Avances en dislipemia
Madrid, noviembre de 2016
MEDICAL MEETING
Avances en dislipemia
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Avances en dislipemia
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MEDICAL MEETING
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Avances en dislipemia
ÍNDICE
¿Podemos esperar más?
¿Es posible la regresión
de la placa? 5
¿Cuándo y cómo tratar
al paciente? ¿Cómo alcanzar los objetivos terapéuticos?
¿Estatinas o tratamiento
combinado? 13
Entrevistas
Massimo F. Piepoli 20
Wolfgang Koenig 23
Leopoldo Pérez de Isla 26
Avances en dislipemia Avances en
dislipemia
Evolocumab es el primer principio activo autorizado de una nueva clase de hipolipemiantes, los anticuerpos monoclonales inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) (Informe de posicionamiento terapéutico de evolocumab).
El estudio GLAGOV, publicado recientemente, corrobora la capacidad de este agente para disminuir de forma potente el colesterol LDL y evidencia sus beneficios en la regresión de la aterosclerosis (Nicholls et al.
JAMA. 2016; 316[22]: 2.373-2.384).
En esta edición de la revista GOLD, con la ciudad de Madrid
como telón de fondo, se citó a tres expertos en el campo
de las enfermedades cardiovasculares para analizar los
resultados de este estudio y responder a varios de los
interrogantes que muchos clínicos se plantean. Asimismo,
realizan una revisión de las principales recomendaciones
para el manejo eficaz del riesgo cardiovascular.
La aterosclerosis es una enfermedad cró- nica, generalizada y progresiva de la pared arterial. Se caracteriza por ser una pato- logía «silente», pues desde que se inicia hasta que el paciente presenta las prime- ras manifestaciones clínicas suelen trans- currir varios años.
Desde el punto de vista terapéutico, son muy importantes los resultados de los ensayos clínicos en aterosclerosis diseña- dos para evaluar variables de eficacia clí- nica, pero también resultan de enorme
utilidad los estudios que permiten obtener un mayor conocimiento sobre las dianas de los tratamientos que utilizamos.
Existen numerosas técnicas de imagen que permiten la observación directa de la pared vascular y evaluar los efectos de las diferentes intervenciones terapéuticas. Dos de estas técnicas, la angiografía coronaria cuantitativa (QCA, por sus siglas en inglés) y la ecografía intravascular (IVUS, por sus siglas en inglés), permiten valorar la pro- gresión y regresión de la placa de ateroma.
¿Podemos esperar más?
¿Es posible la regresión de la placa?
Prof. Wolfgang Koenig
Deutsches Herzzentrum München. DZHK (Instituto Alemán
para la Investigación Cardiovascular). Universidad Técnica de Múnich. Alemania
La QCA realiza una valoración cuantitativa de la estenosis mediante la aplicación de algoritmos asistidos por ordenador. Esta técnica permite visualizar con gran exac- titud los cambios a lo largo del tiempo en al menos las dos terceras partes de la pared vascular. La QCA es más precisa que la angiografía tradicional en la valora- ción de la estenosis y tiene una baja varia- bilidad intra e interobservador.
El seguimiento a lo largo del tiempo mediante técnicas de imagen como la QCA permite la detección de cambios vascula- res leves, que, a pesar de ser sutiles, tie- nen un impacto clínico relevante a largo plazo. Esta observación ha sido constatada
en un estudio observacional publicado recientemente que incluyó a 605 pacientes con arteriopatía coronaria. A los pacientes se les realizó una QCA al inicio del estudio y otra 2 años más tarde. En este estudio se definió como «progresión» una disminu- ción del diámetro mínimo del lumen (DML)
≥0,2 mm y como «regresión», un aumento del DML ≥0,2 mm a los 2 años (Ndrepepa et al. Am Heart J. 2016; 177: 9-16). A los 2 años, el 78% de los pacientes no habían experimentado modificaciones en el DML respecto a la situación basal, el 8,8% pre- sentaban progresión y el 13,2%, regresión.
Estos cambios vasculares sutiles tuvieron un gran impacto en los resultados de mor-
talidad. Los pacientes que a los 2 años pre- sentaron progresión de la aterosclerosis evaluada mediante QCA tuvieron un mayor riesgo de mortalidad cardiaca a los 8 años que aquellos que presentaron regresión (del 28,9% en el grupo con progresión, del 4% en el de regresión y del 14,5% en el grupo que no experimentó cambios).
Las diferencias fueron todavía más mar- cadas en relación con el riesgo de morta- lidad total a los 8 años: en el grupo con progresión fue del 37,5%, en contraste con solo el 8,9% en el de regresión y el 25,2% en el grupo que no experimentó cambios con el tiempo (Ndrepepa et al.
Am Heart J. 2016; 177: 9-16).
La QCA también ha sido utilizada en los denominados «ensayos de regresión con estatinas», como los estudios CCAIT, PLAC I, LCAS, MARS, MAAS, REGRESS o ASTEROID. Estos trabajos revelan que existe una correlación lineal entre el cam- bio en el porcentaje del nivel plasmático de colesterol LDL logrado con el tratamiento, el cambio en el porcentaje del diámetro de la estenosis y el cambio en el DML. Así pues, cuando se alcanzan unos niveles de colesterol LDL inferiores a 80 mg/dL se consigue regresión de la placa de ateroma.
Sin embargo, si los niveles son superiores a esta cifra, se produce estabilización o progresión de la enfermedad (Ballantyne et al. Circulation. 2008; 117: 2.458-2.466).
En síntesis, tanto los estudios que han investigado la evolución natural de la enfer- medad aterosclerótica como los que han evaluado su tratamiento con estatinas demuestran que cambios sutiles en la mor- fología arterial coronaria tienen una clara repercusión en los resultados clínicos.
Como se ha comentado, la QCA es un medio eficaz para visualizar el lumen vascular. Además, los cambios ateroscle- róticos detectados mediante esta técnica se correlacionan con los futuros eventos cardiovasculares. Pero la QCA presenta algunas limitaciones. La aterosclerosis es una enfermedad que sólo en estadios avanzados afecta al lumen.
La teoría del remodelado vascular pro- puesta por Glagov en 1987 postula que, en las fases iniciales de la enfermedad, el lumen arterial se mantiene constante gracias a un mecanismo compensatorio (remodelado) (Glagov et al. N Engl J Med.
1987; 316: 1.371-1.375). La consecuen- cia es que durante un largo periodo de tiempo no se observan cambios en el lumen mediante angiografía. Cuando se detecta alguna alteración, la aterosclero- sis ya está en fase avanzada. Por este motivo, se necesitan métodos capaces de evaluar la pared vascular.
Con la IVUS pueden detectarse ateromas en sus fases iniciales o angiográfica- mente «silentes» (Nissen y Yock. Circu- lation. 2001; 103: 604-616). Esta técni- ca de imagen, que utiliza ultrasonidos, genera imágenes de cortes transversa- les tomográficos de alta resolución de la pared arterial, la placa y la luz coronarias (Nicholls et al. Rev Esp Cardiol. 2006; 59:
57-66).
La IVUS permite calcular el porcentaje de volumen del ateroma (PVA) y de volumen total del ateroma (VTA) mediante las siguientes fórmulas:
PAV = ∑ (B – A / B) 3 100 VTA = B – A
Siendo A el volumen del lumen y B el volumen contenido en la membrana elás- tica externa.
Hay numerosos ensayos clínicos que han utilizado IVUS para evaluar los cambios en la carga del ateroma, como los estu- dios A-PLUS, CAMELOT, ILLUSTRATE, STRADIVARIUS, CAMELOT, ASTEROID, REVERSAL o SATURN. Estos ensayos demuestran que cuanto menor nivel de colesterol LDL se alcance, mayor proba- bilidad existe de regresión de la placa de ateroma. En la figura 1 se muestra la correlación entre los niveles de colesterol LDL obtenidos y la regresión y progresión de la aterosclerosis evaluada mediante el PVA en los diferentes ensayos que han empleado IVUS.
Los cambios en el PVA se correlacionan, a su vez, con los eventos cardiovasculares.
