MÓDULO INFECCIONES
C C O O Q Q U U E E L L U U C C H H E E G G R R A A V V E E
FACUNDO JORRO‐ MATIAS PENAZZI
INDICE
1- Introducción
2- Historia – Etimología 3- Epidemiologia
a. En el Mundo b. En Argentina 4- La reemergencia 5- La Bordetella 6- Presentación
a- Clásica b- Atípica c- Grave
7- Evolución
8- Factores de riesgo 9- Fisiopatogenia 10- Patología
11- Vacunación y estrategias 12- Tratamiento
13- Tratamiento Sintomático 14- Bibliografía
INTRODUCCIÓN
a Coqueluche es una enfermedad respiratoria aguda, una de las 10 enfermedades infecciosas más mortales del mundo y la 1ª causa de mortalidad por infección bacteriana en menores de 2 meses(1); es altamente contagiosa, endemoepidémica, de distribución universal y producida por un cocobacilo Gram negativo, la bordetella pertussis (BP)(2).
Supo producir epidemias devastadoras en niños hasta la introducción de las primeras vacunas celulares en la década del 40 del siglo pasado en Estados Unidos, época a partir de la cual se logró controlar y disminuir su incidencia. En los últimos 20 años se asiste a una reemergencia mundial de la enfermedad con ampliación del grupo etario afectado.
Desde principios de los 90’s comenzaron los primeros reportes de infección severa asociada con hipertensión pulmonar en menores de 6 meses, la coqueluche grave(3), también llamada maligna, severa o fulminante. Se trata de un cuadro con una relativamente nueva forma de presentación, con agregados clínicos particulares y una evolución rápida, muchas veces fulminante y refractaria. Se desconoce la fisiopatogenia precisa de esta presentación y no existe a la fecha un abordaje terapéutico específico y eficaz.
Teniendo en cuenta la reemergencia mundial de la coqueluche en todas sus formas de presentación, el desafío actual reside no solo en su control epidemiológico sino también en el hallazgo de un esquema terapéutico efectivo para las presentaciones graves.
BREVE HISTORIA Y ETIMOLOGÍA
La época exacta de aparición de la coqueluche es desconocida, si bien hay descripciones de Hipócrates en su Libro 7 de cuadros clínicos con características similares(4).
La mención más temprana de la tos convulsa es de un brote del año 1414 en Paris y fue referida en The Mirror of Health de Thomas Moulton publicado en 1640(5). La primera descripción de una epidemia de pertussis fue realizada por Baillou en 1578, denominándola “tussus quinta”.
En 1679 Sydenham describió exactamente la enfermedad y le dio el nombre de pertussis. Tres años después, Willis insistió en la peculiaridad epidémica de la enfermedad a la que llamó “Tussis puerorum convulsiva”(5), diferenciándola del Influenza(6). El agente etiológico, el cual hasta principios del siglo XX se creía era un hongo, fue aislado y descripto finalmente en 1906 por los belgas Jules Bordet (Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1919 por sus descubrimientos relacionados con la inmunidad) y Octave Gengou(7).
La enfermedad es conocida como tos ferina (tos de las fieras), tos convulsa (por el carácter convulsivo de los accesos), pertussis (“per”: intensa, “tussis”: tos) o coqueluche (no queda claro si es por “coq”, gallo en francés, que culmina las quintas de tos o “coquelicot”, amapola en francés, de la cual se produce el opio, con cuya tintura se trataban los accesos de tos o por “coqueluchon”, caperuza aislante que se colocaba a los niños tosedores). También se la conoce como “tos de los 100 días” (5). EPIDEMIOLOGÍA
Incidencia en el mundo
Coqueluche es una enfermedad de incidencia mundial con picos de aparición cada 2 a 5 años. Es altamente contagiosa con tasas de contagio intrafamiliar de 90-100%(8) y de 50 a 80% en ámbitos escolares. Afecta a todos los grupos etarios, principalmente a menores de 5 años y produce cuadros de mayor gravedad en menores de 6 meses. La forma grave, de mayor mortalidad, se ve especialmente en menores de 3 meses o aquellos con vacunación ausente o incompleta. Estos adquieren la infección de niños mayores o adultos que suelen ser portadores asintomáticos o presentan tos atribuida a otra etiología.
Antes de la introducción de la vacuna celular, en las décadas de 1940 y 1950, coqueluche era una de las principales causas de morbimortalidad en lactantes de todo el mundo.
En las décadas del ‘20 y ’30 en Estados Unidos, la incidencia anual promedio ascendía a 157 casos cada 100.000 habitantes (entre 1926 y 1930 se reportaron en Estados Unidos más de 30.000 muertes relacionadas con Pertussis)(5).
Con la introducción de la vacuna a células enteras estas tasas descendieron dramáticamente en todo el mundo entre las décadas del ‘40 y el ’70 (la incidencia anual en Estados Unidos en 1976 fue 1 caso cada 100.000 habitantes por año).
En los últimos 20 años se asiste a un importante incremento en la incidencia de Pertussis a nivel mundial (Fig 1) lo cual llevó a la Organización Mundial de la Salud (OMS) a declarar a esta enfermedad como reemergente. En la Figura 1 puede observarse este impacto en Estados Unidos en la curva de reportes anuales de Pertussis. La OMS reporta en los últimos años entre 30 y 50 millones de casos por año y 200.000 a 400.000 fallecimientos al año (1 cada 100 casos). Junto con esta reemergencia, en los últimos años se ha reportado un incremento en el número de notificaciones de adolescentes y adultos, lo cual ha llevado a especular que se trata de una enfermedad endémica en dicho grupo etario.
DPT
< 11 años 11-18 años
>18 años
1922 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2011 1990 1995 2000 2005
DTPa dTpa
300.000
250.000
200.000
150.000
100.000
50.000
30.000 25.000 20.000 15.000 10.000 5.000 0
Fuente: CDC US National Notifiable Diseases Surveillance System (1950‐2006), Public Health Service (1922‐1949) (16)
Fig. 1. Casos de Pertussis reportados por año en Estados Unidos,1922‐2011
Número de casos
Año *
* Datos del 2011 no finalizados
Incidencia en Argentina
En nuestro pais, con la introducción de la vacuna a células enteras en los ’60, la incidencia de la enfermedad bajó, pero mantuvo las oscilaciones antedichas.
