INFORME TÉCNICO UFURM-DFAU-DIGEMID/MINSA

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INFORME TÉCNICO UFURM-DFAU-DIGEMID/MINSA

Proceso: Proceso de revisión y actualización del Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME).

Solicitante: Equipo Técnico para el proceso PNUME I. DATOS DE LA SOLICITUD

Medicamento solicitado: Sevelamero 800 mg tabletas Institución que lo solicita: EsSalud

Indicación solicitada: Hiperfosfatemia en enfermedad renal crónica (Estadio V) en pacientes que esté contraindicado el uso de quelantes cálcicos

Número de casos anuales:

Motivo de la Solicitud: Criterios fundamentales:

Medicamento de eficacia y seguridad demostrada para cubrir un vacío terapéutico importante

Criterios complementarios:

Conveniencia No reporta Disponibilidad No aplica II. DATOS DEL MEDICAMENTO

Denominación Común Internacional:

Sevelamero Formulación propuesta para

inclusión

Sevelamero 800 mg tabletas Verificación de Registro

Sanitario¹:

3 Registros Sanitarios Vigentes:

2 Sevelamero clorhidrato 1 Sevelamero carbonato Alternativas en el PNUME²: Carbonato de calcio III. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN

a. PREGUNTA CLÍNICA

¿Selvelamero es más eficaz y seguro que la alternativa considerada en el PNUME en controlar la hiperfosfatemia y reducir la mortalidad por todas las causas así como la mortalidad cardiovascular en Pacientes con enfermedad renal crónica estadio V con hiperfosfatemia e hipercalcemia?

P Pacientes con enfermedad renal crónica estadio V con hiperfosfatemia e hipercalcemia

I Sevelamero

C Carbonato de calcio

O Mortalidad, Mortalidad cardiovascular ,Calcificación vascular, Eventos adversos

1 SIDIGEMID. Sistema Integrado de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas. Fecha de acceso Abril 2018.

2 Resolución Ministerial N° 399-2015-MINSA. Documento Técnico: “Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales para el Sector Salud” Perú 2015. Fecha de acceso febrero 2018.

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b. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA

Tipos de estudios:

La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes³ y se consideró los siguientes estudios:

 Sumarios y guías de práctica clínica.

 Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis.

 Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA)

 Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos)

No hubo limitaciones acerca de la fecha de publicación o el idioma para ningún estudio Fuentes de información

- De acceso libre

 Bases de datos: TripDataBase, Pubmed, University of York Centre for Reviews and Dissemination (CDR) The International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INHATA), GENESIS, Medscape, Medline, The Cochrane Library, ICI SISMED, SEACE, Observatorio Peruano de Productos Farmacéuticos.

 Páginas web de la Organización Mundial de la Salud, Organización Panamericana de la Salud, Agencias Reguladoras de Países de Alta Vigilancia Sanitaria, NICE, SIGN y otras páginas (colegios, sociedades, asociaciones, revistas médicas).

- Bases de datos de acceso institucional del Centro Nacional de Documentación e Información de Medicamentos (CENADIM-DIGEMID): DynaMed, UpToDate, Best Practice, Micromedex, Newport, Uppsala Monitoring.

Fecha de búsqueda: La búsqueda sistemática fue realizada hasta noviembre de 2018 Términos de Búsqueda: Medline/Pubmed

Considerando la pregunta PICO se construyó una estrategia de búsqueda en Medline/Pubmed. Sin restricciones del idioma. A continuación se detalla la estrategia de Búsqueda

Base de datos Término de búsqueda N° de artículos

seleccionados Pubmed

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"Hypercalcemia"[Mesh]) AND "Sevelamer"[Mesh]) AND "Calcium Carbonate"[Mesh]) AND

"Mortality"[Mesh]) AND "Cardiovascular Diseases"[Mesh]

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Prajapati VA 2014 Navaneethan 2009 RS Russo 2015

Di lorio 2012 Jean G 2011 Kakuta T 2011 Peter 2009 Suki 2008 Ferreira 2008 De Santo 2006 Koiwa 2005 Asmus 2005 Braum2004 Shaheen 2004 Bravo Soto 2017 Sekercioglu N 2017 Frazao 2012 Brunner 2011 Estudios relacionados:

3 Alper BS, Haynes RB. EBHC pyramid 5.0 for accessing pre appraised evidence and guidance. Evid Based Med. 2016;

21(4):123-5.

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"Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder"[Mesh] AND "Phosphate binders"

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Patel 2016 Palmer 2018

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IV. INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA HIPERFOSFATEMIA EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA ESTADIO 5 Descripción

Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) incrementan el riesgo de enfermedad mineral ósea conocida como MBD-CKD, que se caracteriza por presentar valores anormales en el suero de calcio (Ca), fosfato y la hormona paratiroidea (PTH).⁴ En la ERC los riñones pierden capacidad para excretar fosfato proveniente de la dieta, dando lugar a hiperfosfatemia que está relacionada⁵ con mayor riesgo de calcificación vascular, enfermedad cardiovascular (CV), eventos CV, enfermedad ósea metabólica, fracturas y mortalidad.⁶

La hiperfosfatemia se presenta en la evolución tardía de la ERC ya que las respuestas adaptativas no logran mantener la homeostasis mineral. Los valores anormales de los reguladores de minerales entre ellos Klotho, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF- 23), 1,25-dihidroxivitamina-D, PTH así como los marcadores inflamatorios generalmente preceden al desarrollo de hiperfosfatemia y también se asocian de forma independiente con una mayor mortalidad.⁷

En la hiperfosfatemia en adultos la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) cae por debajo de 25 a 40 ml / min / 1.73 m y la concentración sérica de fosfato es > 4.5 mg / dL (1.5 mmol / L) este rango de referencia puede variar entre laboratorios, edad y presencia de enfermedad renal.^8,9

La Hiperfosfatemia persistente es muy rara en ausencia de enfermedad renal aguda o crónica. El fosfato sérico se mide como fósforo inorgánico (peso molecular 31 daltons) pero existe en diferentes formas iónicas incluyendo H2PO4^-, HPO4^-2 y PO4^-3 Los rangos normales de fósforo son:

- Adultos: 2.5-4.5 mg / dL (0.8-1.45 mmol / L) - Niños

• Recién nacidos - 4.2-9 mg / dL (1.36-2.9 mmol / L)

• Niños de 1 a 2 años: 3.8-6.2 mg / dL (1.2-2 mmol / L)

• Niños de 2-5 años: 3.5-6.8 mg / dL (1.1-2.2 mmol / L)

• Niños > 5 años de edad - la misma clasificación que los adultos

• Niveles recomendados de fósforo en adultos con enfermedad renal crónica (ERC)

El 95% de los pacientes con enfermedad renal crónica en etapa 5 o enfermedad renal terminal en diálisis requieren para el control de la hiperfosfatemia tratamiento con quelantes de fósforo. Hiperfosfatemia sostenida (> 12 horas) se observa solo en presencia de enfermedad renal aguda o crónica¹⁰

4Patel L, Bernard L, and Grahame E. Sevelamer Versus Calcium-Based Binders for Treatment of Hyperphosphatemia in CKD:

A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Clin J Am Soc Nephrol 11: 232–244, 2016