Así lo ha puesto de manifiesto un metaa- nálisis que incluyó a 4.137 pacientes de un total de 6 ensayos clínicos aleatoriza- dos y controlados que utilizaron IVUS como técnica de evaluación. Aunque el tiempo medio de seguimiento fue corto (21 meses), se constató que unos aumen- tos leves en el PVA respecto a la situación basal se asociaban a una elevación del riesgo de eventos cardiovasculares mayo- res adversos. Concretamente, cada incre-
mento de una desviación estándar en el PVA aumentaba 1,20 veces el riesgo de la variable compuesta «muerte, infarto de miocardio y revascularización coronaria»
(intervalo de confianza del 95%: 1,10- 1,31; p <0,001) (Nicholls et al. J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 2.399-2.407).
Estudio GLAGOV
Los resultados del estudio GLAGOV (Glo- bal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound) han sido pre- sentados en la última Reunión de la Ame- rican Heart Association, celebrada en 2016 en Nueva Orleans (Estados Unidos) y publicados simultáneamente en JAMA (Nicholls et al.). Es un ensayo fase 3, mul- ticéntrico, aleatorizado, doble ciego, con- trolado con placebo, de 78 semanas de duración. Su objetivo era comprobar la hipótesis de que el descenso del coleste- rol LDL con evolocumab 420 mg una vez al mes (vía subcutánea) produce una reducción mayor del PVA respecto al ini- cio del estudio en comparación con pla- cebo en pacientes en tratamiento optimi- zado con estatinas (Puri et al. Am Heart J.
2016; 176: 83-92).
Figura 1. Ensayos con ecografía intravascular (IVUS). Relación entre los niveles de colesterol LDL y los cambios en el PVA. PVA: porcentaje de volumen del ateroma. 1Nissen et al. JAMA. 2004; 291:
1.071-1.080. 2Nissen et al. JAMA. 2004; 292: 2.217-2.225. 3Tardif et al. Circulation. 2004; 110:
3.372-3.377. 4Nissen et al. JAMA. 2006; 295: 1.556-1.565. 5Nissen et al. N Engl J Med. 2007; 356:
1.304-1.316. 6Nissen et al. JAMA. 2008; 299: 1.547-1.560. 7Nicholls et al. New Eng J Med. 2011
2,0 1,5 1,0 0,5 0 –0,5 –1,0 –1,5
REVERSAL 1 Pravastatina 40 mg
Progresión
Regresión CAMELOT2 Placebo
STRADIVARIUS6 Placebo REVERSAL1
Atorvastatina 80 mg A-PLUS3 Placebo
ILLUSTRATE5
Atorvastatina + Placebo ASTEROID4
Rosuvastatina 40 mg
SATURN7 Atorvastatina 80 mg SATURN7 Rosuvastatina 40 mg
Niveles de cLDL (mg/dL)
Cambios en el PVA*
40 50 60 70 80 90 100 110 120
La realización del GLAGOV se justifica a partir de las siguientes observaciones:
• Los ensayos previos que habían utiliza- do IVUS habían demostrado que las estatinas disminuyen la progresión o inducen la regresión coronaria de forma proporcional a la magnitud del descen- so del colesterol LDL.
• Ninguna otra terapia había demostrado regresión en un ensayo con IVUS.
• El valor mínimo de colesterol LDL plas- mático alcanzado en ensayos previos era de aproximadamente 60 mg/dL. Los efectos con unos niveles inferiores se desconocían.
• Los inhibidores de la PCSK9 disminuyen de forma incremental el colesterol LDL cuando se asocian a estatinas, permi- tiendo alcanzar niveles plasmáticos muy bajos de esta lipoproteína. Sin embargo, no se disponía de datos sobre los efec- tos de esta reducción.
En el estudio GLAGOV participaron 968 pacientes de 197 centros de todo el mun- do. Todos tenían enfermedad coronaria sintomática y otros factores de riesgo. La angiografía coronaria debía mostrar una estenosis de al menos el 20-50% del vaso diana. El límite superior del 50% se mar- có para descartar a aquellos pacientes que pudieran necesitar revascularización durante el seguimiento. Otro criterio de inclusión fue estar en tratamiento optimi- zado y estable con estatinas durante al menos 4 semanas. Asimismo, los pacien- tes debían tener un nivel basal de coles- terol LDL >80 mg/dL, o bien de 60-80 mg/
dL pero con factores de alto riesgo adicio- nales.
A todos los participantes se les realizó una IVUS y posteriormente fueron alea- torizados a placebo o bien a evolocumab 420 mg mensual (vía subcutánea) duran- te 18 meses. Finalizaron la monoterapia con estatinas 423 pacientes, y el trata- miento combinado (estatinas más evolo- cumab) otros 423.
Entre las características basales de los pacientes del estudio GLAGOV, cabe des- tacar que el 98,3% de los aleatorizados a placebo estaban en tratamiento con esta- tinas (el 59,9% en tratamiento muy inten-
sivo y el 38,2% moderadamente intensi- vo). Asimismo, el 98,8% de los pacientes aleatorizados a evolocumab estaban en tratamiento con estatinas al inicio del estudio (el 57,9% en tratamiento muy intensivo y el 40,5% moderadamente intensivo). Al empezar el estudio el coles- terol LDL era de 92,4 mg/dL en el grupo placebo y de 92,6 mg/dL en el de evolo- cumab.
Resultados del estudio
• El grupo tratado con evolocumab alcan- zó unos niveles medios de colesterol LDL de 36,6 mg/dL, frente a los 93 mg/
dL del grupo en monoterapia con esta- tinas (placebo). El cambio en los niveles de colesterol LDL respecto a la situación basal fue de –59,8 y 3,9%, respectiva- mente.
• El grupo que recibió evolocumab logró una reducción media muy significativa del PVA (variable principal de eficacia)
«Las modificaciones
vasculares leves tienen
un impacto en la mortalidad
a largo plazo»
comparado con el grupo placebo, que no experimentó ninguna modificación (–0,95 frente a 0,05%; p <0,001) (Nicholls et al. JAMA. 2016; 316[22]:
2.373-2.384) (figura 2).
• El grupo tratado con evolocumab tam- bién mostró una reducción altamente significativa del VTA (variable secunda- ria de eficacia), mientras que apenas se produjeron cambios en el grupo place- bo (–5,8 frente a –0,9 mm3; p <0,001) (Nicholls et al. JAMA. 2016; 316(22):
2.373-2.384) (figura 2).
• En comparación con los pacientes del grupo placebo, los que recibieron evolo- cumab presentaron una mayor tasa de regresión del PAV (64,3 frente a 47,3%;
p <0,001) y una menor tasa de progre- sión (35,7 frente a 52,7%; p <0,001).
La constatación de que a pesar del tra- tamiento combinado un tercio de los pacientes experimentaran progresión de la placa de ateroma plantea la hipótesis de que existen otras vías fisiopatológicas importantes, implicadas en la ateroscle- rosis pero no relacionadas con el coles- terol LDL.
• Un análisis retrospectivo evaluó el sub- grupo de pacientes con un nivel basal de colesterol LDL <70 mg/dL (n= 144), el nivel objetivo de tratamiento más bajo en las actuales guías de práctica clínica.
En este subgrupo, evolocumab produjo
una disminución media del colesterol LDL de 24 mg/dL (–58,5%) a los 18 meses de seguimiento. Asimismo, en compara- ción con el grupo placebo, el grupo tra- tado con evolocumab logró una mayor disminución del PAV (–1,97 frente a –0,35%; p <0,001), y una tasa más ele- vada de pacientes presentaron regre- sión (81,2 frente a 48%; p <0,001).
• Se observó una correlación lineal entre los niveles medios de colesterol LDL obtenidos, la modificación del PVA y otros parámetros de la IVUS. Esta correlación lineal se mantuvo en todos los niveles de colesterol LDL alcanza- dos, que oscilaron entre 20 y 100 mg/
dL. Por otra parte, el beneficio produ- cido por evolocumab se evidenció en todos los subgrupos de pacientes ana- lizados, con independencia de la edad, sexo, colesterol no HDL basal, diabetes mellitus o potencia del tratamiento con estatinas.
• En el grupo que recibió evolocumab se constató una menor tasa de primer evento cardiovascular adverso que en el grupo placebo (12,2 frente a 15,3%).
Esta diferencia se debió principalmente a que el grupo placebo presentó una tasa mayor de necesidad de revascula- rización coronaria (13,6 frente a 10,3%).