En 1972 la tasa de notificación fue de 157 casos cada 100.000 habitantes, mientras que en el 2000 fue de 1,56 cada 100.000(15).
A partir del año 2003 (Fig. 2) comienza a registrarse un incremento en la tasa de notificación de esta enfermedad (639 casos/1,8/100.000 habitantes)(2) especialmente en adolescentes y adultos a pesar de la elevada cobertura de vacunación en todo el pais. En el 2008 ascendió a 3250 con una mayor tasa de notificación en los menores de 6 meses con vacunación incompleta. A partir de allí, esta cifra tendió a descender hasta fines del 2010 en que volvió a incrementarse y continuó hasta el presente.
Número de casos reportados
Año
Fig. 2. Casos de pertussis notificados por año en Argentina (1999 – 2008)
Fuente: Dirección Nacional de Epidemiología. Ministerio de Salud de la Nación
LA REEMERGENCIA
Entre las causas de reemergencia de coqueluche a nivel mundial pueden citarse:
1) La corta duración de la inmunidad adquirida por la vacunación o por la enfermedad natural, estimada en 5 a 8 años(2).
Dado que el último refuerzo antigénico hasta el 2009 era a los 6 años, quedaba un número de niños suceptibles, el real reservorio de la enfermedad y fuente de transmisión para los no vacunados.
2) Inmuno-selección de cepas más virulentas, lo cual determina que las vacunas actuales no sean eficaces contra las cepas circulantes.
En nuestro pais las variables alélicas que prevalecen coinciden con las que han sido aisladas en el mundo lo que refuerza la hipótesis de que la circulación de este patógeno en poblaciones vacunadas permitió la inmunoselección de cepas(9).
3) Coberturas de vacunación subóptimas (menor a 95%) con acumulación de suceptibles.
4) Cambios en la edad de afectación de casos con cuadros clínicos atípicos sin diagnóstico o con diagnóstico tardío.
5) Falta de efectividad en la protección cruzada entre las diferentes especies de Bordetella.
6) Déficit en el control de focos y tratamiento de contactos.
7) Mayor concientización sobre la enfermedad Pertussis que en décadas pasadas y por lo tanto, mejoría en las notificaciones.
8) Mejores test de laboratorio(5). La Bordetella
Los integrantes del género Bordetella son β-proteobacterias de la familia Alcaligenacea.
Son cocobacilos Gram-negativos, aerobios estrictos, de pequeño tamaño(10).
La bordetella pertussis o bacilo de Bordet-Gengou, es la responsable de las epidemias de coqueluche. Se trata de un germen de reservorio humano exclusivo que probablemente provenga de la evolución de la bordetella bronchiséptica(11).
Sistema de regulación BvgAS y fases de virulencia
Posee un número importante de factores de virulencia entre los que se encuentran adhesinas, toxinas y autotransportadores cuya expresión está regulada por un sistema de transducción de señales llamado BvgAS (Bordetella virulence gene Activador/Sensor) que responde a cambios ambientales.
Asimismo, BP posee algunos factores cuya expresión es independiente de esta regulación. El sistema BvgAS funciona como un reostato controlando la expresión diferencial de varios perfiles de genes relacionados con la virulencia en al menos 3 fases fenotípicas.
Estas son:
1) Fase Virulenta (Bvg+) que codifica adhesinas y toxinas, 2) Fase intermedia (Bvgi) que codifica adhesinas y
3) Fase avirulenta (Bvg-) que codifica genes represores.
Existe evidencia que sugiere que durante la transmisión de persona a persona hay factores ambientales que determinarían que BP se encuentre en fase Bvg- o Bvgi. Luego, la expresión de adhesinas (Bvgi) inducida por un cambio en las condiciones del entorno facilitaría la interacción con el epitelio respiratorio. Finalmente, la expresión de toxinas (fase Bvg+) generaría la alteración de los mecanismos de defensa del huesped.
La fase virulenta (Bvg+) se inactiva a menos de 30ºC(12) y se activa “in vitro” a temperaturas superiores a 37ºC en ausencia relativa de agentes moduladores como el SO4Mg o el ácido nicotínico pero se desconocen los factores involucrados en la activación de este gen “in vivo”. A pesar de que se han propuesto modelos que postulan que factores ambientales y del huesped podrían promover eventos de modulación fenotípica “in vivo” que potenciarían tanto la persistencia del patógeno en el huesped como su transmisión(12), hasta hoy no se sabe exactamente cual es el rol de este fenomeno “in vivo” ni la fase o fases predominantes durante las distintas etapas de la colonización por estos microorganismos(10,13,14).
Factores de virulencia regulados por el Sistema BvgAS e independientes
Entre los factores de virulencia controlados por el sistema BvgAS, algunos tienen función de adhesina (Hemaglutinina Filamentosa, Fimbrias y Pertactina) y otros cumplen función de toxinas (Adenilato Ciclasa, Toxina Pertussis y Toxina Dermonecrótica). Los factores independientes son: Citotoxina Traqueal, Lipopolisacáridos y Sistemas de Captura de Hierro (ver Tabla 1).
Modificado de Donoso(15) y Matoo(10)
Tabla 1. Factores de Virulencia de Bordetella Pertussis Regulados por el Sistema BvgAS
ADHESINAS Hemaglutinina Filamentosa
Proteína de superficie y de secreción. Principal adhesina, permite adhesión a macrófagos, células respiratorias ciliadas y no ciliadas, glóbulos rojos y polimorfonucleares. Gran potencial inmunogénico. Fundamental en la formación de vacunas acelulares.
Fimbrias Fijación a células epiteliales y mucosa. Componente de algunas vacunas acelulares.
Pertactina Proteína de superficie y de secreción.
TOXINAS
Adenilato Ciclasa De superficie. Interfiere en la transmisión de señales del sistema inmune.
Favorece la sobrevida bacteriana al contacto con la célula huésped. Factor antifagocítico y antiinflamatorio.
Toxina Pertussis Toxina más importante de BP. Se secreta al extracelular e ingresa a la célula eucariota. Inhibe la respuesta oxidativa, la quimiotaxis y la liberación de enzimas lisosomales en neutrófilos y macrófagos (inmunoparálisis).