5 Habbous S, Przech S, Acedillo R, Sarma S, Garg A and Martin J. The efﬁcacy and safety of sevelamer and lanthanum versus calcium-containing and iron-based binders in treating hyperphosphatemia in patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant (2016) 0: 1–15

6Patel L, Bernard L, and Grahame E. Sevelamer Versus Calcium-Based Binders for Treatment of Hyperphosphatemia in CKD:

A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Clin J Am Soc Nephrol 11: 232–244, 2016

7Patel L, Bernard L, and Grahame E. Sevelamer Versus Calcium-Based Binders for Treatment of Hyperphosphatemia in CKD: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Clin J Am Soc Nephrol 11: 232–244, 2016

8 Berkoben M, Quarles D, Berns Jeffrey and Sheridan A. Management of hyperphosphatemia in chronic kidney disease. Uptodate Jul 2018

9DynaMed Plus. Hyperphosphatemia - approach to the patient. Updated 2018 Mar 27

10 DynaMed Plus. Hyperphosphatemia - approach to the patient. Updated 2018 Mar 27

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Etiología¹¹

Puede ser causado por

- Carga de fosfato exógeno agudo debido a - Disminución de la excreción renal debido a

- Desplazamiento transcelular o liberación de las células muertas celular debido a diferentes procesos patológicos que ocurren en el organismo.

Fisiopatología¹²

Homeostasis del fosfato

El fosfato es esencial para numerosos procesos fisiológicos como el metabolismo energético, la transcripción génica, el tampón ácido-base, entre otros.

El 85% del fosfato se encuentra en los huesos, que junto con el calcio forma hidroxiapatita, que proporciona resistencia y rigidez esquelética. El fosfato restante es principalmente intracelular y pequeño, circula como H2PO4- y HPO4^-2 en una proporción de 1: 4 a pH 7.4

El mantenimiento de los niveles séricos de fosfato se produce por los siguientes mecanismos

- El fósforo alimenticio se absorbe en el intestino delgado y es regulado por la 1, 25- dihidroxi vitamina D.

- La reabsorción de fosfato en el riñón se produce en el túbulo proximal a través de transportadores dependientes de sodio y es el principal determinante de los niveles séricos en el estado estacionario.

- La excreción renal de fósforo está regulada por 2 hormonas fosfatúricas principales.

 La hormona paratiroidea (PTH) estimula la internalización endocítica de transportadores dependientes del sodio que disminuyen la reabsorción.

 El factor de crecimiento fibroblástico (FGF) -23 inhibe la reabsorción renal por dependencia de transportadores de sodio y disminuye los niveles de 1, 25- dihidroxi vitamina D e indirectamente promueve fosfaturia mediante la estimulación de la hormona paratiroidea.

Además la PTH tiene numerosos efectos para mantener los niveles de fósforo que incluyen

- Aumento de la absorción en el suero de fósforo y calcio debido

 A la disolución de la matriz ósea

 Aumento de la absorción gastrointestinal

- Aumento de la excreción renal de fósforo (pero disminución de la excreción de calcio) Desarrollo de hiperfosfatemia

Puede desarrollarse por las siguientes causas

- Como resultado de la carga exógena aguda de fosfato, en este aspecto se debe tener las siguientes consideraciones:

 La ingesta promedio de fosfato en los Estados Unidos es de aproximadamente 1,000-1,400 mg / día.

 Con función renal normal, hasta 4,000 mg (130 mmol) / día pueden ingerirse sin elevar significativamente el fósforo sérico y generalmente no se observa hiperfosfatemia.

 La Administración de fosfato en dosis altas (como enemas fosfato y fosfato IV) aumenta el riesgo de hiperfosfatemia, especialmente en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC)

- Como resultado disminución de la excreción renal debido a

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 Reducción del índice de filtración glomerular (TFG) en pacientes con insuficiencia renal aguda (IRA) o enfermedad renal crónica

o Para contrarrestar el efecto de la reducción del TFG, se elevan los niveles de PTH y FGF-23 para aumentar la excreción renal de fosfato durante las primeras etapas de la enfermedad

o En etapas posteriores de la enfermedad, la compensación falla porque la TFG y la función renal se reducen a niveles críticos

 Reabsorción renal incrementada de fosfato causada por

o Defectos en la secreción, función o resistencia renal a la PTH

o Disminución de los niveles / actividad de FGF-23 o aumento de la resistencia a la acción de FGF-23 debido a mutaciones en FGF23, difosfato de uridina-N- acetil-alfa-D-galactosamina (GALNT3), o klotho (visto en pacientes con calcinosis tumoral familiar),

o Hormona del crecimiento y factor de crecimiento similar a la insulina 1 en pacientes con acromegalia

 Desplazamiento transcelular o liberación de células muertas

o Debido a la acidosis respiratoria el fosfato se desplaza del compartimiento intracelular al extracelular

o La acidosis metabólica conduce a una reducción de la glucólisis y de la utilización de fosfato intracelular, lo que lleva a cambios en el suero.

o Las condiciones tales como lisis tumoral, la rabdomiolisis o el aumento del estado catabólico conduce a la liberación de fosfato intracelular.

Complicaciones

- Hiperparatiroidismo (hiperparatiroidismo secundario por definición)

- Hipocalcemia debido a la unión y precipitación de calcio con exceso de fósforo - Calcificación vascular e Hipertrofia ventricular izquierda

 Progresión rápida de la calcificación de la arteria coronaria en adultos que recibieron diálisis peritoneal.

 Hipertrofia ventricular izquierda en adultos jóvenes con función renal normal.

Calcificación vascular¹³

Las calcificaciones vasculares (VC) son procesos biológicos activamente regulados asociados con la cristalización de hidroxiapatita en la matriz extracelular y en las células de la media (VCm) o la íntima (VCi) de la pared arterial. Ambos patrones de CV a menudo se presentan en pacientes con diabetes tipo II, enfermedad renal crónica y otros trastornos menos frecuentes, también son típicos en la degeneración senil.¹⁴

Todas las arterias y arteriolas musculares grandes y medianas pueden calcificarse, en comparación a las venas casi nunca se calcifican, a menos que estén lesionadas o arterializadas.

En los pacientes con ERC, hay dos tipos de calcificación vascular, con diferentes patogénesis:

- Calcificación medial: se produce como resultado de un cambio fenotípico de las células del músculo liso vascular por células similares a los osteoblastos y la inflamación local. El cambio de fenotipo se inicia por hiperfosfatemia, hipercalcemia y, posiblemente, altas concentraciones de hormona paratiroidea (PTH). Los mecanismos moleculares que regulan estos procesos no han sido completamente definidos, pero probablemente implican la inhibición de genes diana por microARN (miR). La inflamación sistémica y local contribuye a la

13 Vervloet M, Cozzolino M, Goldfarb S, Lam A. Vascular calcification in chronic kidney disease. Uptodate. Aug 2018

14 Lanzer P, Boehm M, Sorribas V, Thiriet M, Janzen J, and et al. Medial vascular calcification revisited: review and perspectives.

Eur Heart J. 2014 Jun 14; 35(23): 1515–1525.

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calcificación vascular. La calcificación vascular es inhibida por múltiples proteínas reguladoras.