Pese a ser un parámetro débil, debe tenerse en consideración, pues el segui-
0,2 0 –0,2 –0,4 –0,6 –0,8 –1 –1,2
Cambios en el PVA (%) Cambios en el VTA (mm3)
A
0,05
Estatina en
monoterapia Estatina- evolocumab
–0,95 p= NS
p <0,001
p <0,001
0 –1 –2 –3 –4 –5 –6 –7 B
Estatina en
monoterapia Estatina- evolocumab
–5,8 p= NS
p <0,001
p <0,001 –0,9
Figura 2. A) Variable principal de eficacia: porcentaje de volumen del ateroma (PVA).
B) Variable secundaria de eficacia: volumen total del ateroma (VTA)
miento de estos pacientes fue única- mente de 78 semanas.
• No se observaron diferencias entre el grupo placebo y el grupo de evolocu- mab en el porcentaje de reacciones adversas en el punto de inyección (3,7 frente a 3,6%), de anticuerpos específi- cos anti-evolocumab (no disponible frente a 0,2%), de anticuerpos neutrali- zantes (no disponible frente a 0%), de eventos neurocognitivos (1,2 frente a 1,4%), de diabetes mellitus de nuevo inicio (0 frente a 0,4%) ni de mialgia (5,8 frente a 7,0%).
En la tabla 1 se resumen las principales conclusiones del estudio GLAGOV.
Conclusiones
• Existe una fuerte relación causal entre el descenso del colesterol LDL, la regre- sión de la placa de ateroma y la dismi- nución de los eventos cardiovasculares.
• La IVUS y otras técnicas de imagen per- miten visualizar directamente el proceso aterosclerótico en la pared vascular en fases muy iniciales de la enfermedad.
• Un metaanálisis de los ensayos que han utilizado IVUS constata la relación entre el nivel de colesterol LDL alcanzado y los cambios en el porcentaje de PAV.
• El estudio GLAGOV es el primer ensayo con IVUS que ha utilizado un inhibidor de la PCSK9 (evolocumab). Los resulta- dos demuestran claramente que la regresión de la placa se produce de for- ma lineal hasta niveles muy bajos de colesterol LDL, de 20 mg/dL.
• Estos resultados, junto con los proce- dentes de estudios realizados con esta- tinas que utilizaron IVUS, sugieren que los ensayos con evolocumab diseñados para evaluar resultados en las variables de eficacia clínica serán positivos. n
Conclusiones del estudio GLAGOV
• En pacientes tratados con estatinas con enfermedad coronaria sintomática, la adición de evolocumab 420 mg mensual durante 18 meses dio los siguientes resultados:
– Los niveles de colesterol LDL alcanzaron un promedio de 36,6 mg/dL, frente a los 93 mg/dL obtenidos con estatina en monoterapia.
– Indujo regresión, con un cambio medio en el porcentaje de volumen del ateroma de –0,95%, frente a +0,05% en los pacientes en monoterapia con estatina (p <0,001).
– Indujo regresión en un mayor porcentaje de pacientes (64 frente a 47%;
p <0,001).
• Un análisis retrospectivo mostró un beneficio incremental del tratamiento combinado en niveles de colesterol LDL tan bajos como 20 mg/dL.
• El tratamiento combinado produjo especiales beneficios en pacientes con niveles basales de colesterol LDL inferiores a los niveles objetivo más bajos recomendados por las directrices globales (<70 mg/dL).
• No se detectaron problemas de seguridad con los niveles medios de colesterol LDL de 36,6 mg/dL logrados con el tratamiento combinado.
Nicholls et al. JAMA. 2016; 316(22): 2.373-2.384.
Tabla 1
«Evolocumab favorece la
regresión de la aterosclerosis
y limita su progresión»
Para prevenir la enfermedad cardiovascu- lar es preciso hacer frente a su principal enemigo: la aterosclerosis. Por otro lado, esta prevención debería realizarse en función del riesgo cardiovascular total de cada persona. Cuanto mayor sea el riesgo, más contundente debería ser la actuación.
El cribado es la identificación de un riesgo cardiovascular aumentado desconocido, en personas que no presentan síntomas.
Puede realizarse de forma oportunista o sistemática.
La guía 2016 de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC, por sus siglas en inglés) sobre prevención de la enfermedad car- diovascular en la práctica clínica subraya la importancia del cribado sistemático en la población con riesgo cardiovascular elevado (por ejemplo, historia familiar de muerte prematura por enfermedad car- diovascular, dislipemia familiar, tabaquismo, presión arterial elevada, diabetes mellitus, etc.). En este grupo poblacional, reco- mienda repetir la evaluación del riesgo al menos cada 5 años (Piepoli et al. Eur Heart J. 2016; 37[29]: 2.315-2.381).
Tablas de riesgo cardiovascular El riesgo cardiovascular total puede valo- rarse mediante la utilización de una tabla de estimación de riesgo específica. Aun-
que existen otras muchas, en Europa se utilizan las tablas SCORE, propuestas por la ESC.
Se recomienda la aplicación de tablas de estimación de riesgo cardiovascular total en los adultos mayores de 40 años. No son necesarias en quienes ya han sido direc- tamente categorizados como individuos de alto riesgo o muy alto riesgo cardiovascu- lar debido a que presentan enfermedad cardiovascular documentada, diabetes mellitus y más de 40 años, enfermedad renal o un único factor de riesgo extrema-
¿Cuándo y cómo tratar al paciente? ¿Cómo alcanzar los objetivos terapéuticos?
¿Estatinas o tratamiento combinado?
Prof. Massimo F. Piepoli
Unidad de Insuficiencia Cardiaca. Hospital Guglielmo da Saliceto. Piacenza (Italia).
Profesor de la Escuela de Cardiología de la Universidad de Parma
damente elevado (Piepoli et al. Eur Heart J. 2016; 37[29]: 2.315-2.381).
Existen varios motivos que justifican el uso de tablas para la estimación del riesgo cardiovascular. Ya en 1976, el fallecido Dr. W.B Kannel, director del Framingham Heart Study, destacó que las funciones de riesgo aportan un método económico y eficiente para identificar a aquellas perso- nas con un alto riesgo cardiovascular que necesitan un tratamiento preventivo (Kan- nel. Am J Cardiol. 1976).
Otro motivo es que se ha constatado que la estimación subjetiva del riesgo (de enfermedad coronaria) por parte del clínico sólo es precisa en el 24% de los casos (Pignone et al. BMC Health Serv Res. 2003; 3[1]: 13). Por otra parte, la utilización de tablas de riesgo global conduce a una mayor implementación de los tratamientos recomendados en las guías de práctica clínica y, conse- cuentemente, a una mejora de los resul- tados (Sheridan y Crespo. BMC Health Serv Res. 2008; 8: 60).
La ESC ha desarrollado las tablas SCORE para valorar el riesgo a los 10 años de enfermedad cardiovascular mortal en fun- ción de los siguientes factores: edad, sexo, tabaquismo, presión arterial sistólica y colesterol total (en poblaciones de países con un elevado riesgo cardiovascular).
Dependiendo de los resultados, se reco- miendan las siguientes intervenciones:
• Personas con riesgo bajo o moderado (puntuación <5%): consejos sobre esti- lo de vida para mantener el riesgo bajo.
• Personas con riesgo alto (puntuación
≥5% y <10%): modificaciones impor- tantes del estilo de vida; pueden ser también candidatos a tratamiento far- macológico.
• Personas con riesgo muy alto (puntua- ción ≥10%): requieren con mayor fre- cuencia tratamiento farmacológico.
También existen otros factores que pue- den modificar la puntuación del riesgo:
factores sociales negativos, obesidad y obesidad central, inactividad física, estrés psicosocial, historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura, enfermedades autoinmunes y otras patologías inflamato- rias y enfermedad crónica renal, entre otros.
Es preciso tener en cuenta que en perso- nas aparentemente sanas es más fre- cuente que el riesgo cardiovascular sea el resultado de la interacción de múltiples factores. De ahí la importancia de estimar el riesgo cardiovascular total y del manejo global del paciente. El enfoque global del riesgo cardiovascular permite flexibilidad.
Si no se puede conseguir un control abso- luto de uno de los factores de riesgo, sigue siendo posible reducir el riesgo total
actuando más enérgicamente frente al resto de los factores.