Promotor de linfocitosis (produce inmunodepresión). Inhibe la acción de vasodilatadores pulmonares naturales. Favorece acción de vasoconstrictores pulmonares (endotelina-1). Componente principal de las vacunas acelulares. Bloquea receptores α2 adrenérgicos y dopaminérgicos D2. Produce hiperinsulinemia.
Toxina
Dermonecrótica
De secreción. Provoca intoxicación celular.
No regulados por el Sistema BvgAS Citotoxina
Traqueal
Causa disfunción ciliar y destrucción epitelial.
Lipopolisacáridos (LPS)
De membrana. Potente endotoxina bacteriana. Pirogénico, mitogénico e histamino-sensibilizante. Induce expresión de citotoxinas pro-inflamatorias.
Protege a BP de la proteína surfactante A evitando la eliminación bacteriana.
Sistema de Captura de Hierro
Permite superar la barrera inmune de restricción de hierro del huésped.
PRESENTACIÓN CLÍNICA
La presentación clínica de la infección por BP es variada y puede estar influenciada por numerosos factores como: edad, inmunocompetencia, inmunidad adquirida(15). Se conocen entonces las formas clásica, atípica y la coqueluche grave. Se hará una breve referencia a las 2 primeras y se desarrollará la descripción clínica de la coqueluche grave.
La infección clásica ocurre generalmente como infección primaria en niños no inmunizados. Puede durar de 6 a 12 semanas o más, se caracterizada por tener tres períodos evolutivos (catarral, paroxístico y de convalecencia) y puede presentar numerosas complicaciones graves.
Las complicaciones de la forma clásica incluyen: neumonía, otitis media, convulsiones y encefalopatía. La neumonía puede ser un evento primario o secundario a coinfección.
Las convulsiones pueden estar relacionadas con hipoxia cerebral debido a los severos paroxismos, neurotoxicidad mediada por la toxina pertussis, hemorragia intracraneana, encefalopatía(17) o tetania secundaria a alcalosis respiratoria(10). Otras complicaciones relacionadas con los paroxismos incluyen enfisema intersticial y subcutáneo (por ruptura alveolar), hemorragia subaracnoidea o intraventricular, hematoma subdural, extradural, espinal, laceración del frenillo de la lengua, epistaxis, melena, hemorragia subconjuntival, ruptura diafragmática, hernia inguinal y umbilical, prolapso rectal, fracturas costales, apneas, alcalosis severa y deshidratación(15).
La mortalidad por esta presentación clásica es baja comparada con la forma grave (0,8% en menores de 6 meses y < 0,1% en el grupo etario de 6 meses a 1 año) pero más de la mitad de los menores de 6 meses que la presentan requieren internación(10). Coqueluche atípica
El cuadro atípico (bordetelosis) es la expresión clínica de la infección en personas cuya inmunidad específica contra la infección ha disminuido. Se observa en adolescentes y adultos con síntomas respiratorios leves asociados con tos prolongada(13).
Coqueluche grave
En el año 1989 Christie publicó el fallecimiento por descompensación hemodinámica y respiratoria de un neonato con coqueluche y en quien la ecocardiografía horas antes de su óbito revelaba dilatación de aurícula y ventrículo derechos y cuya autopsia informó bronconeumonía necrotizante y tromboembolia(18). En 1993 Goulin demostró la presencia de hipertensión pulmonar por medición directa a través de un catéter en la arteria pulmonar en tres lactantes con coqueluche que fallecieron por colapso cardiocirculatorio(3). Las características clínicas de los pacientes presentados, tanto en estas dos publicaciones como en numerosas otras subsiguientes, tenían varios puntos en común: insuficiencia y claudicación respiratoria, trastorno hemodinámico severo caracterizado por taquicardia sinusal sostenida y extrema e hipotensión arterial refractaria a inotrópicos y vasopresores, e hiperleucocitosis (mayor a 50.000); todos menores de 6 meses, con vacunación incompleta o ausente.
Se desconoce el por qué de la ausencia de reportes previos de este cuadro clínico, lo cierto es que constituye una verdadera entidad clínica con las siguientes características distintivas (ver Tabla 2):
* Afecta casi exclusivamente a menores de 6 meses, especialmente menores de 4 (19,
20). Son aislados los reportes en mayores de 1 año(21).
* Vacunación ausente o incompleta(22).
* Se presenta con insuficiencia respiratoria progresiva que lleva a la claudicación, apnea y requerimiento de asistencia respiratoria mecánica (ARM). La mayoría tienen imágenes radiológicas difusas o compatibles con neumonía. La mayoría y especialmente los casos fatales evolucionan a Sindrome de Distress Respiratorio Agudo (SDRA) en las primeras horas o días de su ingreso a ARM.
* Todos tienen hiperleucocitosis en grado variable (la mayoría de los que desarrollan coqueluche grave presentan cifras de leucocitos que en general superan los 50.000/mm3(19, 22, 24,25), con o sin linfocitosis(1).
* Presencia de hipertensión pulmonar severa. Este signo, si bien no siempre puede ser demostrado ecográficamente(24), es distintivo de la coqueluche grave.
Su presencia justifica semejante taquicardia compensadora y sobre todo la hipotensión arterial a predominio sistólica característica de este cuadro que no tarda en establecerse a las pocas horas de ingresar el paciente en ARM.
* Todos -sin excepción- tienen taquicardia sinusal basal sostenida(22, 24) en ausencia de otros factores taquicardizantes como fiebre, anemia, irritabilidad, drogas, acidosis, etc.
y una respuesta exagerada de la frecuencia cardíaca a mínimos estímulos llegando a valores fijos superiores a 230-240 por minuto, siempre con ritmo sinusal. Este signo es directamente proporcional a la gravedad del cuadro y suele ser precoz y marcador de sospecha diagnóstica. Es habitual observar lactantes cuyos únicos síntomas son la tos quintosa y una dificultad respiratoria leve, descansar tranquilos pero con una frecuencia cardíaca basal de 160-170 por minuto. La taquicardia, sobre todo en los casos más graves podría ser una respuesta a la hipertensión pulmonar que en realidad no haría más que prolongar el círculo vicioso de la afección disminuyendo el tiempo de llenado ventricular y por consiguiente el gasto cardíaco, generando mayor acidosis y profundizando el shock (Fig 4).