- Calcificación de la íntima: es secundaria a la aterosclerosis establecida. La patogénesis de la aterosclerosis parece ser la misma en la ERC que en pacientes sin ERC. Sin embargo, los mecanismos que contribuyen a la calcificación de la íntima, como el estrés de los vasos, la inflamación local y la calcificación de microvesículas derivadas de células de músculo liso y los macrófagos, se amplifican en pacientes con ERC. Muchos de los factores que causan la calcificación medial (hiperfosfatemia, hipercalcemia e hiperparatiroidismo) pueden empeorar la calcificación de la íntima. Además, la rigidez arterial causada por la calcificación medial probablemente contribuye directamente al estrés de los vasos la aterosclerosis y la calcificación de la íntima.

La calcificación vascular es común en pacientes en diálisis y en pacientes con enfermedad renal crónica no dializados (CKD). La calcificación vascular puede contribuir a la enfermedad cardiovascular y a una mayor mortalidad entre estos pacientes, aunque esto no se ha demostrado.

Los principales factores de riesgo para la calcificación vascular incluyen el aumento de la edad y el tiempo que se recibe la diálisis; hiperfosfatemia, particularmente en el contexto de hipercalcemia intermitente o persistente; y un balance neto positivo de calcio y fosfato.

La calcificación vascular se detecta incidentalmente en imágenes obtenidas para otros fines. No se evalúa la calcificación vascular entre pacientes con ERC. No existe una terapia específica para prevenir la progresión o para facilitar la regresión de la calcificación vascular, más allá de una cuidadosa atención al equilibrio de calcio y fosfato.

Hipercalcemia¹⁵

El calcio se absorbe en el intestino delgado a través del transporte activo y pasivo. El primer mecanismo es más importante fisiológicamente y es estimulado por metabolitos de vitamina D. Cuando la ingesta de calcio es superior a 2 gramos al día o más, se absorben pasivamente cantidades sustanciales de calcio.¹⁶

Una ingesta alta de calcio por sí sola rara vez es causa de hipercalcemia porque la elevación inicial de la concentración sérica de calcio inhibe tanto la liberación de la hormona paratiroidea (PTH) como, a su vez, la síntesis de calcitriol. Sin embargo, en pacientes que también tienen una excreción urinaria reducida, el aumento de la ingesta puede causar hipercalcemia. Esta combinación de alto consumo de calcio y baja excreción de calcio en la orina ocurre en dos situaciones clínicas: enfermedad renal crónica y el síndrome de leche-álcali.

Valores de calcio sérico: a menos que las proteínas séricas contengan anormalidades, la concentración de calcio sérico total es normalmente entre 8,5 y 10,2 mg / dl de suero.

Debido a que el calcio ionizado es el único componente del nivel total de calcio sérico regulado por las hormonas calciotrópicas, no se deben tomar decisiones sobre la concentración total de calcio sérico a menos que se consideren cambios en las concentraciones de proteínas plasmáticas, particularmente albúmina.¹⁷

Aunque los niveles séricos de calcio por encima de 11.5 mg / dL comúnmente causan síntomas, los pacientes pueden estar asintomáticos en este nivel. Los niveles críticos se alcanzan por encima de 12 mg / dL, siendo los niveles superiores a 15 mg / dL (hipercalcemia grave) una emergencia médica.¹⁸

15 Shane E, Rosen C, Mulder J. Etiology of hipercalcemia. Uptodate Aug 2018

17 Sofronescu Alina, Staros E. Serum Calcium. Medscape Updated: Jun 26, 2015

18 Sofronescu Alina, Staros E. Serum Calcium. Medscape Updated: Jun 26, 2015

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Causas de hipercalcemia

Enfermedad renal crónica: la insuficiencia renal sola, aunque se asocia con disminución de la excreción de calcio, no conduce a la hipercalcemia, debido a los efectos reductores del calcio de la hiperfosfatemia concurrente y la disminución de la síntesis de calcitriol.

Sin embargo, la hipercalcemia no es inusual en pacientes que reciben carbonato de calcio o acetato de calcio para unirse al fosfato dietético, particularmente si tienen enfermedad ósea adinámica o también si están en tratamiento con calcitriol (u otra forma de vitamina D) en un intento de revertir la hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario¹⁹

Malignidad: Se desarrolla hipercalcemia en pacientes con tumores sólidos como leucemias. Los valores por encima de 13 mg / dL (3.25 mmol / L) se observan con menos frecuencia en el hiperparatiroidismo primario y, en ausencia de otra causa aparente, es más probable que se deba a una malignidad.

Otras causas de hipercalcemia se muestran en la siguiente tabla

Síntomas

Cardiovasculares: la hipercalcemia aguda acorta directamente el potencial de acción del miocardio, que se refleja en un intervalo QT acortado. Aunque no parece haber ningún efecto clínicamente importante de la hipercalcemia moderada sobre la conducción cardíaca o la prevalencia de arritmias supraventriculares o ventriculares, se ha descrito la arritmia en pacientes con hipercalcemia grave. Además, se ha reportado en estos pacientes la elevación del segmento ST que imita el infarto de miocardio.

La hipercalcemia de larga duración, como ocurre en el hiperparatiroidismo primario, puede conducir a otras anomalías cardíacas, incluido el depósito de calcio en las válvulas cardíacas, las arterias coronarias y las fibras del miocardio; hipertensión; y cardiomiopatía.²⁰

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Musculo-esqueléticos²¹: La debilidad muscular puede ser una característica importante de otras causas de hipercalcemia, como malignidad. Puede ser una manifestación de enfermedad subyacente y no solo de hipercalcemia.

El dolor óseo puede ocurrir en individuos con hipercalcemia debido a malignidad o hiperparatiroidismo primario.

Una reducción en la masa ósea cortical puede ocurrir en personas con hiperparatiroidismo.

Otros síntomas de hipercalcemia se muestran en el siguiente cuadro

Hiperfosfatemia e hipercalcemia²²

La hiperfosfatemia persistente, particularmente en el contexto de hipercalcemia intermitente o persistente, impulsa el inicio y la progresión de la calcificación vascular.

El aumento del producto fosfato-calcio también se asocia con un mayor riesgo de calcificación vascular.

Las concentraciones séricas, particularmente de calcio, no reflejan necesariamente las concentraciones locales, que particularmente en sitios de inflamación como la pared arterial, pueden ser mucho mayores. En sitios de inflamación, la calcificación puede ocurrir incluso en ausencia de hipercalcemia, hiperfosfatemia o un producto elevado de fosfato-calcio. Además, los pacientes con ERC pueden tener un balance positivo de calcio incluso si el calcio sérico es normal y no hay un aumento en el producto de fosfato- calcio.

La hipercalcemia es un problema clínico relativamente común, se presenta cuando la concentración de calcio en la circulación excede la excreción de calcio en la orina o el deposito en el hueso. Esto ocurre cuando hay una reabsorción ósea acelerada, una absorción gastrointestinal excesiva o una disminución de la excreción renal de calcio.