Objetivos de colesterol LDL en la hiperlipidemia
La guía de la ESC sobre prevención de la enfermedad cardiovascular ya recomen- daba en su edición de 2012 alcanzar niveles de colesterol LDL inferiores a 70 mg/dL en pacientes de muy alto riesgo e inferiores a 100 mg/dL en los de alto ries- go. En pacientes con riesgo bajo o mode- rado aconsejaba un objetivo de colesterol LDL por debajo de 115 mg/dL.
La última edición de esta guía y la edición más reciente de la guía ESC/EAS para el manejo de la dislipemia, ambas de 2016,
consideran que el colesterol LDL es el principal objetivo de tratamiento y mantie- nen los mismos niveles diana que en la edición de 2012. También establecen como alternativa de objetivo de tratamien- to el porcentaje de reducción de coleste- rol LDL respecto a la situación basal. De esta manera, en pacientes de muy alto riesgo aconsejan una disminución de al menos el 50% si el colesterol LDL basal está entre 70 y 135 mg/dL, y en pacientes de alto riesgo una reducción de al menos el 50% si el colesterol LDL basal está entre 100 y 200 mg/dL (Piepoli et al. Eur Heart J. 2016; 37[29]: 2.315-2.381; Cata- pano et al. Eur Heart J. 2016; 37[39]:
2.999-3.058).
Otro objetivo de tratamiento considerado por las nuevas guías de práctica clínica de la ESC es el colesterol no HDL.
Para el colesterol HDL no fijan niveles objetivo específicos, pero sí señalan que un nivel >40 mg/dL en hombres y >45 mg/dL en mujeres es indicativo de bajo riesgo. Tampoco para los triglicéridos establecen niveles diana específicos, aun- que sí señalan que un nivel <150 mg/dL es indicativo de bajo riesgo.
¿Cómo lograr los objetivos terapéuticos?
Como ya se ha comentado, las guías de práctica clínica recomiendan que la pre- vención de la enfermedad cardiovascular se plantee con un enfoque poblacional.
Esta recomendación está justificada por las siguientes observaciones:
• La conducta individual está guiada por elecciones personales, pero también por la influencia familiar, cultural, del grupo étnico, del puesto de trabajo, de la política sanitaria...
• Es más probable que las medidas de prevención tengan éxito en un entorno que apoya los estilos de vida saludables.
En caso contrario, la prevención clínica es una batalla perdida.
• El enfoque poblacional y el individual en la prevención de la enfermedad cardio- vascular no son incompatibles, sino complementarios.
A esto se añade que el enfoque poblacio- nal de la prevención cardiovascular es efi- ciente y ahorra costes. Se ha estimado que un descenso del 10% del colesterol plasmático, la presión arterial y el taba- quismo en toda la población, salvaría aproximadamente 9.120 vidas por cada millón de personas a lo largo de 10 años.
Asimismo, el tratamiento del 40% de los individuos de alto riesgo con la «polipíldo- ra», que contiene una estatina, un antihi- pertensivo y ácido acetilsalicílico, salvaría 3.720 vidas por cada millón de personas (asumiendo una adherencia completa a largo plazo).
Como se especifica en la guía de la ESC sobre prevención de la enfermedad car- diovascular de 2016, las medidas destina- das a potenciar los estilos de vida saluda- bles son más coste-efectivas que las intervenciones farmacológicas. Es impor-
«La enfermedad cardiovascular es
multifactorial, por lo que
debe realizarse una
estimación y un manejo
global del riesgo»
tante, por tanto, promover una dieta sana, la actividad física y el abandono del taba- co y del abuso de alcohol. Esto puede lle- varse a cabo mediante la educación en las escuelas, los medios de comunicación, restricciones y mandatos gubernamenta- les, el etiquetado y la información o apli- cando incentivos económicos, entre otras medidas.
Además de las actuaciones de carácter poblacional, también es fundamental promover los estilos de vida saludables desde el punto de vista individual. La guía ESC/EAS para el manejo de la disli- pemia de 2016 especifica las intervencio- nes de estilo de vida que son sumamente efectivas en el control del colesterol total y el LDL (por ejemplo, disminuir los gra- sas trans y saturadas de la dieta o aumentar la ingesta de fibra) y también señala qué tipos de alimentos son prefe- ribles, cuáles deben tomarse con mode- ración y cuáles sólo ocasionalmente (Catapano et al. Eur Heart J. 2016; 37[39]:
2.999-3.058).
¿Estatinas o tratamiento combinado?
Las estatinas son la piedra angular del tra- tamiento farmacológico de la dislipemia.
La guía ESC/EAS para el manejo de la dis- lipemia de 2016 recomienda las estatinas como primer escalón. En pacientes que no responden a estos hipolipemiantes,
hay que intentar conseguir la respuesta mediante el aumento de la dosis, hasta alcanzar la dosis máxima tolerada.
En la tabla 2 se resumen las recomenda- ciones de tratamiento farmacológico de la hipercolesterolemia de la guía ESC/EAS de 2016 para el manejo de la dislipemia.
Numerosos estudios han evidenciado la gran eficacia de las estatinas en la preven- ción tanto primaria como secundaria de la enfermedad cardiovascular (Rosenson.
Exp Opin Emerg Drugs. 2004; 9[2]: 269- 279; LaRosa et al. N Engl J Med. 2005;
352[14]: 1.425-1.435).
Un metaanálisis de ensayos realizados con estatinas que incluyó a más de 170.000 pacientes demuestra que estos fármacos reducen la mortalidad vascular y por cualquier causa. Esta disminución se asoció a una reducción significativa de los eventos coronarios mayores, la nece- sidad de revascularización coronaria y el ictus. Los beneficios de las estatinas se observaron tanto en pacientes con ante- cedentes previos de enfermedad vascular como en aquellos sin historia previa cono- cida (CTT Collaboration. Lancet. 2015;
385[9.976]: 1.397-1.405).
Como ya se ha comentado, la intensidad de la intervención dependerá de las cifras
Recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiología para el tratamiento farmacológico de la hipercolesterolemia
• Prescribir estatinas en las dosis más altas recomendadas o en dosis máximas toleradas para alcanzar el nivel objetivo.
• En caso de intolerancia a las estatinas, puede considerarse el uso de secuestradores de ácidos biliares o ácido nicotínico.
• También puede contemplarse la administración de un inhibidor de la absorción del colesterol, solo o combinado con secuestradores de ácidos biliares o ácido nicotínico, en caso de intolerancia a las estatinas.
• Si no se alcanzan los objetivos del tratamiento, puede considerarse la combinación de estatinas con un inhibidor de la absorción del colesterol o un secuestrador de ácidos biliares o ácido nicotínico.
Guía ESC/EAS para el manejo de la dislipemia 2016 (Catapano et al. Eur Heart J. 2016; 37[39]:
2.999-3.058).
Tabla 2
de colesterol LDL y del riesgo cardiovascu- lar del paciente. Cuanto mayores sean los niveles de colesterol LDL basal y el riesgo, más intensa deberá ser la reducción del colesterol LDL para poder alcanzar los objetivos (Catapano et al. Eur Heart J.
2016; 37[39]: 2.999-3.058) (tabla 3).
Los resultados de los ensayos aleatoriza- dos permiten concluir que las estatinas son seguras y bien toleradas en la mayo- ría de los pacientes. Si bien hasta en un 30% de los casos (dependiendo de cómo formula el clínico la pregunta) los pacien- tes refieren dolor muscular, la mayoría de las veces éste no es consecuencia de la estatina.
La miopatía debida a las estatinas es rara (aproximadamente 1 caso por cada 10.000 pacientes por año), aunque es más fre- cuente en grupos vulnerables (ancianos, mujeres, pacientes con diabetes mellitus, etc.) y durante el primer año tras el inicio del tratamiento.
La ESC ha elaborado un algoritmo tera- péutico para el manejo de los síntomas musculares asociados a las estatinas (Stroes et al. Eur Heart J. 2015; 36: 1.012- 1.022).
Ezetimiba es un fármaco hipolipemiante que actúa inhibiendo un 55% la absor- ción intestinal del colesterol y reduciendo el paso de colesterol desde el intestino al hígado. Este mecanismo permite un des- censo adicional del 15-20% de los niveles de colesterol LDL cuando se combina con una estatina.
En el estudio SHARP, publicado en 2011, el tratamiento combinado de ezetimiba y estatinas se asoció a una reducción signi- ficativa de los eventos ateroscleróticos mayores (infarto de miocardio no mortal o muerte cardiaca, ictus mortal y no mortal o revascularización) y a una disminución significativa de variables secundarias de eficacia: eventos vasculares mayores, even- tos coronarios mayores, ictus no hemorrá-
Recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiología.
