2002.