Sin embargo, en algunos trastornos puede estar involucrado más de un mecanismo como la hipervitaminosis D que aumenta la absorción intestinal de calcio y la resorción ósea, el hiperparatiroidismo primario que aumenta la resorción ósea, la reabsorción tubular de calcio, la síntesis renal de calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D, el metabolito más activo de la vitamina D) y la absorción del calcio intestinal.

Entre todas las causas de hipercalcemia, el hiperparatiroidismo primario y la malignidad son las más comunes, y representan más del 90 por ciento de los casos.²³

21 Shane E, Rosen C, Mulder J. Clinical manifestations of hipercalcemia. Aug 2018

22 Vervloet M, Cozzolino M, Goldfarb S, Lam A. Vascular calcification in chronic kidney disease. Uptodate. Aug 2018

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Resorción ósea²⁴

Se presenta en los siguientes casos

Hiperparatiroidismo primario: se debe con mayor frecuencia a un adenoma paratiroideo.

Los pacientes generalmente solo tienen pequeñas elevaciones en las concentraciones séricas de calcio (menos de 11 mg / dL o 2.75 mmol / L), y muchos tienen valores mayormente normales con hipercalcemia intermitente. La hipercalcemia en el hiperparatiroidismo primario se debe a la activación mediada por la hormona paratiroidea (PTH) de los osteoclastos, que conduce a un aumento de la resorción ósea y a la elevada absorción intestinal de calcio. Por lo tanto, cuando se sospecha hiperparatiroidismo primario, como ocurre con los valores altos de calcio sérico normal en un paciente con nefrolitiasis de calcio, puede ser necesario obtener una serie de mediciones de calcio sérico para detectar hipercalcemia.

Hiperparatiroidismo secundario y terciario: los pacientes con enfermedad renal crónica grave e hiperparatiroidismo secundario generalmente tienen concentraciones séricas de calcio bajas o normales pero, con una enfermedad prolongada, pueden desarrollar hipercalcemia. El aumento en el calcio plasmático se produce con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad ósea adinámica y un recambio óseo marcadamente reducido. En tales pacientes, la hipercalcemia se debe a una marcada reducción en la captación ósea de calcio después de una carga de calcio, como ocurre con el carbonato de calcio para tratar la hiperfosfatemia.

En otros pacientes con insuficiencia renal avanzada, la hipercalcemia se debe a la progresión de la hiperplasia paratiroidea adecuada a la superproducción autónoma de PTH, un trastorno llamado hiperparatiroidismo terciario.

Manejo de la hiperfosfatemia en Enfermedad Renal Crónica

Los quelantes de fosfato se han convertido en el pilar principal de la prevención y el tratamiento de la hiperfosfatemia en pacientes con ERC, en particular los quelantes de fosfato a base de calcio (CBPB por sus siglas en ingles). Aunque son económicos y altamente efectivos en la reducción de los niveles séricos de fósforo, se les atribuye el aumento del calcio sérico y eventos clínicos adversos relacionados con la hipercalcemia, lo que puede aumentar el riesgo de calcificación vascular y arterial.²⁵

Esta desventaja de los CBPB motivó el desarrollo de aglutinantes de fósforo libre de calcio, que incluyen hidrocloruro de sevelamer, carbonato de sevelamer, carbonato de lantano y quelante a base de hierro.²⁶ Se cree que los quelantes no basados en calcio disminuyen el balance positivo de calcio (ya que el calcio está presente como parte de la composición del dializado) y retrasa la calcificación de la arteria coronaria, lo que puede tener efectos beneficiosos sobre la mortalidad global y cardiovascular en estos pacientes.

Si los quelantes libres de calcio mejoran los resultados clínicamente importantes en comparación con CBPBs sigue siendo un tema de debate. Las recientes revisiones sistemáticas no permitieron abordar adecuadamente todos los resultados clínicamente importantes (eventos cardíacos, fracturas óseas, hipercalcemia, hospitalización, mortalidad por todas las causas) y no manejaron adecuadamente la falta de datos en los estudios y pérdidas durante el seguimiento. Además, la relevancia clínica de las

25Habbous S, Przech S, Acedillo, Sarma S, Garg A and Martin J. The efficacy and safety of sevelamer and lanthanum versus calcium-containing and iron-based binders in treating hyperphosphatemia in patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant (2016) 0: 1–15

26 Habbous S, Przech S, Acedillo, Sarma S, Garg A and Martin J. The efficacy and safety of sevelamer and lanthanum versus calcium-containing and iron-based binders in treating hyperphosphatemia in patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant (2016) 0: 1–15

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comparaciones entre los quelantes que no contienen calcio también debe determinarse.²⁷

Entre las opciones de tratamiento se incluyen:

- La reducción de fosfato en la dieta - El uso de quelantes de fosforo - Diálisis

La hiperfosfatemia es inevitable en pacientes con insuficiencia renal crónica que reciben diálisis convencional establecer si los agentes de unión a fosfato intestinal, más antiguas, a base de calcio o más nuevas, que son de 4 a 10 veces más caras, son la opción ideal entre los quelantes de fosfato es un problema clínico no resuelto.

V. INFORMACIÓN DEL MEDICAMENTO A EVALUAR SEVELAMERO

Descripción²⁸

Es un polímero libre de metales y calcio que se une iones de fósforo formando complejos (quelatos) no absorbibles.

Sevelámero contiene múltiples aminas separadas por un carbono del esqueleto del polímero que se protonan parcialmente en el estómago. Estas aminas protonadas se unen a iones cargados negativamente, como el fósforo de la dieta en el intestino.

Se encuentra disponible bajo la presentación de Carbonato de sevelamero e hidrocloruro de sevelamero

En dos ensayos clínicos aleatorizados, cruzados, se ha demostrado que el carbonato de sevelámero, tanto en comprimidos como en polvo, administrado tres veces al día es equivalente terapéuticamente al hidrocloruro de sevelamero.

Mecanismo de acción²⁹

Ejerce su acción a nivel del tubo digestivo al unirse a iones fósforo disminuyendo su absorción y la concentración de fosfato en suero.

La monitorización regular de los niveles de fósforo sérico siempre es necesaria durante la administración de un quelante de fósforo.

Indicaciones aprobadas³⁰

- Carbonato de Sevelamero Está indicado:

• Para el control de la hiperfosfatemia en pacientes adultos que reciben hemodiálisis o diálisis peritoneal.

• Para el control de la hiperfosfatemia en pacientes adultos con nefropatía crónica que no están en diálisis con un nivel de fósforo sérico = 1,78 mmol/l.

Carbonato de sevelámero debe utilizarse en el contexto de un enfoque terapéutico múltiple, que podría incluir suplementos de calcio, 1,25 di-hidroxi vitamina D3 o uno de sus análogos para controlar el desarrollo de la enfermedad ósea renal.

27Habbous S, Przech S, Acedillo, Sarma S, Garg A and Martin J. The efficacy and safety of sevelamer and lanthanum versus calcium-containing and iron-based binders in treating hyperphosphatemia in patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant (2016) 0: 1–15

28 Agencia Española de Medicamentos y Productos sanitarios. Sevelamero carbonato 800 mg. mayo 2018

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- Clorhidrato de selveramero³¹ Está indicado

• Para el control de la hiperfosfatemia en pacientes adultos en hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Debe utilizarse en el contexto de un enfoque terapéutico múltiple, que podría incluir suplementos de calcio, 1,25 di-hidroxi vitamina D3 o uno de sus análogos para controlar el desarrollo de la enfermedad ósea renal.