Reducción porcentual del colesterol LDL necesaria para alcanzar los objetivos como función
cLDL basal Reducción hasta cLDL objetivo (%)
mmol/L ~mg/dL <1,8 mmol/L
(~70 mg/dL) <2,6 mmol/L
(–100 mg/dL) <3 mmol/L (~115 mg/dL)
>6,2 >240 >70 >60 >55
5,2-6,2 200-240 65-70 50-60 40-55
4,4-5,2 170-200 60-65 40-50 30-45
3,9-4,4 150-170 55-60 35-40 25-30
3,4-3,9 130-150 45-55 25-35 10-25
2,9-3,4 110-130 35-45 10-25 <10
2,3-2,9 90-110 22-35 <10 –
1,8-2,3 70-90 <22 – –
Guía ESC/EAS para el manejo de la dislipemia 2016 (Catapano et al. Eur Heart J. 2016; 37[39]:
2.999-3.058).
Tabla 3
Riesgo muy alto Riesgo alto Riesgo moderado
gico y revascularización coronaria y no coronaria.
En el estudio IMPROVE-IT, publicado en 2015, en pacientes con síndrome coro- nario agudo la combinación de ezetimiba más estatinas se asoció, frente a la mono- terapia con estatinas, a una reducción
superior de la variable de eficacia com- puesta «muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, angina inestable que requiere hospitalización, revasculari- zación coronaria e ictus no mortal» (Toth et al. Future Cardiol. 2016; 12[3]: 289- 315).
Así pues, se han demostrado claramente los beneficios de la terapia intensiva para la disminución del colesterol LDL. Sin
embargo, es preciso tener en cuenta que en el estudio IMPROVE-IT fue necesario tratar a 340 pacientes durante 1 año para evitar un primer evento cardiovascular.
Por otro lado, se ha estimado que la tera- pia combinada tiene un coste adicional significativo (Simoons y Deckers. Eur Heart J. 2016; 37[6]: 520-523).
No se dispone de estudios de tratamiento combinado con estatinas y secuestrado- res de ácidos biliares, aunque estos agen- tes han demostrado ser muy eficaces en la reducción del colesterol total y el coles- terol LDL en comparación con placebo (Davidson et al. Arch Intern Med. 1999;
159[16]: 1.893-1.900).
Los beneficios de la asociación de fibratos y estatinas se evidenciaron en el estudio ACCORD-LIPID, publicado en 2006. En este ensayo el tratamiento combinado fue más eficaz que la monoterapia con estati- nas en la variable principal de eficacia (evento cardiovascular mayor mortal o no mortal) y en las variables secundarias en aquellos pacientes con niveles de triglicé- ridos elevados y colesterol HDL bajos (Toth et al. Future Cardiol. 2016; 12[3]:
289-315).
En resumen, en el tratamiento farmacoló- gico de la hipercolesterolemia se recomien- da aplicar el siguiente procedimiento:
• Evaluar el riesgo cardiovascular total de la persona.
• Una vez determinado, implicar al pacien- te en las decisiones sobre el manejo de este riesgo.
• Identificar el objetivo de colesterol LDL para ese nivel de riesgo.
• Calcular el porcentaje de reducción del colesterol LDL requerido para alcanzar el objetivo.
• Elegir una estatina y una dosis que per- mita esa reducción.
• La respuesta a las estatinas es variable;
de ahí que a menudo se requiera una escalada de dosis.
• Si con la dosis máxima tolerada de esta- tina no se alcanza el objetivo de coleste- rol LDL, conviene considerar el trata- miento combinado. n
«La intensidad del tratamiento dependerá
de las cifras de colesterol LDL
y del riesgo cardiovascular
del paciente»
Entrevista Massimo F. Piepoli
«En Europa, la mayoría de los pacientes
no alcanzan el objetivo terapéutico de lípidos»
– ¿Qué importancia tiene el colesterol LDL en la prevención y tratamiento de la enfermedad cardiovascular?
– Hoy conocemos, gracias a numerosos estudios, que el colesterol LDL elevado es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. Sabemos que la ateros- clerosis está causada por varios factores, y que entre ellos el colesterol LDL tiene un papel principal; naturalmente, no por ello debemos olvidar otros factores de riesgo que también son importantes.
Concretamente, sabemos que mediante el descenso del colesterol LDL es posible reducir la carga de la enfermedad cardio- vascular y mejorar la supervivencia de nuestros pacientes.
– ¿Cuáles considera que deberían ser los niveles objetivo de reducción del colesterol LDL?
– Las guías de práctica clínica de la ESC recomiendan como objetivo terapéutico un colesterol LDL plasmático inferior a 70 mg/dL en pacientes de muy alto riesgo e inferior a 100 mg/dL en los de alto riesgo.
En los pacientes con riesgo bajo o mode- rado, se ha establecido como diana un nivel por debajo de 115 mg/dL.
– Cada vez más estudios confirman que el colesterol LDL «cuanto más bajo, mejor». ¿Cree que las guías de práctica clínica cambiarán el nivel objetivo terapéutico de esta fracción de colesterol?
– La determinación de los niveles objeti- vo de reducción del colesterol LDL se ha hecho principalmente a partir de estu- dios indirectos. Pero hasta la fecha no disponemos de ningún estudio específi- camente diseñado para evaluar si un nivel diana concreto es más eficaz que otro. Así pues, estamos esperando más evidencia para determinar cuál es el nivel objetivo óptimo y modificar las directrices clínicas.
El Prof. M.F. Piepoli es especialista en cardiología desde 1991. Actualmente es jefe de la Unidad de Insuficiencia Cardiaca y Cardiomiopatía del Hospital Guglielmo da Saliceto de Piacenza (Italia). También es profesor honorario del Imperial College de Londres y profesor en la Escuela de Cardiología de la Universidad de Parma y en la Fundación Monasterio de Pisa.
Es el presidente del Sexto Grupo de Trabajo Conjunto de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), responsable de la guía ESC 2016 sobre prevención de la enfermedad cardiovascular en la práctica clínica.
El Prof. Piepoli también es miembro del Comité de las Guías de Práctica Clínica de la ESC, así como de la Junta de la Asociación de Insuficiencia Cardiaca de esta sociedad científica.
Forma parte del comité editorial de cinco prestigiosas revistas científicas.
En el ámbito de la investigación, sus intereses se centran en el campo del sistema nervioso autónomo, la rehabilitación y prevención cardiaca, la fisiología del ejercicio y la insuficiencia cardiaca.
Ha publicado 131 artículos originales en revistas científicas peer-review, 13 guías de práctica clínica de la ESC, 12 artículos de posicionamiento y 95 revisiones de capítulos de libros.
La buena noticia es que unos niveles muy bajos de colesterol LDL parecen seguros y aportan mayores beneficios.
Los resultados del estudio GLAGOV, recientemente publicado, han sido positi- vos y alentadores, pues muestran que mediante el anticuerpo monoclonal anti- PCSK9 los pacientes pueden alcanzar niveles muy bajos de colesterol LDL, y este efecto parece ser efectivo y seguro.
Estamos esperando los resultados del estudio FOURIER, actualmente en mar- cha, ya que ofrecerá los resultados defini- tivos sobre la eficacia de evolocumab.
– En la práctica clínica, ¿se están logrando los objetivos de colesterol LDL actualmente recomendados?
– Soy médico clínico y sé lo difícil que es trasladar la evidencia de los ensayos clíni- cos aleatorizados a la práctica clínica.
También sabemos, gracias a la encuesta europea EUROASPIRE, que la mayoría de los pacientes no alcanzan el objetivo tera- péutico en el nivel de lípidos, presión arte- rial y glucemia. Y eso a pesar de que dis- ponemos de muy buenos fármacos para el control de estos parámetros. Las causas son múltiples. La primera es que no con- seguimos convencer del todo a nuestros pacientes del efecto beneficioso que obtendrían si redujesen sus factores de riesgo. También fallamos en la adminis- tración de dosis elevadas en aquellos pacientes que las requieren. Convencer al paciente de que cumpla nuestras reco- mendaciones es un verdadero reto. Exis- ten además otros factores que influyen en el incumplimiento de nuestras reco- mendaciones, como los culturales o de educación.