* Hipotensión arterial: Este verdadero shock cardiogénico con hipotensión arterial a predominio sistólica muestra desde un primer momento escasa y errática respuesta al manejo terapéutico habitual. Relacionado con la hipertensión pulmonar, una vez instalado, su estabilización y/o reversión son muy dificultosos. Suele empeorar con el aumento de la frecuencia cardíaca y la acidosis. En los casos fulminantes evoluciona al colapso circulatorio en las primeras 48 a 72 horas desde su ingreso en ARM.
Generalmente el inicio de la enfermedad no es clásico ya que no siempre se presentan con los habituales paroxismos de tos. Estos pacientes además, pueden tener fiebre, si bien no es una característica marcadora ni constante(10).
Tabla 2. Principales características de los pacientes con Coqueluche grave
Pacientes Presentación Evolución
* Edad menor a 6 meses (generalmente menores de 4 meses)
*Vacunación ausente o incompleta
* Neumonía
* Insuficiencia respiratoria
* Requerimiento de ARM
* Taquicardia sinusal sostenida (> 190/min.)
*Hiperleucocitosis (> 50.000)
* Hipoxemia refractaria
* Acidosis respiratoria
* Hipertensión pulmonar
* Shock cardiogénico
* Colapso cardiocirculatorio
Modificado de Donoso y cols(15)
EVOLUCIÓN
Es un cuadro de elevada mortalidad, especialmente en menores de 4 meses. En nuestro pais, el 91,4% del total de 70 niños que fallecieron a lo largo del 2011 por coqueluche grave, tenían 4 meses o menos(14)(Fig. 3). Las escasas series exclusivas de coqueluche grave según los criterios antes mencionados arrojan cifras que van de 41 hasta 75% de mortalidad(22-25). Estos valores contrastan con el 6% presentado por Surridge y cols(26) pero su población involucraba criterios de selección más amplios. El score PIM2 no suele predecir la evolución de estos pacientes, si bien es más elevado en aquellos que posteriormente fallecen(24).
La forma de evolución fulminante y refractaria suele llevar al óbito en general entre las 24 y 72 horas de ingresado el paciente en ARM(15, 18) bajo las medidas de soporte respiratorio y hemodinámico habitualmente disponibles (no incluye Oxigenación por Membrana Extracorpórea –ECMO-).
Queda por dilucidar los motivos por los que un determinado grupo de pacientes desarrollará esta variedad fulminante y el rol que puede asignársele a distintos factores tales como cantidad de BP presente en el epitelio respiratorio y por lo tanto de toxina(15), tipo de cepa (aquellas con el promotor de toxina pertussis ptxP3 producen más cantidad de toxina y serían más virulentas)(22, 26), estado inmunológico del paciente y presencia de coinfección(15, 27, 28), entre otros.
Muchos de los que superan la etapa fulminante inicial y logran alguna respuesta con el sostén hemodinámico pueden sobrellevar luego internaciones prolongadas con sobreinfecciones predominantemente respiratorias y su correspondiente influencia en la morbimortalidad, aspecto aun no suficientemente estudiado en la literatura. A resaltar entonces la importancia del estado de alerta y anticipación con especial atención a la progresión clínica, radiológica y de laboratorio.
43
21
1 2 2 1
70
0 10 20 30 40 50 60 70 80
<2 meses 2-4 meses 5-6 meses 7-12 meses >12 meses Sin datos Total
Número de casos
Fig. 3. Fallecimientos asociados a coqueluche en Argentina por grupo etario en 2011 Edad
Fuente: Boletín Integrado de Vigilancia. Nº 130. SE 30 – 2012. Ministerio de Salud de la Nación (14).
FACTORES DE RIESGO
Entre los factores de riesgo de mortalidad más claros descriptos se encuentran:
* Hiperleucocitosis: En el 2000, Pierce y cols(29) encontraron que un valor de leucocitos mayor a 100.000/mm3 era una variable independiente predictora de fallecimiento. Ruvinsky y cols(17) coinciden pero con recuentos inferiores, de alrededor de 50.000 leucocitos/mm3. Independientemente de los valores precisos, la mayoría de los casos reportados en series con mala evolución(15, 20, 24) cursaron con valores elevados de leucocitos.
* Neumonía: su presencia se asocia con peor pronóstico en la mayoría de las series(10, 20, 30), especialmente cuando se asocia con hipoxemia y requerimiento de ARM(24).
* Taquicardia: Siempre presente en las formas graves y directamente proporcional a la gravedad del cuadro sobre todo cuando los valores elevados se sostienen a lo largo de las horas(22-24).
* Hipertensión pulmonar severa.
Es decir, la profundización de los elementos que definen a la coqueluche grave, aumenta el riesgo de mortalidad.
Otros factores predictores de mala evolución incluyen: requerimiento de soporte circulatorio(17, 30), vacunación ausente o incompleta, convulsiones(24), requerimiento de ARM(20, 22, 24).
El haber presentado apneas fue una variable independiente asociada con mal pronóstico en la serie de Ruvinsky(17), hecho no reflejado en la de Namachivayam(30).
FISIOPATOGENIA
El proceso infeccioso y la evolución de la enfermedad involucran los siguientes sucesos: adhesión, evasión de los sistemas de defensa del huésped, daño tisular y posible persistencia del germen dentro del mismo.
Comienza con la adhesión de la BP a las células ciliadas del tracto respiratorio superior.
La principal adhesina responsable es la Hemaglutinina Filamentosa. En la evasión de las defensas participan la Toxina Pertussis y la Adenilato Ciclasa. El daño tisular está causado por la actividad de la Toxina Dermonecrótica y la Citotoxina Traqueal.
Este daño tisular junto con la ciliostasis y la acumulación de mucus dificultan la eliminación del patógeno. Luego de la fase aguda la BP puede persistir en el huésped a través del fenómeno de invasión y sobrevida intracelular en neutrófilos, macrófagos y células epiteliales respiratorias(10).
El fenómeno clave característico de la coqueluche grave, sus manifestaciones clínicas y su evolución es la hipertensión pulmonar y su consecuente shock cardiogénico. No se conoce con claridad el mecanismo preciso por el cual se genera, si bien hay varios factores que se sospecha podrían estar involucrados en ello, a saber:
a) vasoespasmo,
b) trombosis microvascular pulmonar y c) vasculitis.