Seguridad³²

La seguridad del sevelamero (como sales de carbonato o hidrocloruro) se ha investigado en numerosos ensayos clínicos en los que han participado en total 969 pacientes de hemodiálisis con una duración del tratamiento de 4 a 50 semanas (724 pacientes tratados con hidrocloruro de sevelamero y 245 con carbonato de sevelámero), 97 pacientes con diálisis peritoneal con una duración de tratamiento de 12 semanas (todos tratados con hidrocloruro de sevelamero) y 128 pacientes con nefropatía crónica que no requieren diálisis con una duración de tratamiento de 8 a 12 semanas (79 pacientes tratados con hidrocloruro de sevelámero y 49 con carbonato de sevelámero).

Las reacciones adversas que se reportaron fueron

• Con mayor frecuencia (≥ 5% de los pacientes)

o Trastornos gastrointestinales.

• Muy raras (<1/10.000):

o Hipersensibilidad

• Frecuencia no conocida (no se puede estimar con los datos disponibles):

o Obstrucción intestinal

o Íleo/subíleo,

o perforación intestinal VI. TRATAMIENTO

a. SUMARIOS

DynaMed Plus³³

Las recomendaciones de este sumario para el tratamiento de hiperfosfatemia en pacientes con enfermedad renal son las siguientes:

- Se debe tratar a los pacientes presenten elevación de fosfato sérico crónico (observado casi exclusivamente en la enfermedad renal crónica [ERC]). La GPC KDIGO recomienda que se debe tratar los pacientes con ERC en estadios 3-5 o estadio 5 y en diálisis, las intervenciones deben incluir

 Reducir los niveles elevados de fosfato hacia el rango normal (Nivel 2, Grado C)

 Limitar la ingesta de fosfato en la dieta en el tratamiento de la hiperfosfatemia solo o en combinación con otros tratamientos (Nivel 2, Grado D)

 Considerar la fuente de fosfato (por ejemplo, animal, vegetal, aditivos) al hacer recomendaciones dietéticas (KDIGO no graduado)

 Limitar si es posible a una ingesta de <1,000 mg de fósforo

 Tratamiento reductor de fosfato en las personas con niveles de fosfato sérico progresivo o persistentemente elevado (KDIGO no graduado) con quelantes de fosfato no cálcico.

- El tratamiento farmacológico debe usarse en combinación con restricción dietética de fosfato y puede ser con

 Quelantes de fosfato a base de calcio

31 Agencia Española de Medicamentos y Productos sanitarios. Sevelamero Clorhidrato 800 mg.

32 Agencia Española de Medicamentos y Productos sanitarios. Sevelamero carbonato 800 mg. Mayo 2018

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 Quelante de fosfato no basados en calcio

- Las opciones de Quelantes de fosfato a base de calcio incluyen

 Carbonato de calcio

o Se encuentran disponibles sin receta

o Su utilidad es limitada por insolubilidad a pH gástrico alto

o Los efectos adversos incluyen malestar gastrointestinal e hipercalcemia

o La dosis habitual de 1.250-1.500 mg (500-600 mg de calcio elemental) 3 veces al día con las comidas

 Acetato de calcio

o Presenta solubilidad y capacidad de unión a fosfato menos afectada por el alto pH gástrico que el carbonato de calcio

o La eficacia e incidencia de hipercalcemia reportada es similar al carbonato de calcio

o Los efectos adversos incluyen malestar gastrointestinal

o La Dosis habitual de 2,000-2,668 mg 3 veces al día con las comidas - Los Quelantes de fosfato no calcio son recomendados para pacientes con

hipercalcemia y con riesgo de calcificación vascular. Las opciones incluyen

 Carbonato de lantano

o Puede causar malestar gastrointestinal

o No se conocen los efectos a largo plazo

o La Dosis habitual: 500-1,000 mg 3 veces al día con las comidas

 Sevelamero

o Puede causar malestar gastrointestinal

o Quelante de fosfato que no contiene metal elemental

o Podría causar o empeorar la acidosis metabólica en pacientes en diálisis

o Disponible como carbonato de sevelamer o hidrocloruro de sevelamer

o Dosis inicial sugerida (si no está con otros quelantes de fósforo) 800- 1.600 mg, por vía oral 3 veces al día con las comidas

 Hidróxido de aluminio

o Se informó que es altamente efectivo, pero se debe evitar su uso a largo plazo

o No debe usarse en pacientes con enfermedad renal crónica debido al riesgo de toxicidad por aluminio

UpToDate³⁴

Las recomendaciones de este sumario para el control de la hiperfosfatemia en pacientes con ERC y en diálisis son las siguientes:

- En la mayoría de los pacientes en diálisis, se debe mantener la concentración sérica de fosfato entre 3,5 y 5,5 mg / dl (1,13 y 1,78 mmol / l). Ningún estudio aleatorizado ha evaluado si el logro de estos objetivos de fosfato sérico afecta los resultados clínicamente importantes entre los pacientes en diálisis.

- La terapia inicial incluye restricción de fosfato y quelantes de fosfato.

- Se debe probar la restricción dietética primero y solo usar un quelante de fosfato si el fosfato se eleva persistentemente y progresivamente después de uno o dos meses de restricción de fósforo. Muchos médicos comienzan la restricción de fosfato en la dieta y los quelantes de fosfato simultáneamente en todos los pacientes con hiperfosfatemia. Se recomienda una restricción moderada de la ingesta de fosfato a 900 mg / día en pacientes en diálisis, siempre que esto se pueda hacer sin comprometer el estado nutricional.

- Quelantes del fósforo. Entre ellos

 Quelantes que no contienen calcio.- se han asociado con una mortalidad más baja. Sin embargo, los datos de los ensayos presentan muchas limitaciones

34 Berkoben M, Quarles D, Berns j, Sheridan A. Management of hyperphosphatemia in chronic kidney disease. Uptodate Jul 2018.

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por lo que en ciertos casos no son una alternativa de elección y su uso va a depender de la disponibilidad y del costo

No está claro que los beneficios potenciales de los quelantes de fósforo que no contienen calcio se observen en todos los pacientes con ERC. Este es un tema importante ya que los aglutinantes que no contienen calcio son mucho más caros que los quelantes que contienen calcio.Entre los aglutinantes que no contienen calcio, se recomienda a sevelamer en lugar de lantano porque hay más datos a largo plazo con respecto a la seguridad disponible. Sin embargo, ambos agentes son efectivos.

 Quelantes que contienen calcio.- Se le ha asociado de posibles efectos sobre la mortalidad, hipercalcemia, enfermedad ósea adinámica y calcificación vascular, todo lo cual podría provocar un aumento de la morbilidad. La calcificación vascular puede ser el resultado de un balance de calcio positivo inducido por quelantes que contienen calcio. La ingesta normal de calcio en la dieta es del orden de 1000 mg por día. La prescripción de 500 mg de calcio elemental (1250 mg de carbonato de calcio) con las comidas, por lo tanto, conduce a un incremento sustancial en la ingesta de calcio. Estos posibles efectos de los quelantes que contienen calcio pueden depender de si el paciente también está recibiendo otros suplementos de calcio o análogos de vitamina D. Si se eligen quelantes que contienen calcio, la dosis total de calcio elemental (incluidas las fuentes dietéticas) no debe superar los 2000 mg por día. La cantidad de calcio elemental contenida en el aglutinante de fosfato no debe exceder los 1500 mg por día.