– La adherencia es decisiva para la eficacia del tratamiento farmacológico.
– En todo paciente no respondedor, antes de pasar al siguiente escalón tera- péutico, primero hay que asegurarse de que cumple el tratamiento. La adheren- cia es crucial. Es preciso asegurarse de que está tomando las dosis recomenda- das y siguiendo un estilo de vida saluda- ble; por más eficaz que sea el fármaco, no va a funcionar si el paciente no se lo toma.
– ¿Cómo identificar el perfil de riesgo de los pacientes en el día a día?
– Nuestra intervención debe ajustarse al perfil de riesgo de nuestros pacientes. Por este motivo la estratificación es crucial.
Para ello existen las tablas de riesgo. En Europa utilizamos las tablas SCORE, pro- puestas por la ESC, y que tienen en cuen- ta la edad, el sexo, el consumo de tabaco, el perfil lipídico y la presión arterial. En función de estos parámetros los pacien- tes pueden estratificarse en riesgo bajo, moderado, alto y muy alto. Y en función de esta categorización podemos adaptar nuestra intervención terapéutica. Natural- mente, hay pacientes que no necesitan ser estratificados porque ya sabemos de entrada que son de alto riesgo: aquellos con historia previa de infarto de miocar- dio, ictus o enfermedad arterial periférica, o pacientes con dislipemia familiar. Estos pacientes deben someterse a un trata- miento muy intensivo.
– ¿También es importante tratar cuanto antes mejor? ¿En qué pacientes es una urgencia?
– El tratamiento es urgente en los pacientes de muy alto riesgo. Nunca hay que esperar ante un paciente con enfermedad cardiovascular diagnosti- cada. Naturalmente, debemos asegu- rarnos de que adoptan estilos de vida saludables. Pero son pacientes de muy alto riesgo, por lo que hay que intentar alcanzar los niveles objetivo lo antes posible. Sí podemos esperar en pacien- tes con un riesgo medio. En los de bajo riesgo deberemos procurar que se mantengan en ese estado.
– En las guías de práctica clínica no se enfatiza lo suficiente la necesidad de instaurar con urgencia un tratamiento en los pacientes de riesgo alto y muy alto.
¿Deberían ser modificadas las actuales directrices clínicas?
– Este aspecto fue discutido hace unos meses en varias publicaciones. Pero el progreso de la medicina clínica es conti- nuo y cada día obtenemos nueva infor- mación. Debemos esperar también a que se publiquen los resultados del estudio FOURIER, actualmente en marcha, para ver si hay que revisar las actuales guías
clínicas o es mejor esperar unos años antes de modificarlas.
– ¿En qué medida puede contribuir evolocumab a alcanzar los objetivos de lipemia, especialmente en
los pacientes con un alto riesgo cardiovascular?
– Evolocumab ha aportado mucha espe- ranza en la reducción de la carga de la enfermedad cardiovascular, sobre todo por su potente capacidad para disminuir los lípidos. Las actuales indicaciones de evolocumab se centran en los pacientes con riesgo cardiovascular muy alto con dislipemia familiar que no responden a la monoterapia con estatinas o con estatinas más ezetimiba. Los anti-PCSK9 también pueden ser considerados en pacientes que presentan intolerancia y que no se adaptan a los efectos secundarios de las estatinas, como la rabdomiólisis o la mial- gia severa.
– ¿Dispone usted de experiencia clínica con evolocumab?
– Sí. Hemos tenido pacientes con hiper- colesterolemia familiar que no conse- guían disminuir los niveles de colesterol LDL con dosis altas de estatinas potentes.
Con evolocumab sí pudimos reducir esos niveles. Además, es un agente bien tole- rado incluso cuando se administra aso- ciado a estatinas.
– ¿Qué consejo daría a los profesionales relacionados con el tratamiento de la enfermedad cardiovascular?
– La enfermedad cardiovascular es multi- causal y, por tanto, la intervención ha de ser global. El control de la dislipemia es una parte crucial pero no es el único fac- tor que debe contemplarse. Existen otros factores que deberíamos manejar en nuestros pacientes. Hemos de hacer una evaluación global, en lugar de focalizar- nos en uno o unos pocos aspectos.
El segundo mensaje es que debemos tener a nuestros pacientes de nuestro lado. Es necesario explicarles por qué la intervención debe ser intensiva y por qué es beneficiosa para su salud futura, para evitar la progresión de la enfermedad y mejorar su pronóstico. n
Entrevista Wolfgang Koenig
«El estudio GLAGOV muestra que con unos niveles de colesterol LDL inferiores a 60 mg/dL la regresión de la aterosclerosis continúa»
– ¿Qué relevancia tiene el estudio GLAGOV en aterosclerosis?
– Es un estudio importante porque nos explica lo que está sucediendo en la pared vascular. Este ensayo ha utilizado la ecogra- fía intravascular (IVUS) para investigar el mecanismo, los efectos directos en la pared del vaso, si se trata de forma intensiva a pacientes que ya están en tratamiento opti- mizado con estatinas. Este tratamiento adi- cional se realizó asociando evolocumab a estatinas durante 78 semanas.
Obviamente, desde el punto de vista tera- péutico, resulta crucial reducir las variables clínicas. Pero este tipo de estudios nos per- miten comprobar y entender mejor el efec- to directo de la reducción drástica de lípi- dos con PCSK9 sobre la aterosclerosis.
– ¿Qué conclusiones destacaría?
– La principal conclusión es que, si a los pacientes que ya están en tratamiento con estatinas se les añade evolocumab (en el estudio GLAGOV fue en una dosis men- sual de 420 mg), se puede disminuir sig- nificativamente el colesterol LDL a niveles medios que no han sido alcanzados en ensayos clínicos anteriores (inferiores a 40 mg/dL).
Otro aspecto importante que pone de relie- ve el estudio GLAGOV es que evolocumab es un tratamiento seguro, al menos duran- te los 18 meses de seguimiento que tuvo el estudio.
Los resultados demuestran claramente que en los pacientes ya tratados con esta- tinas la asociación de evolocumab produ- ce una mayor regresión de la aterosclero- sis, en comparación con los pacientes en monoterapia. Por tanto, evolocumab limi- ta la progresión y potencia la regresión de la enfermedad aterosclerótica.
El Prof. W. Koenig está especializado en medicina interna, cardiología intervencionista y cuidados intensivos.
Dispone de una amplia experiencia en epidemiología molecular y enfermedades cardiovasculares.
Tras desempeñar diferentes cargos en prestigiosos centros clínicos y/o de investigación cardiovascular y cuidados intensivos en Alemania, fue nombrado director del Programa de Cardiología Preventiva y de la Unidad de Ensayos Clínicos del Departamento de Medicina Interna-Cardiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Ulm, cargo que ejerció hasta marzo de 2015.
Actualmente forma parte del Deutsches Herzzentrum München, de la Universidad Técnica de Múnich, donde trabaja como investigador en el DZHK (Instituto Alemán para la Investigación Cardiovascular).
Ha publicado innumerables artículos sobre investigación en las bases moleculares y genéticas de la aterotrombogénesis y en farmacología y epidemiología clínica de las enfermedades cardiovasculares, entre otros campos.
Ha formado parte del comité directivo del estudio GLAGOV, publicado recientemente.
– ¿Los resultados del GLAGOV son similares a los obtenidos en estudios anteriores con estatinas que utilizaron IVUS?
– Sí, lo son. La resolución de la IVUS en sus inicios tal vez no era tan alta como la de los nuevos dispositivos, que han sido utilizados en el estudio GLAGOV. Pero, esencialmente, los resultados de los estu- dios previos con estatinas son compara- bles a los del GLAGOV.
Todos estos trabajos revelan que cuanto mayor es el descenso del colesterol LDL, más elevada es la tasa de pacientes que muestran regresión. Y hay que tener pre- sente que debe perseguirse un nivel de colesterol LDL inferior a 70-80 mg/dL; si se mantienen unos niveles superiores a 80-90 mg/dL la enfermedad se puede estabilizar, y si los niveles superan los 120-130 mg/dL progresará. Pero existe un nivel de corte de colesterol LDL a par- tir del cual puede demostrarse regresión de la aterosclerosis: 70 mg/dL. Éste es el motivo por el que en los estudios SATURN se observa una fuerte regresión en ambas ramas de tratamiento y el motivo por el que en los estudios ASTEROID y PRECISE se constata regresión. Y también es el motivo por el que en el estudio GLAGOV se produce una regresión pronunciada.