La hiperreactividad vascular pulmonar propia de la edad en los más pequeños puede comportarse también como un factor agravante.
a) Vasoespasmo: la toxina pertussis inhibe la acción de vasodilatadores pulmonares favoreciendo la acción de sustancias vasoconstrictoras locales como la endotelina-1 (10).
b) Trombosis microvascular: la toxina pertussis promueve una leucocitosis periférica exagerada a predominio linfocitario por liberación desde el extravascular hacia el torrente sanguíneo, no lo hace por aumento de su producción(10).
Hallazgos de numerosas autopsias relatan la presencia de trombos leucocitarios(10) o agregados de los mismos(31) en la microvasculatura arterial pulmonar, lo cual generaría un aumento de la viscosidad sanguínea local promoviendo la adhesión leucocitaria al endotelio vascular y su consecuente obstrucción. Este sería el fundamento por el que se pensó en la leucorreducción como una de las opciones terapéuticas.
c) Vasculitis: habría un proceso vasculítico local secundario al daño del epitelio respiratorio y progresivamente del endotelio vascular mediado por citoquinas liberadas desde los linfocitos(22).
Independientemente de cuál o cuáles sean los mecanismos fisiopatogénicos, una vez desencadenada la hipertensión pulmonar, sus consecuencias (taquicardia, bajo gasto cardíaco, acidosis metabólica), así como las de la infección pulmonar (hipoxia, acidosis respiratoria), atentan contra la compensación hemodinámica generando un círculo vicioso difícil de interrumpir (ver figura 4).
Hipertensión pulmonar
Hipoxemia Acidosis respiratoria BQL necrotizante / Neumonía / SDRA
Apnea Acción de la Toxina Pertussis
Promoción vasoconstricción pulmonar
Hiperleucocitosis
Agregados o trombos leucocitarios
Dilatación cavidades derechas
Interdependencia ventricular
↓Volumen fin diástole VI
↓Gasto cardíaco Taquicardia
Acidosis metabólica
↓Tiempo de llenado ventricular
Infección pulmonar por Bordetella Pertussis
Vasoconstricción pulmonar
Figura 4. Patogenia de la hipertensión pulmonar en niños con coqueluche grave. (Propuesta) Modificado de Paddock y cols (31)
Patología
Produce una infección de las vías respiratorias descendentes caracterizada por bronquiolitis necrotizante, bronconeumonía, hemorragia y edema pulmonar y leucocitosis angiolinfática, con abundante presencia de BP intra y extracelular a lo largo de toda la vía aérea.
Presentan oclusión parcial a completa de la luz de bronquiolos y bronquiolos terminales por cantidades variables de restos de debridamientos necróticos, células inflamatorias y epitelio denudado(31). Suelen hallarse trombos oclusivos parciales de fibrina en arterias y arteriolas pulmonares con daño alveolar difuso. Agregados de granulocitos, linfocitos, monocitos y grandes leucocitos inmaduros se observan también en arteriolas pulmonares, arterias pequeñas y vénulas y en linfáticos dilatados(19, 31, 32).
Esto podría estar relacionado –junto a otros factores como la presencia de engrosamiento de la túnica muscular de los vasos arteriales pulmonares(15)- con la génesis de la hipertensión pulmonar característica de la coqueluche grave. Smith y Vyas(27) y Sawal(19), con similares reportes, agregan la llamativa depleción de linfocitos tanto de timo como de nódulos linfáticos y bazo. Hallazgos de necropsias relacionan la importante cantidad de leucocitosis que acompaña a los niños infectados con el gran número de BP proliferando en los espacios aéreos(31). La BP puede permanecer hasta 40 días dentro de los macrófagos alveolares y otras células epiteliales de la vía aérea, hecho relacionado posiblemente con la cronicidad que caracteriza la presentación clínica clásica de esta enfermedad(31).
Vacunas y estrategias de vacunación.
En la era prevacunación (antes de 1945) más de la mitad de los niños se infectaba con BP antes de comenzar la edad escolar. Con el uso generalizado de la vacuna celular (elaborada a partir de bacterias enteras en fase virulenta e inactivadas por calor) se redujo notoriamente el número de casos. Estas vacunas, sin embargo, eran muy reactogénicas (probablemente por la presencia de LPS) lo cual llevó al desarrollo de las vacunas acelulares.
En nuestro país se sigue empleando la vacuna celular para los primeros años de vida.
De acuerdo al Calendario Nacional de Vacunación, esta clase de vacunas se aplica a los 2, 4, 6, 18 meses y 6 años de edad. La eficacia de esta vacuna se relaciona con el número de dosis administradas: alrededor de 18% con una dosis, 48% para 2 dosis, 58% para 3 dosis y 78% para 4 o más dosis.
La duración de la imunidad adquirida por la infección va de 5 a 8 años(2) y algunos informan hasta 20 años(33).
La inmunidad conferida por las vacunas tanto celular como acelular comienza a disminuir entre los 3 y 5 años y no existe protección demostrable luego de los 10-12 años. Similar tiempo de protección parece brindar la vacuna acelular para adolescentes y adultos (dTpa)(34).
Este relativamente escaso tiempo de protección otorgado por las vacunas ha sido considerado entre los factores responsables de la reemergencia de la coqueluche así como del cambio epidemiológico con aumento de su incidencia en el grupo de
adolescentes y adultos jóvenes, transformados en verdaderos reservorios y transmisores de la enfermedad a sus pares y lactantes menores. Es por eso que a partir del 2009 se estableció la aplicación de manera obligatoria de una dosis de refuerzo a los 11 años de edad(2) de vacuna acelular (dTpa).
Las vacunas acelulares aprobadas por ANMAT que pueden administrarse a mayores de 7 años de edad se conocen comercialmente como ADACEL® y BUSTRIX®.