Se recomienda en pacientes normocalcémicos o hipocalcémicos que no pueden tomar quelantes que no contengan calcio por ningún motivo (incluido el costo).

- La opciones de Quelantes de fosforo son:

 Quelantes que no contiene calcio Sevelamer

Lantano

 Quelantes que contienen calcio:

- Otros agentes.- Se encuentran incluidos en este grupo: oxihidróxido sucroférrico, citrato férrico, nicotinamida, tenapanor, hidróxido de aluminio y citrato de calcio.

Generalmente no se usa estos agentes.

- Además de la restricción de fosfato y los quelantes, es importante asegurarse de que los pacientes se dializan adecuadamente y logren los objetivos de Kt / V recomendados.

 En pacientes sometidos a hemodiálisis estándar (que representa a la mayoría de los pacientes en hemodiálisis), generalmente no se aumenta la diálisis por encima de la dosis recomendada, ya que no se ha demostrado mejorar los resultados clínicamente importantes.

 La diálisis estándar (es decir, tres veces por semana durante cuatro horas por sesión) tiene una capacidad limitada para eliminar el fosfato.

 La sesión de diálisis estándar promedio elimina aproximadamente 900 mg de fosfato. Algunos pacientes pueden considerar la hemodiálisis diaria o nocturna (es decir, generalmente prolongada y nocturna). La hemodiálisis frecuente o prolongada conduce a una mayor eliminación de fosfato y puede reducir sustancialmente los niveles séricos de fosfato. En algunos pacientes sometidos a hemodiálisis frecuente o prolongada, el fosfato sérico puede controlarse sin el uso de aglutinantes de fosfato. Sin embargo, muchos factores influyen en la decisión de someterse a diálisis diaria, y la hiperfosfatemia sola raramente es el factor decisivo

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b. GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA (INTERNACIONALES)

Grupo Enfermedad Renal: mejorando la respuesta global (KDIGO)³⁵

En la GPC Diagnóstico, evaluación, prevención y tratamiento del desorden mineral óseo en la Enfermedad renal crónica (CKD-MBD) 2017 en relación con el tratamiento de la hiperfosfatemia en pacientes con enfermedad renal crónica establece las siguientes recomendaciones

En relación a la evidencia que sustenta las recomendaciones la GPC sostiene lo siguiente:

El Grupo de trabajo pensó que los nuevos datos disponibles y los cambios aplicados a la Recomendación 4.1.4 de 2009 (ahora Recomendación 4.1.5) sugerían la necesidad de revisar la Recomendación 4.1.5 de 2009 (ahora Recomendación 4.1.6).

El estudio de Hill et al., apoyó los resultados informados por Spiegel y Brady en adultos normofosfatemico con CKD G3b a G4, que sugirieron daños potenciales de la exposición liberal de calcio en tales cohortes, pero debido a sus diseños de estudio no fueron elegibles para la revisión de evidencia completa por el Equipo de Revisión de Estudios (ERT). El ECA de Block et al, una cohorte mucho más grande y similar así como dos ECA adicionales en pacientes con ERC hiperfosfatémica han agregado datos de respuesta objetiva cuando comparan prospectivamente los quelantes libres de calcio, principalmente sevelamero, con quelantes que contienen calcio en pacientes adultos en diálisis o prediálisis, respectivamente. Estos resultados también fueron respaldados por resultados de revisiones sistemáticas recientes; (Jamal 2013, Sekercioglu 2016) sin embargo, debido a que el equipo de revisión de estudios (ERT) consideró todos los estudios incluidos por separado e individualmente durante este proceso de actualización, estos metaanálisis no tuvieron una incidencia adicional en la toma de decisiones por parte del Grupo de Trabajo.

Di Iorio et al, desarrollaron ECAs en pacientes con prediálisis y en diálisis que mostraron beneficios de supervivencia significativos durante un intervalo de 3 años para pacientes tratados con sevelamero versus quelantes que contienen calcio.

Ambos estudios fueron analizados por ERT y se clasificaron como ECA relevantes con un riesgo moderado de sesgo, lo que lleva a una recomendación 2B. En general, los hallazgos de todos los estudios identificados parecían mostrar un potencial de beneficio o una ausencia de daño asociado con los agentes quelantes de fosfato libres de calcio para tratar la hiperfosfatemia en comparación con los agentes basados en calcio.

La redacción de la Recomendación 4.1.6 "restricción de la dosis de quelantes de fosfato a base de calcio" se mantuvo de la anterior Recomendación 4.1.5 de 2009;

sin embargo, la recomendación que aplica a pacientes con persistencia hipercalcemia o recurrente se eliminó. En el Grupo de Trabajo se debatió si la recomendación debería ser más fuerte utilizando "evitar" en lugar de "restringir"

35 Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis. Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). 2017. Official Journal of the Internacional Society of Neprology. Volume 7 issue 1 July 2017

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debido a que dos ECA gran tamaño muestral demostraran riesgos de mortalidad asociados con el tratamiento con quelante que contiene calcio. Sin embargo, algunos miembros del El Grupo de Trabajo consideraron que la evidencia disponible no demuestra de manera concluyente que los agentes libres de calcio son superiores a los agentes basados en calcio. Además, ninguno de los estudios proporcionó información suficiente sobre el umbral de dosis sobre la exposición al calcio, ni proporcionó información sobre la seguridad de los quelantes que contienen calcio con dosificación moderada en las terapias combinadas. Finalmente, debido a que las pautas de KDIGO están destinadas a una audiencia global y los agentes libres de calcio no están disponibles o son asequibles en todas las jurisdicciones, recomendar en contra del uso de quelantes a base de calcio implicaría que no tratar es preferible a usar agentes a base de calcio. A pesar del deseo clínico comprensible de tener objetivos numéricos y límites, el Grupo de Trabajo no pudo hacer una recomendación explícita sobre una dosis máxima de quelantes a base de calcio, prefiriendo dejar esto a criterio individuales de los médicos mientras se reconoce la posible existencia de un límite superior seguro de dosis de calcio. Se debe mencionar que dos estudios a corto plazo en pacientes con ERC estable y no en diálisis, encontraron que el equilibrio de calcio positivo puede ocurrir con ingestas totales tan bajas como 800 y 1000 mg / d, respectivamente. Estos resultados a corto plazo son informativos, pero no concluyentes, y las decisiones deben ser individualizadas para cada paciente.

Grupo Iniciativa de calidad de los resultados de la enfermedad renal (KDOQI)³⁶ Ha realizado un resumen de las recomendaciones de la GPC “Diagnóstico, evaluación, prevención y tratamiento del desorden mineral óseo en la Enfermedad renal crónica (CKD-MBD)” del grupo Enfermedad Renal: mejorando la respuesta global (KDIGO) 2017 en relación con el tratamiento de la hiperfosfatemia en pacientes con enfermedad renal crónica que a continuación se detalla:

- Tratamiento

• Se debe centrar en pacientes con hiperfosfatemia en lugar mantener el nivel de fosfato en los valores normales.