– En el estudio GLAGOV, los pacientes con una mayor regresión de la placa aterosclerótica fueron los que tenían unos niveles basales de colesterol LDL inferiores a 70 mg/dL. ¿Qué mensaje puede extraerse de esta observación?
– Globalmente los niveles basales de coles- terol LDL del estudio GLAGOV fueron de 92 mg/dL, comparables, por tanto, a los nive- les basales de otros grandes ensayos clíni- cos diseñados para evaluar parámetros de eficacia clínica (FOURIER, ODYSSEE). Es importante subrayar este punto. Y los resultados del estudio GLAGOV han de ser interpretados teniendo en cuenta a todos los pacientes.
Además, realizamos un análisis retrospec- tivo en un subgrupo de pacientes –sus resultados, por tanto, han de ser interpre- tados con precaución– para ver qué ocu- rría con niveles de colesterol LDL inferiores a 70 mg/dL, que es el objetivo terapéutico
aceptado por la ESC. Queríamos saber si estos pacientes tenían una menor tasa de progresión o una mayor tasa de regresión de la placa de ateroma. Aunque seguían un tratamiento óptimo del colesterol LDL, eran pacientes de alto riesgo. El motivo es que un criterio de inclusión era que, si pre- sentaban unas cifras de colesterol LDL basal de entre 60 y 80 mg/dL, debían tener además 1 factor de riesgo cardiovascular mayor o bien 3 menores. Los resultados indican que estos pacientes mostraron un elevado grado de regresión, pues al inicio del estudio eran un grupo de más alto ries- go respecto al grupo global.
– Es la primera vez que se conoce, gracias al estudio GLAGOV, lo que ocurre con unos niveles inferiores a 60 mg/dL de colesterol LDL. ¿Sigue reduciéndose la placa aterosclerótica?
– Efectivamente, los estudios anteriores sobre la regresión de la aterosclerosis con estatinas no habían alcanzado estos nive- les de colesterol LDL. Por tanto, hasta el estudio GLAGOV no se conocía si la regre- sión continuaba con unos niveles inferiores de 60 mg/dL. Creo firmemente que el estudio GLAGOV ha demostrado que si dis- minuyen los niveles incluso más allá de 60 mg/dL la regresión de la aterosclerosis continúa. Incluso hemos podido demos- trar que sigue produciéndose regresión con unos niveles tan bajos de colesterol LDL como son 20 mg/dL.
– ¿A través de qué mecanismo produce evolocumab la regresión de la placa y por qué este nivel de regresión no se consigue con las estatinas en monoterapia? ¿Podría tener evolocumab efectos sobre la placa aterosclerótica independientes de los derivados de la reducción de los niveles de colesterol LDL?
– Los inhibidores de la PCSK9 como evo- locumab son los compuestos que más drásticamente disminuyen los niveles de colesterol LDL. Producen reducciones medias del 60%. Por tanto, el descenso del colesterol LDL –el principal responsa- ble de la aterosclerosis– es el mecanismo más importante.
Actualmente se cree que una disminución drástica de los lípidos ocasiona una «des-
lipidación» de la placa de ateroma y a consecuencia de ello disminuye su volu- men. Precisamente eso es lo que hemos medido en el estudio GLAGOV.
Por otra parte, no parece que evolocumab tenga efectos pleiotrópicos. Su único efec- to es su potente capacidad para disminuir el colesterol LDL.
– ¿Qué implicaciones tienen los resultados del estudio GLAGOV en la práctica clínica?
– A mi juicio, la principal es que demues- tra que un nuevo principio terapéutico puede cambiar el proceso aterosclerótico subyacente. Y creo que este mensaje es especialmente relevante para los cardió- logos, porque manejan en su día a día técnicas de imagen, y evalúan la esteno- sis y el árbol arterial coronario. Desde una perspectiva de formación es un argumen- to adicional, que va más allá de los resul- tados positivos de los ensayos clínicos diseñados para evaluar parámetros de efi- cacia clínica. Ahora los clínicos saben de qué son capaces los inhibidores de la PCSK9 a nivel vascular.
– ¿Los beneficios producidos por evolocumab en el estudio GLAGOV tuvieron un impacto en los eventos cardiovasculares?
– Numéricamente hubo una pequeña diferencia a favor de evolocumab frente a placebo. Pero el GLAGOV es un estudio sobre el mecanismo, en el que los pacien- tes recibieron tratamiento únicamente durante 18 meses, un periodo muy corto de tiempo. Además, los pacientes estaban clínicamente estables y en tratamiento optimizado con estatinas, y el estudio no tenía la facultad de detectar una reduc- ción de eventos cardiovasculares.
Esta evaluación sólo puede realizarse mediante estudios a gran escala específi- camente diseñados para evaluar paráme- tros de eficacia clínica, como es el caso del estudio FOURIER, actualmente en marcha. Los resultados de este estudio con evolocumab, que ha incluido a más de 27.000 pacientes tratados durante 3,5-4 años, se publicarán en marzo de 2017.
– ¿Cree que los resultados del estudio FOURIER serán favorables a evolocumab?
– Creo que el estudio GLAGOV allana el camino de los ensayos clínicos con varia- bles de eficacia. En mi opinión, los resul- tados positivos de todos los estudios con IVUS y angiografía coronaria cuantitativa realizados en el pasado con estatinas han sido consistentes. Ensayos anteriores se han traducido en resultados clínicos posi- tivos; por tanto, creo firmemente que el estudio FOURIER tendrá unos resultados positivos también.
– ¿Qué mensaje le gustaría transmitir a los especialistas relacionados con la enfermedad aterosclerótica?
– La aterosclerosis es una patología mul- tifactorial muy prevalente en las socieda- des industrializadas, pero también en las sociedades emergentes como China o los países de Sudamérica. Por tanto, consti- tuye un gran problema de salud pública.
Hemos avanzado bastante, especialmen- te en prevención secundaria, gracias al tratamiento intensivo mediante asociación de fármacos, en particular estatinas.
Entre los factores de riesgo que se han identificado, probablemente el colesterol LDL sea el más importante. Los numerosos estudios con estatinas, algunos iniciados hace más de 20 años, muestran de forma consistente un descenso de los eventos cardiovasculares asociado a la reducción del colesterol LDL. La información obtenida de estos primeros estudios es que, cuanto más bajo sea el nivel de colesterol LDL alcanzado, menos eventos cardiovascula- res sufrirá el paciente. A mi juicio, esto indi- ca la necesidad de hacer un tratamiento intensivo de la enfermedad cardiovascular, sobre todo en los pacientes con enferme- dad avanzada. Por otra parte, si se tienen en cuenta los estudios genéticos, el trata- miento debería iniciarse lo antes posible, en asociación con los cambios en el estilo de vida. Si se instaura precozmente un trata- miento intensivo para reducir los niveles de colesterol LDL, no sólo se puede estabilizar y hasta cierto punto revertir la aterosclero- sis, sino que se puede prevenir. Y la pre- vención de la enfermedad es obviamente mejor que cualquier tipo de intervención terapéutica en estadios avanzados. n
Entrevista Leopoldo Pérez de Isla
«Tan importante es alcanzar un nivel de colesterol LDL muy bajo como hacerlo cuanto antes»
– Evolocumab es el primer anticuerpo monoclonal autorizado como
hipolipemiante. ¿Qué aporta este agente al manejo de las dislipemias, en el contexto del riesgo cardiovascular y de los diferentes perfiles de pacientes de riesgo?
– Actualmente sabemos que un porcen- taje muy alto de quienes padecen hiper- colesterolemia no alcanzan las cifras de colesterol recomendadas pese al empleo de los tratamientos habituales. No alcanzar estas cifras objetivo se asocia a un aumen- to de la probabilidad de sufrir eventos isqué- micos en los territorios arteriales coronario, cerebrovascular y vascular periférico. Gene- ralmente, los pacientes más difíciles de controlar son aquellos que ya han sufrido un evento cardiovascular isquémico o que padecen hiperlipidemias de origen genéti- co, como la hipercolesterolemia familiar heterocigota o la hipercolesterolemia familiar combinada. Evolocumab, el primer anticuerpo monoclonal inhibidor de la PCSK9, es capaz de proporcionar reduc- ciones del colesterol LDL de hasta un 70%.