Algunas de las estrategias propuestas para disminuir el impacto de esta enfermedad en la población suceptible a complicaciones son la llamada “estrategia capullo” y la inmunización materna. La primera consiste en la administración a puérperas de una dosis de dTpa antes del alta hospitalaria(35) y a contactos intradomiciliarios mayores de 12 años de edad 2 a 3 semanas antes del parto(21). Adicionalmente se recomienda la vacunación del personal de salud en contacto con menores de 12 meses. Con respecto a la inmunización materna, la recomendación del Ministerio de Salud de la Nación es aplicar una dosis de dTap a las mujeres embarazadas, preferentemente luego de las 20 semanas de gestación. Estas estrategias han comenzado a aplicarse en nuestro pais a partir de febrero del corriente año(35).
TRATAMIENTO
El tratamiento de la infección por bordetella pertussis puede dividirse en 2 partes, el de ataque a la bacteria y el de las complicaciones producidas por la bacteria en el organismo.
El tratamiento de la bacteria se realiza con antibióticos, fundamentalmente macrólidos.
Clásicamente se ha postulado un mayor beneficio cuando los pacientes son tratados en la fase catarral de la enfermedad, acortando el período sintomático ulterior(36). Aunque aún no existe consenso en cuanto al beneficio obtenido con el tratamiento en etapas posteriores de la enfermedad.
Los ciclos cortos de antibióticos (azitromicina de 3-5 días, o claritromicina o eritromicina por 7 días) son igualmente efectivos en la erradicación de b. pertussis de la nasofaringe, con menores efectos adversos, que el tratamiento prolongado (eritromicina por 10-14 días). En cuanto a los pacientes alérgicos a los macrólidos, se ha mostrado igual efectividad en el tratamiento con el uso de Trimetroprina-
Sulfametoxazol por 7 días. Tampoco se observaron diferencias en la evolución clínica ni en la reinfección con el uso de ciclos de antibioticoterapia cortos respecto a los largos(37).
Los macrólidos eliminan la bacteria en los primeros 5 días de iniciada la terapia, de esta forma se reduce el período de contagio que puede prolongarse hasta 4 semanas(38). Se debe tener una precaución especial al usar eritromicina en neonatos, ya que ha sido descripta la producción de estenosis hipertrófica del píloro posterior a su uso(39).
La profilaxis de contactos mayores de 6 meses de edad con antibióticos no ha demostrado una mejoría clínica significativa ni una disminución en el número de casos que desarrolla cultivos positivos con b. pertussis(37). Sin embargo son numerosos los autores que siguen recomendando el tratamiento de todos los contactos, sin importar la edad de los mismos. La conducta más apropiada sería la de actualizar las inmunizaciones en los contactos cercanos y también en los ocasionales.
En conclusión a pesar de que los antibióticos son efectivos en la eliminación de b.
pertussis del organismo, no alteran el curso clínico subsecuente de la enfermedad.
Todavía no hay evidencia suficiente que determine el real beneficio de dar tratamiento antibiótico profiláctico a los contactos de los pacientes con tos convulsa.
Tabla 3. Antibióticos para el tratamiento de b. pertussis.
Droga Dosis Duración
(días)
Indicación Contra- indicaciones Eritromicina Niños:
40-50 mg/kg/d Adultos: 500 mg
4 veces/día
14 Primera elección Intolerancia a macrólidos,
< 2 sem de vida
Azitromicina 10-12 mg/kg/d Día 1: 10mg/kg Día 2-5:
5 mg/kg/d
5 3-5
Pacientes con intolerancia a eritromicina o niños < 2 sem de vida
Intolerancia a los macrólidos
Claritromicina Niños: 15-20 mg/kg/d en 2 dosis Adultos: 500 mg c/12 horas
7 Pacientes con intolerancia a eritromicina o niños < 2 sem de vida
Intolerancia a los macrólidos
Trimetroprina – Sulfameto xazole (TMP–
SXT)
Niños: TMP 8 mg/kg y SXT 40 mg/kg en 2 dosis.
Adultos: 1 tableta c/12 hs (forte)
7-14 Hipersensibilidad o intolerancia a macrólidos
Embarazo a término, lactancia y edad < 2 meses Modificado de Tozzi AE 2005 y CDC Guidelines MMWR 2005.
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO Tos Paroxística
Los paroxismos típicos que no conducen a riesgo de vida, se caracterizan por tener una duración menor a 45 segundos, no producen coloración cianótica de la piel, aumentan o disminuyen la frecuencia cardíaca (no < 60 latidos/minuto) o cortos episodios de desaturación de oxígeno con recuperación espontánea al finalizar el paroxismo, sin pérdida de conciencia y con reprise inspiratorio. Ninguna medicación ha demostrado efectividad en la disminución, ni en la gravedad de los episodios.
Existen pocos estudios de calidad en los que se haya testeado el tratamiento sintomático. Estos trabajos fueron agrupados recientemente en una revisión sistematizada(40). La difenhidramina no cambia las características de los episodios tusígenos. Un estudio reporta una mínima disminución de 3 episodios por día, sin cambios en la necesidad de hospitalización con el pasaje de Inmunoglobulinas. Tanto la dexametasona, como el uso de salbutamol, no demostraron cambios en los días de hospitalización, ni en los paroxismos tusígenos.
Los pacientes deberían permanecer con apoyo de oxígeno suplementario, ante la presencia de hipoxemia, en un ambiente tranquilo en cercanía a sus familiares. No se justifica el uso de alimentación nasogástrica, nasoyeyunal o parenteral en la mayor parte de los lactantes, en los cuales estaría indicado el pecho materno; debiendo limitarse el volumen de la ingestión. No está indicada la aspiración nasal, bucal o nasotraqueal en el paciente reactivo, pues exacerban los episodios tusígenos(41).
Síndrome de Distress Respiratorio Agudo (SDRA)
Según los datos obtenidos en una revisión realizada entre el 2007 y el 2010 en tres Unidades de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP) en la Argentina(24), un 15% de los pacientes que ingresaron y sobrevivieron, y casi el 100% de los que fallecieron presentaron durante la evolución un SDRA. En estos casos se constató hipoxemia con presión arterial de oxígeno/fracción inspirada de oxígeno (PaO2/FiO2) <200. El 68% de los pacientes requirió soporte ventilatorio mecánico, otras series de pacientes muestran porcentajes que oscilan entre el 40-70%(17, 42).
