Vol. 87, Núm. 6 (2016)

www.elsevier.es/rchp

CASO

CLÍNICO

Síndrome

H:

primer

caso

pediátrico

reportado

en

América

Latina

Hugo

Hernán

Abarca

Barriga

_,

_Milana

_Trubnykova

_,

_Victoria

_Polar

_Córdoba

_,

Katherine

Joyce

Ramos

Diaz

_y

_Nélida

_Aviles

_Alfaro

a_{ServiciodeGenéticayErroresInnatosdelMetabolismo,InstitutoNacionaldeSaluddelNi˜no,Lima,Perú} b_{DepartamentodeEndocrinologíaPediátrica,HospitalNacionalCayetanoHeredia,Lima,Perú}

c_{DepartamentodePediatría,HospitalRegionaldeLambayeque,Chiclayo,Perú} d_{DepartamentodeEndocrinología,HospitalNacionalArzobispoLoayza,Lima,Perú}

Recibidoel29deagostode2015;aceptadoel20demarzode2016 DisponibleenInternetel30deabrilde2016

PALABRASCLAVE

SíndromeH;

Tumoraciones testiculares; Hiperpigmentación conhipertricosis; GenSLC29A3; Hipoacusia

Resumen

Introducción:ElsíndromeHesunaenfermedadgenéticaextremadamenteraradecompromiso multisistémico,el cualclínicamentepuede ser reconocidodeforma precoz,ofreciendo de maneraoportunaunseguimiento,tratamientoespecíficoyasesoramientogenético.

Objetivo:Presentar un casocon características «típicas del síndromeH» para favorecer su identificaciónprecoz.

Casoclínico:Varónde8a˜nosdeedad,evaluadoportumoracionestesticulares,lesiones dér-micastipohiperpigmentaciónconhipertricosis,retrasodellenguaje,tallabaja,deformidades articulares,hipoacusianeurosensorialbilateral,anemia,hipergammaglobulinemiay alteracio-nesóseas.Enlosestudioshistológicosdelapielylasmasastesticularesseobservóinfiltración linfoplasmocitaria. El secuenciamiento del gen SLC29A3 detectó una mutación homocigota c.1087C>T(p.Arg363Trp;rs387907067)concluyenteconelsíndromeH,lacualhasidoreportada previamente.

Conclusiones:EsteeselprimercasoreportadoenLatinoaméricadelsíndromeH,cuyas carac-terísticasdescritassonpartedelespectroclínico.Elhallazgoclínicoprincipal,queorientaal diagnóstico,eslahiperpigmentaciónacompa˜nadadehipertricosis.

©2016SociedadChilenadePediatr´ıa.PublicadoporElsevierEspa˜na,S.L.U.Esteesunart´ıculo OpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4. 0/).

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoselectrónicos:[email protected],[email protected](H.H.AbarcaBarriga). http://dx.doi.org/10.1016/j.rchipe.2016.03.006

KEYWORDS

Hsyndrome;

Testiculartumours; Hyperpigmentation withhypertrichosis;

SLC29A3gene; Sensorineuralhearing loss

Hsyndrome:FirstreportedpaediatriccaseinLatinAmerica

Abstract

Introduction:HSyndromeisanextremelyraregeneticdisease,withamultisystemiccharacter andwhichcanbeidentifiedinearlychildhood,offeringtheopportunityofspecifictreatment andgeneticcounselling.

Objective: Topresentaclinicalcasewith‘‘typical’’characteristicsofHSyndrome.

Clinicalcase: Thecaseispresentedofan8-year-oldmalepatientwhopresentedwith testicu-lartumoursandskinlesionscharacterisedbyhyperpigmentationwithhypertrichosis,language delay,shortstature,andjointdeformities.Healsopresentedwithbilateralsensorineural hea-ringloss,anaemia,hypergammaglobulinaemia,andbonedisorders.Histopathologystudiesof the skin andtesticular massesreportedlymphoplasmacyticinfiltration. Sequencing analysis ofgeneSLC29A3showedthehomozygotemutationc.1087C>T(p.Arg363Trp;rs387907067). Conclusions: ThesefindingsareconsistentwithHsyndrome,andthisisthefirstreportedcasein LatinAmerica.Thekeytothediagnosisisthefindingofhyperpigmentationwithhypertrichosis. ©2016SociedadChilenadePediatr´ıa.PublishedbyElsevierEspa˜na,S.L.U.Thisisanopenaccess articleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

El síndrome H (MIM 602782) es una enfermedad

gené-ticaextremadamente rarade compromisomultisistémico.

Sus principales características sonhipoacusia,

hipergluce-mia, anomalías cardíacas, hipertricosis, hepatomegalia e

hipogonadismo1,2_{. Elrasgo distintivo de laenfermedad es}

lahiperpigmentacióncutáneaacompa˜nadadeinduracióne

hipertricosis,queinicialmenteapareceenlaregióninterna

delosmuslosyenlascrestastibiales,peroavecespuede

sergeneralizada1_.

Histológicamente en las lesiones se observa un denso

infiltradodérmicoysubcutáneo,compuestoprincipalmente

por los histiocitos CD681, posteriormente sustituido por

fibrosis3_{.Además,unacaracterísticacomúnesla}

emperipo-lesis(presenciadeneutrófilosylinfocitosenelcitoplasma

deotrascélulas)4_.