• El prevenir, en lugar de tratar, la hiperfosfatemia puede ser útil en pacientes con ERC G3a a G5D, sin embargo, los datos actuales son inadecuados para respaldar la seguridad o eficacia de dicho enfoque.

- Las terapias reductoras de fosfato

• Solo pueden estar indicadas en caso de "hiperfosfatemia progresiva o persistente" y no para prevenir la hiperfosfatemia.

• En las relaciones riesgo-beneficio incluso los aglutinantes exentos de calcio pueden tener un potencial de daño (p. ej., debido a los efectos secundarios tales como molestias gastrointestinales y unión de nutrientes esenciales).

36 Kidney Disease Outcomes Quality Initiative. KDOQI US Commentary on the 2017 KDIGO Clinical Practice

Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD- MBD). Am J Kidney Dis. 2017;70(6):737-751

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• Se adoptó el término "tratamiento reductor de fosfato" en lugar de "agentes de unión a fosfato", porque todos los enfoques posibles (es decir, quelantes, dieta y diálisis) pueden ser efectivos.

• La nueva evidencia sugiere la necesidad de revisar la recomendación de 2009 con respecto al uso de quelantes de fósforo a base de calcio. Estos ECA recientes agregaron datos de respuestas clínicas duras a la comparación de los quelantes de fosfato que contienen calcio y libres de calcio. En general, el Grupo de Trabajo concluyó que la exposición excesiva al calcio a través de la dieta, medicamentos o dializado puede ser dañino en todas las categorías de ERC, independientemente de si otros marcadores candidatos de riesgo (como hipercalcemia, calcificación arterial, enfermedad ósea adinámica o baja Niveles de PTH) también están presentes. Por lo tanto, el grupo de trabajo eliminó estos calificadores previos en la recomendación de 2009, aunque reconoce que aún pueden ser válidos en escenarios de alto riesgo.

• Algunos miembros del Grupo de Trabajo consideraron que la evidencia disponible no demuestra de manera concluyente que los agentes libres de calcio son superiores a los agentes basados en calcio.

• Ninguno de los estudios proporcionó información suficiente sobre el umbral de dosis sobre la exposición al calcio, ni proporcionó información sobre la seguridad de los quelantes que contienen calcio dosificados moderadamente en las terapias combinadas.

• Debido a que las pautas de KDIGO están destinadas a una audiencia global y los agentes libres de calcio no están disponibles o no son asequibles en todas las jurisdicciones, recomendaciones contra el uso de aglutinantes a base de calcio implicaría que es preferible el no tratamiento al uso de agentes a base de calcio.

• A pesar del deseo clínico comprensible de tener objetivos numéricos y límites, el Grupo de Trabajo no pudo hacer una recomendación explícita sobre una dosis máxima de quelantes a base de calcio, prefiriendo dejar esto a criterio individual de los médicos mientras se reconoce la posible existencia de un límite superior segura de dosis de calcio

- Niveles de calcio

• Como en el caso del fosfato, nuevas pruebas epidemiológicas que vinculan las mayores concentraciones de calcio con el aumento de la mortalidad en adultos con ERC se han acumulado desde la publicación de la Guía KDIGO CKD-MBD de 2009. Además, nuevos estudios han asociado concentraciones altas de calcio sérico con cardiopatías no mortales. Debido a que la hipocalcemia leve y asintomática puede ser inofensiva, especialmente en presencia de terapia calciomimética, el Grupo de Trabajo enfatizó un enfoque individualizado para el tratamiento de la hipocalcemia, en lugar de recomendar la corrección de la hipocalcemia para todos los pacientes. Sin embargo, significativo o sintomático la hipocalcemia aún debe abordarse.

• La Guía de 2009 consideró que una concentración de calcio en el dializado de 1,25 mmol / l (2,5 mEq / l) produciría un equilibrio neutro de calcio. Con base en nueva evidencia, el Grupo de Trabajo 2017 consideró que esta recomendación sigue siendo válida, tal como fue escrita en 2009. Sin embargo, debido a que ahora se encuentran disponibles estudios adicionales de mejor calidad, el grado de evidencia ha cambiado de 2D a 2C.

La GPC del grupo KDOQI³⁷ “metabolismo y la enfermedad ósea en la enfermedad renal crónica” no se actualizado desde el 2003 y sus recomendaciones siguen vigentes. En el siguiente cuadro se muestra se resumen algunas de la recomendaciones.

37 National Kidney Foundation (KDOQI). Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease American Journal of Kidney Diseases, Vol 42, No 4, Suppl 3 (October), 2003:

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Instituto Nacional de Excelencia en el cuidado de la Salud (NICE)³⁸

En la GPC “Chronic kidney Chronic kidney disease (stage 4 or 5): y disease (stage 4 or 5)” se establece las siguientes recomendaciones para el control de la hiperfosfatemia

- Para los adultos con enfermedad renal crónica en etapa 5 que están en diálisis y siguen hiperfosfatemémicos a pesar de la adhesión a la dosis máxima recomendada o tolerada de aglutinante de fosfato a base de calcio, considere la combinación con un aglutinante no basado en calcio o el cambio a este.

- Para adultos con enfermedad renal crónica en etapa 5 que están en diálisis y que están tomando un aglutinante basado en calcio, si el fosfato sérico está controlado por la dieta actual y el régimen de aglutinante de fosfato, sin embargo:

 El calcio sérico supera el límite superior de lo normal, o

 Los niveles séricos de la hormona paratiroidea son bajos

Considere combinar con, o cambiar a hidrocloruro de sevelamer o carbonato de lantano, teniendo en cuenta otras causas de calcio elevado.

Hospital de Churchill, Oxford³⁹

En la GPC “Desordenes mineral óseo en la enfermedad renal crónica” sobre el manejo de los niveles de séricos de fosfato recomienda los siguiente

- En pacientes en hemodiálisis se debe medir el fosfato sérico antes de una sesión de corta duración y debe mantenerse entre 1.1 y 1.7 mmol / L (2C).

- Este manejo sigue siendo difícil, particularmente porque aún no existen ensayos controlados aleatorios de los beneficios de la disminución del fosfato en la supervivencia del paciente. No hay pruebas específicas de que la disminución del fosfato sérico a un nivel particular conduzca a un mejor resultado clínico en pacientes con ERC, por lo que los objetivos recomendados del tratamiento continúan basándose en la evidencia de los datos observacionales. No existe evidencia para alterar el actual límite de objetivo superior sugerido, a pesar del bajo nivel de evidencia. En apoyo, un estudio retrospectivo en EE. UU de 13,792 pacientes en la hemodiálisis demostró un riesgo relativo reducido de mortalidad en pacientes que alcanzaron concentraciones séricas de fosfato dentro del rango recomendado por la GPC K / DOQI, en comparación con pacientes que no alcanzaron el objetivo. Se debe tener cuenta que los intervalos objetivos como un

38 National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Chronic kidney Chronic kidney disease (stage 4 or 5): y disease (stage 4 or 5): 13 March 2013. Clinical guideline 157. March 2013

39 Steddon S, Guy’s and St Thomas. CKD-MineraL and Bone DIsorders (CKD-MBD). NHS Foundation Trust, London. 2015

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compuesto que incluye PTH y calcio, ya que el riesgo de mortalidad u hospitalizaciones cardiovasculares se ve alterado por la interacción entre estos parámetros.