Gracias a esta enorme potencia, hasta aho- ra nunca vista en un fármaco hipolipe- miante, evolocumab permite conseguir que muchos pacientes, incluso los más complicados, alcancen los objetivos tera- péuticos propuestos por múltiples socieda- des científicas.
– A la luz de los resultados del estudio GLAGOV, ¿qué pacientes se benefician especialmente del tratamiento con evolocumab? ¿Qué papel tiene evolocumab en el perfil de pacientes que requieren un tratamiento urgente y alcanzar con rapidez los objetivos de colesterol (es decir, los pacientes con mayor riesgo cardiovascular)?
– El estudio GLAGOV ha demostrado que evolocumab es capaz de producir regre- sión de la placa aterosclerótica en un pla- zo muy corto (18 meses) en pacientes tra- El Dr. L. Pérez de Isla es especialista en
cardiología y uno de los mayores expertos en técnicas de imagen cardiovasculares.
Dispone también de una amplia experiencia en investigación clínica.
Actualmente es jefe de la Unidad de Imagen Cardiovascular del Hospital Clínico San Carlos (Madrid) y profesor asociado de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid.
Es miembro del Comité Científico de la Fundación Hipercolesterolemia Familiar y miembro del comité de acreditación de ecocardiografía avanzada de la sección de ecocardiografía y otras técnicas de imagen de la SEC. También es presidente electo de la Sección de Imagen Cardiaca de la Sociedad Española de Cardiología (SEC), y entre 2007 y 2010 fue miembro del Comité Científico de la EAE.
El Dr. Pérez de Isla ha publicado más de 200 artículos en revistas científicas peer-review y ha realizado más de 350 comunicaciones en congresos nacionales e internacionales.
Es editor/coautor de más de 40 libros de cardiología.
tados con estatinas en dosis moderadas o altas. Además, este ensayo evidencia una vez más que cuanto más bajos son los niveles de colesterol LDL (inferiores inclu- so a 60 mg/dL) mayor es la regresión de la placa. Por tanto, pueden beneficiarse de esta opción terapéutica los pacientes de riesgo alto o muy alto que no alcanzan los objetivos terapéuticos con la medica- ción convencional. También hay que des- tacar que evolocumab redujo de una for- ma muy rápida los niveles de colesterol LDL y que más del 60% de los participan- tes en el ensayo clínico que recibieron evolocumab presentaron regresión de la placa aterosclerótica. Tan importante es conseguir un nivel de colesterol LDL muy bajo como conseguirlo cuanto antes.
– ¿Qué papel tiene evolocumab en la hipercolesterolemia familiar?
– La hipercolesterolemia familiar es una enfermedad genética con una prevalencia que se estima en torno al 0,4% y que se asocia al desarrollo de enfermedad car- diovascular aterosclerótica precoz. Actual- mente sabemos que en España menos del 5% de pacientes con hipercolestero- lemia familiar y enfermedad cardiovascu- lar previa y menos del 10% de aquellos sin enfermedad cardiovascular previa alcanzan los objetivos propuestos de colesterol LDL. De ahí que evolocumab se presente como una opción terapéutica esperanzadora para lograr que estas per- sonas disminuyan el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares. Una adecuada detección de los individuos con hipercolesterolemia familiar y un trata- miento eficaz que reduzca los niveles de colesterol LDL son dos piezas clave para disminuir la morbimortalidad y los costes directos y sociales que supone un evento cardiovascular.
– Evolocumab actúa inhibiendo la PCSK9.
¿Qué importancia tiene esta proteína en el control de la dislipemia?
– La proproteína convertasa subtilisina/
kexina tipo 9 o PCSK9 regula el metabo- lismo del colesterol LDL. Cuando se une a un receptor de LDL, a su vez unido a una molécula de LDL, se interioriza en el hepa- tocito e impide que el receptor vuelva de nuevo a la superficie del mismo para cap-
tar más moléculas de LDL. Cuando evolo- cumab se une a la PCSK9 impide que ésta se una al receptor, de manera que el complejo receptor de LDL unido a coles- terol LDL entra en la célula. Pero el recep- tor puede salir de nuevo a la superficie del hepatocito y seguir capturando moléculas de LDL, reduciendo así la cantidad circu- lante. Por tanto, este bloqueo de la PCSK9 permite que aumente la disponibilidad de receptores de LDL y, con ello, se reduzca la cantidad de moléculas de LDL. Si ade- más tenemos en cuenta que evolocumab es un anticuerpo monoclonal diseñado con un objetivo concreto y preciso, pode- mos entender por qué la tasa de efectos secundarios y eventos adversos asociados a este tratamiento es tan baja.
– ¿Podría haber un efecto sinérgico entre las estatinas y los anti-PCSK9?
– Actualmente sabemos que los pacientes tratados con estatinas junto con anti-PCSK9 presentan un efecto sinérgico sobre la reducción de colesterol LDL. De esta for- ma se consigue bajar de forma drástica el nivel de colesterol circulante. En los resul- tados de los estudios clínicos disponibles, todo parece indicar que esta disminución se asocia a una notable reducción de los eventos cardiovasculares.
– ¿Cree que los especialistas relacionados con las enfermedades cardiovasculares en nuestro país están suficientemente concienciados de la importancia de identificar los grupos de riesgo y tratar en consecuencia, aplicando un tratamiento intensivo y rápido en los pacientes con riesgo más elevado?
– Desde mi punto de vista, la formación y el conocimiento de los profesionales sani- tarios en nuestro país es excepcional. El gran problema es que los tratamientos de los que disponíamos hasta ahora no eran capaces de reducir los niveles de coleste- rol LDL lo suficiente como para que todos los pacientes alcanzaran el nivel objetivo recomendado. La variabilidad individual de la respuesta hipolipemiante a las esta- tinas, la existencia de pacientes con into- lerancia a éstas y, en algunos casos, la fal- ta de adherencia terapéutica pueden ser responsables de este control insuficiente
de la hipercolesterolemia. Un tratamiento como evolocumab puede hacer que esta falta de eficacia a la hora de cumplir los objetivos se reduzca de manera muy sig- nificativa y, por tanto, disminuya la morbi- mortalidad cardiovascular de las personas que más lo necesitan.
– ¿Cuál es su experiencia clínica con evolocumab?
– Evolocumab es un tratamiento que ini- cialmente requiere un mínimo entrena- miento; sin embargo, una vez pasada esta primera fase, y gracias a sus escasos efectos secundarios, el paciente lo incor- pora a su rutina vital sin ningún tipo de problema y aparentemente sin una mer- ma en su calidad de vida.
En los pacientes que previamente estaban siendo tratados con estatinas y/o ezetimi- ba, el hecho de ser tratados con evolocu- mab generalmente no supone ningún inconveniente y se tolera bien.
– ¿Es evolocumab un tratamiento seguro?
– Debemos tener en cuenta que evolocu- mab es un anticuerpo monoclonal cuya acción se concentra en el bloqueo selec- tivo de la PCSK9. Por tanto, los efectos secundarios no son muy frecuentes y generalmente son leves. Con la informa- ción de la que disponemos hasta la fecha, podemos decir que no se ha documenta- do ningún tipo de reacción adversa o
efecto secundario grave. Así pues, evolo- cumab puede ser considerado un trata- miento seguro. Además, la aparición de anticuerpos anti-evolocumab es muy poco habitual.
– ¿Le gustaría añadir algún comentario o conclusión que considere de interés para los profesionales relacionados con las dislipemias y las enfermedades cardiovasculares?
– La teoría lipídica indica que cuanto más bajo es el nivel de colesterol LDL, menor es la probabilidad de sufrir eventos car- diovasculares. Por otra parte, también dice que tener unas cifras de colesterol LDL muy bajas no se asocia a ningún tipo de efecto adverso. Por tanto, no nos debe
preocupar que los niveles de colesterol LDL sean bajos. Lo que debemos temer es que sean elevados. El estudio GLAGOV ha mostrado que un nivel muy bajo de colesterol LDL es capaz de disminuir el tamaño de las placas de aterosclerosis, un efecto que sabemos que está asocia- do a una reducción de los eventos cardio- vasculares.
El estudio FOURIER probablemente com- pletará el círculo de evidencias científicas a favor de evolocumab, si demuestra que el descenso del colesterol LDL que produ- ce se asocia a una reducción de los even- tos cardiovasculares.
o 2017