La conexión a la ventilación mecánica debe ser precoz, ya que la hipoxemia, la hipercapnia y la acidosis incrementan la tensión arterial en el territorio pulmonar. Es importante sostener una PaO2 >60 mmHg y una PaCO2 entre 35-40 mmHg, no es recomendable la hiperventilación por el riesgo de vasoconstricción cerebral; ante la presencia de hipertensión pulmonar se puede hiperventilar de forma moderada con un objetivo de PaCO2 entre 30-35 mmHg. Si se cuenta con respiradores de alta frecuencia oscilatoria (VAFO) deben ser utilizados de forma temprana, ya sea por hipoxemia (Índice de Oxigenación >16) o por hipercapnia refractaria con altos requerimientos de ventilación convencional(43).
Hipertensión Pulmonar
El paciente con coqueluche grave requiere monitoreo intensivo, ECG continuo, en lo posible tensión arterial continua o intermitente con mediciones frecuentes, saturación arterial de oxígeno, y frecuencia cardíaca y respiratoria. La estimación de la presión pulmonar puede ser realizada con ecocardiografía, el uso de catéteres en la arteria pulmonar no es de práctica habitual en los lactantes.
Para el tratamiento de la hipertensión pulmonar es imprescindible mantener una adecuada oxigenación pulmonar y una leve alcalosis, ya que ambas producen vasodilatación pulmonar. Se recomiendan valores de presión arterial de oxígeno (PAO2)
>60 mmHg y pH arterial entre 7.40 – 7.50. Dentro de las sustancias que presentan propiedades vasodilatadores encontramos al óxido nítrico (ON) y los fármacos vasodilatadores.
Óxido Nítrico
El ON produce, a nivel del endotelio vascular, la liberación de segundos mensajeros (CMP cíclico) que a su vez estimulan la liberación de neurotransmisores que terminarán produciendo relajación del músculo liso arterial y por último vasodilatación. El ON, al ser un gas, puede ser administrado de forma local a través de las mangueras del ventilador mecánico con dos aparatos distintos de entrega (Linde® o Kinox®). Ambos sistemas entregan el ON en partes por millón (PPM), y la dosis recomendada se encuentra entre 10 y 20 PPM.
El uso del ON en coqueluche cuenta con escasa evidencia, sólo se han reportado unos pocos casos exitosos con aumento de la oxigenación, sobretodo en pacientes en los que no se pudo emplear ECMO (Oxigenación por Membrana ExtraCorpórea)(44, 45). En el caso de obtener respuesta positiva con el uso de ON, la cual se evalúa en las dos primeras horas de colocado, se debería continuar con la menor cantidad de PPM posibles para mantener las condiciones alcanzadas. Al suspender la administración del ON se produce un efecto rebote importante, por lo que su suspensión debe ser progresiva.
Fármacos Vasodilatadores Pulmonares
Sildenafil : Es un inhibidor de la fosfodiestearasa tipo V de GMPc, esta enzima se encuentra en el músculo liso de la vasculatura pulmonar, visceral, cuerpos cavernosos y plaquetas. Al inhibir la degradación del GMPc aumenta los niveles de ON produciendo relajación muscular y vasodilatación. La dosis recomendada en lactantes es de 0.25 hasta 2 mg/kg/dosis cada 4 a 8 horas Vía Oral (VO), la mediana de la dosis es de 0.5 mg/kg cada 6 horas. Se puede utilizar para evitar el rebote producido por la suspensión de la administración de ON, sólo hay reportes aislados de casos que aconsejan su uso(45, 46).
Bosentán : no se encontraron reportes de su uso en coqueluche grave, tiene vida media más prolongada que el sildenafil y puede ser usado de 1-2 mg/kg cada 12 horas VO.
Alteraciones Hemodinámicas
El paciente con coqueluche grave puede presentar alteraciones en la perfusión periférica y en la tensión arterial. Se deberá mantener una adecuada precarga a través de la infusión de expansores plasmáticos según sea necesario, preferentemente cristaloides (solución fisiológica o ringer lactato). La aparición de shock de origen cardiogénico es de muy mal pronóstico, empeorando la hemodinamia y produciendo mayor acidosis e hipoxemia. Las drogas vasoactivas de elección son la dobutamina (8- 16 δ/kg/min) y la milrinona (0.5-0.75 δ/kg/min), ambas son capaces de mejorar el inotropismo cardíaco sin generar mayor hipertensión pulmonar.
La milrinona es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo III que no genera consumo de oxígeno y mejora la relajación de la fibra miocárdica.
El levosimendán es una droga promisoria, que actúa sensibilizando las uniones de la troponina C al calcio, por lo que no aumenta el consumo de oxígeno miocárdico.
Mejora el inotropismo cardíaco, y produce disminución de la poscarga sistémica y pulmonar. Se usa con una dosis de carga de 6-20 δ/kg en 30-120 minutos EV, seguido
de una infusión en 24 horas a 0.1-0.2 δ/kg/min. Se puede diluir en dextrosa 5% o solución fisiológica(47).
Terapias de Leucorreducción
En la revisión realizada por Jorro Barón et al demostraron que los pacientes que presentaban una leucocitosis >50000/mm3 tenían mayores chances de morir (glóbulos blancos/mm3: vivos 41004 ± 23011 vs muertos 67826 ± 38892, p<0.01). Nuestra descripción coincide con las series internacionales y con la publicada por Ruvinsky et al del Hospital de Pediatría “Juan P. Garrahan” (leucocitosis >50000/mm3 OR 4.46 IC 95% 1.66-11.99). Por otra parte han sido descriptos trombos en las arteriolas pulmonares en las autopsias de pacientes fallecidos por coqueluche grave(19). Por esta razón han sido publicados algunos casos de pacientes con mejoría luego de realizarles leucorreducción (LR), con disminución de la hipoxemia. La primera descripción del uso de LR en coqueluche fue realizada en un paciente de 3 meses con una leucocitosis
>100000mm3(48). En una revisión reciente de niños con infección por b. pertussis severa, se comparó a un grupo que recibió tratamiento agresivo de leucodepleción contra controles históricos que no lo hicieron. Demostraron un descenso de la mortalidad, respecto a la predicha por gravedad, en los pacientes que recibieron LR(28).