- No existe evidencia suficiente en base a ensayos controlados aleatorios de que un quelante de fosfato oral específico afecte al resultado individual del paciente, por lo tanto, la elección de los quelantes orales debe individualizarse, según los efectos de los agentes disponibles en una variedad de parámetros clínicos. El ensayo aleatorizado más grande, el estudio de Revisión de Resultados Clínicos de Diálisis (DCOR) aleatorizó a 2103 pacientes a sevelamer o a un quelante de fosfato a base de calcio, con un seguimiento medio de 20 meses. No se observó diferencia en la mortalidad por cualquier causa o cardiovascular entre los dos quelantes (brazo sevelamer: mortalidad 15.0 / 100 pacientes años, brazo de calcio: 16.1 / 100 pacientes años, HR 0.93 (0.79-1.1) p = 0.4). Sin embargo, existe la preocupación de que las altas dosis de quelante de calcio se relacionen con peores resultados. Un reciente gran metaanálisis del efecto de los quelantes de fósforo basados en calcio versus no calcio sobre la mortalidad examinó 18 estudios (11 ensayos aleatorizados) que mostraron que los pacientes asignados a aglutinantes que no son de calcio tuvieron una reducción del 22% en mortalidad todas las causas en comparación con los asignados a los quelantes de fósforo basados en calcio. Esta es una asociación negativa más fuerte que un metanálisis previo, en parte debido a la adición de nuevos ensayos que incluyen lantano. Un posible factor de confusión con los ensayos más recientes es el posible efecto de un uso más generalizado de cinacalcet. Esto refleja las observaciones en ensayos grandes en la población general donde existe una fuerte asociación entre los suplementos de calcio a altas dosis y el peor resultado. Sería razonable minimizar la exposición al calcio, pero persiste la necesidad desesperada de ensayos clínicos a gran escala para aclarar el mejor manejo.

c. OTRAS RECOMENDACIONES Australian Prescriber (2017)⁴⁰

En una revisión realizada sobre los quelantes de fosfato en pacientes con enfermedad renal crónica estableció la siguiente conclusión

- Los quelantes de fosfato orales son ampliamente utilizados para la hiperfosfatemia en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada, aunque sigue siendo incierto si mejoran los resultados del paciente, como la enfermedad ósea renal, los eventos cardiovasculares y la mortalidad.

- El carbonato de calcio es el quelante de fosfato más comúnmente usado, sin embargo, los médicos prescriben cada vez más los aglutinantes de fosfato más caros, no basados en calcio, particularmente el sevelamer. Esto se debe principalmente a la evidencia emergente que sugiere que los aglutinantes a base de calcio pueden acelerar la calcificación vascular y la mortalidad cardiovascular.

- Si se prescribe un quelante de fosfato, la elección dependerá de si el paciente está en diálisis o no porque los aglutinantes que no son calcio (carbonato de lantano, hidrocloruro de sevelamer y oxihidróxido sucroférrico) no están disponibles en el PBS para pacientes que no están en diálisis. También se deben considerar el costo, las condiciones concomitantes, la carga de píldoras y la tolerancia del paciente.

- La prescripción debe ir acompañada de asesoramiento dietético, educación del paciente y evaluación periódica de la adherencia

40 Chan S, Francis R, David W Mudge, Johnson D, Pillans P. Phosphate binders in patients with chronic kidney disease. Australian Prescriber 2017; 40:9–14.

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Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI)- Perú En la Guía de Práctica Clínica para el manejo de los trastornos minerales y óseos en enfermedad renal crónica (2017)⁴¹, se establecen las siguientes recomendaciones

- En pacientes con ERC estadio 3 – 5, usar agentes quelantes de fósforo en el tratamiento de la hiperfosfatemia progresiva o persistente. (Recomendación fuerte a favor)

- En pacientes con ERC estadio 5D, recomendamos usar agentes quelantes de fósforo en el tratamiento de la hiperfosfatemia. Es razonable que en la elección del agente, se tome en cuenta el estadio de la ERC, presencia de otros componentes de los DMO – ERC, terapias concomitantes y efectos colaterales.

(Recomendación fuerte a favor)

- Se recomienda el uso de quelantes no cálcicos sobre los quelantes cálcicos, debido que se asocian a un menor riesgo de mortalidad. (Recomendación fuerte a favor)

- En pacientes con ERC estadios 3 – 5D e hiperfosfatemia, sugerimos suspender los quelantes de fósforo basados en calcio, así como calcitriol y/o análogos de la vitamina D en presencia de hipercalcemia persistente o recurrente.

(Recomendación condicional a favor)

- En pacientes con ERC estadios 3 – 5D e hiperfosfatemia, aun sin hipercalcemia, sugerimos suspender los agentes quelantes de fósforo basados en calcio en presencia de calcificación arterial y/o enfermedad ósea adinámica y/o si el nivel de PTH sérico está persistentemente bajo. En pacientes con ERC estadios 3-5D e hiperfosfatemia, se sugiere suspender el uso de quelantes cálcicos en el caso de uso concomitante con vitamina D o análogos. (Recomendación condicional a favor)

Sociedad Argentina de Nefrología

El Consenso sobre metabolismo mineral óseo en el 2011⁴² estableció las siguientes recomendaciones con relación al tratamiento de la hiperfosfatemia y mantenimiento del calcio en pacientes con enfermedad renal crónica estadio 5 en diálisis

- Quelantes del fosforo

 Deben utilizarse en todo paciente que presenta un nivel de fósforo sérico mayor o igual a 5 mg% con prescripción de dieta restringida en fósforo.

 Los diferentes quelantes de fosforo incluyen: Las sales de calcio, de aluminio, de magnesio, el carbonato de sevelamer y el carbonato de lantano y son efectivos para reducir los niveles séricos de fósforo.

 Entre los quelantes con calcio se recomienda el uso de acetato de calcio. La dosis total de calcio elemental provista por estos quelantes no debe exceder los 1,5 g/día, con un límite superior de tolerancia que incluya la ingesta alimentaria de 2 g/día.

 Se recomienda el uso de quelantes sin calcio en las siguientes situaciones:

o Pacientes con calcio corregido mayor a 10 mg/dL a pesar de estar dializando con un calcio de 2,5 mEq/L.

o Pacientes con una hiperfosfatemia persistente y sostenida mayor o igual a 6,5 mg/dL.

o Pacientes con calcificaciones vasculares (tratando conjuntamente a los otros factores de riesgo vascular).

o Calcifilaxis.

41 Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). GPC N°8 Diciembre 2017. Guía de Práctica Clínica para el manejo de los trastornos minerales y óseos en enfermedad renal crónica

42 Sociedad Argentina de Nefrología Consenso de metabolismo óseo-mineral 1a ed. - Buenos Aires: Journal, 2011.