Con la LR se busca disminuir el número de leucocitos circulantes reduciendo el efecto de los mismos sobre la vasculatura pulmonar. Esta es una terapia de bajo costo, con escasas complicaciones y buena tolerancia, que no requiere de alta complejidad para su realización. Rowlands et al sugieren un algoritmo para el uso de la leucodepleción (figura 5).
Figura 5. Algoritmo propuesto para leucodepleción en lactantes <90 días con clínica de coqueluche con requerimientos de Cuidados Intensivos (HTP=Hipertensión Pulmonar, UTIP=Unidad de Terapia Intensiva Pediátrica, ECMO=Oxigenación por Membrana Extra- Corpórea). Modificado de Rowlands 2010.
Estos autores realizaron el procedimiento en 4 horas a través de una vía central y una vía arterial, con extracción y reposición de 200 ml/kg (solución de reposición: albúmina humana 4.5% y glóbulos rojos desplamatizados con hematocrito final de 40-45%).
Otras publicaciones recomiendan un volumen menor (160 ml/kg).
En nuestra serie de pacientes(24) no se pudo registrar una diferencia en la mortalidad entre los pacientes que recibieron o no LR, con una sobrevida del 27% de los niños a los que se les realizó el procedimiento.
Donoso et al recomiendan realizar el procedimiento no sólo como rescate, ya que una vez desencadenada la HTP y el shock cardiogénico, ninguna terapia es efectiva(14). Oxigenación por Membrana Extra Corporea (ECMO)
Debido a la alta mortalidad registrada en los pacientes con pertusis, y a que la mayoría de los decesos presentan hipoxemia, la utilización de ECMO parecería ser una
aceptable estrategia de tratamiento. Halasa et al presentaron 4 pacientes que fallecieron a pesar del uso de ECMO y realizaron una revisión del registro mundial de ECMO(32). Concluyeron que la mortalidad de los pacientes con coqueluche que ingresaron a ECMO fue del 70%, mientras que el ECMO en otros pacientes con patología respiratoria registra una sobrevida del 53%. Por esta razón el uso de ECMO en pertusis grave debiera ofrecerse en los lugares que lo tengan disponible, informando a los padres de los magros resultados esperables.
Gammaglobulina
El uso de Inmunoglobulina en el tratamiento de la tos convulsa ha resultado inefectivo en la mejoría del pronóstico de estos pacientes. Granstrom et al realizaron un ensayo clínico en el cual demostraron un efecto positivo del uso de Gammaglobulina específica antipertussis a altas dosis con gran concentración de antitoxina, reduciendo la duración de la tos, sobretodo cuando el tratamiento se realizaba antes del día 7 del comienzo de la enfermedad (49).
Halperin y cols. realizaron un estudio clínico, randomizado y controlado con placebo respecto a la eficacia de la gammaglobulina especifica antipertussis, no encontrando diferencias en episodios de tos paroxística, tos, apnea, bradicardia, desaturaciones de oxígeno. El estudio fue terminado por bajo reclutamiento de pacientes, siendo el N insuficiente para sacar conclusiones válidas.
Estos resultados abren un interrogante sobre si el uso de la gammaglobulina específica a altas dosis en pacientes graves puede reducir la mortalidad. Por el momento no se recomienda el uso de gammaglobulina no específica en el tratamiento de b. pertussis, aunque luego de la ETT se ha detectado un importante descenso en los niveles de gammaglobulinas.
Antibioticoterapia
Se recomienda el uso de antibióticos de amplio espectro (ceftriaxone, cefotaxime) en pacientes con coqueluche grave, aparte de los macrólidos, debido a la alta incidencia de sobreinfección bacteriana(48).
CONCLUSIÓN
La infección por b. pertussis en niños menores de 6 meses de edad es una enfermedad infrecuente pero con una alta tasa de mortalidad, sobretodo en niños con altas frecuencias cardíacas y leucocitosis >50000mm3. Ningún tratamiento ha demostrado cambiar la evolución de la enfermedad una vez descencadenadas la HTP y el shock cardiogénico. Queda por demostrar si el uso precoz de nuevas terapias (ECMO, LR, nuevos vasodilatadores pulmonares) puede reducir la alta mortalidad de esta patología en este grupo etario.
Las políticas de salud pública deberían centrarse en ampliar la cobertura vaccinal en los adolescentes y adultos, para reducir la circulación de b. pertussis en la población evitando el contagio de los niños <6 meses.
Por último se presenta un cuadro con la estrategia de tratamiento recomendada en la actualidad (Tabla 4).
Tabla 4: Algoritmo de monitorización y tratamiento
Algoritmo propuesto para la monitorización y tratamiento de pacientes con coqueluche grave.
INGRESO A UTIP
Crisis de cianosis o apnea
Paciente con antecedentes de ARM previa o pretérmino Evidencias de sobreinfección
Taquicardia >190/min sin causa explícita Leucocitosis >50000/mm3
HIPOXEMIA O SHOCK
Monitorear TA invasiva, ECG continuo, Saturometría continua Asegurar PaO2 >60 mmHg (si es necesario con ARM)
Optimizar precarga (TAM >45 mmHg, >55 mmHg en >6 meses)
Evaluar uso de drogas vasoactivas (milrinona, dobutamina, levosimendán)
Realizar Ecocardiograma con medición de presiones pulmonares y función ventricular Iniciar antibioticoterapia empírica cubriendo sobreinfección
Normalizar calcio, fósforo, magnesio, sodio, potasio, glucemia HIPERTENSIÓN PULMONAR
Iniciar sedo-analgesia continua (RAMSAY 4-5)
Mantener pH >7.40 (ideal 7.45-7.55), si es necesario infundir bicarbonato PaCO2 entre 30-35 mmHg
Uso de ON o vasodilatadores pulmonares (sildenafil) HIPOXEMIA O HIPERCAPNIA
Inicie VAFO si Índice de oxigenación >16 o PaO2<60 mmHg con PAW >16 cmH2O Uso de ON o vasodilatadores pulmonares (sildenafil)
Evite balance excesivo de fluidos, use furosemida o hemofiltración veno-venosa continua HIPERLEUCOCITOSIS
Leucorreducción (2 volemias), según esquema presentado (Rowlands, 2010) Discutir ECMO con familiares (si existe disponibilidad)
Modificado de Donoso, 2007.
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