Enela˜no2008seimplicóelgenSLC29A3como

responsa-bledelagenodermatosisautosómicarecesivadenominada

síndrome H2_{. El gen solute carrier family 29 (nucleoside}

transporter), member3 codifica unaproteína

transporta-dora de nucleósidos (ENT3) y análogos, localizada en los

lisosomasylamembranamitocondrialinterna3,5,6_.

LasmutacionesdelgenSLC29A3producenlaenfermedad

conocidaenMendelianInheritanceinMancomosíndromede

histiocitosis-linfadenopatíaplus,el cualincluye dentrode

suespectrofenotípicoelsíndromeH,asícomola

histiocito-sisFaisabad,enfermedadRosai-Dorfmanydisostoesclerosis,

ente otras7_{. Elgen SLC29A3pareceestar implicadoenun}

granespectrofenotípico,porloquesedebeimpulsaralos

médicosaestudiarlo,paraladeteccióninclusoencuadros

clínicosleves8_.

Los síntomas y signos mencionadas son características

«típicas»delsíndromeH,lo cualhaceque seafácilmente

identificable,teniendocomointenciónprincipalel

diagnós-ticoprecozyelpoderofrecerunseguimientoytratamiento

másoportuno, así como entregar unasesoramiento

gené-tico exacto,considerando queel riesgo derecurrencia es

del25%.

Figura1 Máculahipercrómicadebordesirregulares (hiper-pigmentación)queafectacasilatotalidaddelaregiónmedial delmusloyqueseextiendehacialaregiónanterior(bilateral).

Nuestroobjetivoespresentaruncasoconcaracterísticas

«típicas»del síndromeH,para favorecersuidentificación

precoz,yofrecerunseguimientoytratamientomás

opor-tuno,asícomoentregarunasesoramientogenético.

Caso

clínico

Pacientevarón de8a˜nosdeedad, quiendesdelos5a˜nos

presentótumoracionesindolorasenambostestículos.Alos

7 a˜nos aparecieron lesiones hiperpigmentadas en

incre-mentodeltama˜noalniveldelosmuslos(fig.1),asociadas

atallabaja,retrasodellenguaje,aumentodevolumende

lasarticulaciones,anemiaehipoacusianeurosensorial

bila-teral.Sinantecedentes prenatalesdeimportancia, nacido

departovaginal,domiciliario,conunpesode2.000g.Con

historiaderetrasodeldesarrollopsicomotor.

Ambospadresprocedìandecaseríosaleda˜nosdelCerro

Mocho, capital del distrito de Escudero, Provincia de

Figura2 Enlafaciesseobservaproptosis, ptosispalpebral bilateralehipoplasiamediofacial.

Figura3 Ojoizquierdoconhalosenil,asícomodilataciónde vasosesclerales.

decardiopatía congénitanoespecificada alos2mesesde

edad,sinantecedentesdeconsanguinidad.

Otras características clínicas fueron palidez marcada,

piel seca, hiperpigmentación e hipertricosis amplia en

la región interna de ambos muslos y piernas (fig. 1).

Enlafaciesseobservóptosispalpebralbilateral,proptosis

leve (fig. 2), halosenil bilateral (fig. 3),pabellones

auri-culares con hélix doblado (fig. 4), además de hiperplasia

gingivaly cariesdental. Sedetectaron adenopatías

cervi-cales encadenaanterior,nodolorosas (nomayor de1cm

dediámetro).Alaevaluaciónoftalmológicasehalló

dilata-cióndevasosescleralesyuveítisposterior.Alaauscultación

presentó ruidos cardiacos rítmicos, segundo ruido

desdo-blado,soplosistólicogradoii/vi.Alexamendelosgenitales

lalongitud delpene fuede3,2cm(<p10),el volumende

lostestículosde2cm3_{segúnorquidómetroyvellopubiano}

Tanner1.Sepalparon3tumoraciones indolorasde

consis-tenciafirme,de1,5×1cmencadabolsaescrotal(fig.5).Al

examendelasextremidadesfueronhalladoscubitusvalgus,

Figura4 Pabellonesauricularesconhélixdoblado.

Figura5 Aumentodevolumendebolsasescrotales,por pre-sencia de tumoraciones. También se puede observar que la hiperpigmentaciónafectalaregiónperiescrotal.

levedeformidadenflexióndelaregióninterfalángica

pro-ximaldeambasmanos,tumefacciónylimitaciónfuncional

enambostobillos,halluxvalguslevebilateralypiesplanos.

A la evaluación antropométrica destacó peso de 19kg

(---2,44 desviaciones estándar [DE]), talla de 110cm

(---3,48DE), IMC de15,7(---0,09 DE),perímetro cefálicode

50cm(---1,28DE),segúntablasdelaOMS.

En los exámenes de laboratorio se encontró anemia

microcítica hipocrómica (hemoglobina: 7,8g/dl; volumen

corpuscularmedio: 57,7,hemoglobina corpuscularmedia:

16,0), hipergammaglobulinemia Ig A: 1.017UI (valor

nor-mal [VN]: 70-400), IgG: 3.789UI (VN: 700-1.600) e IgE:

76UI(VN<52),velocidaddesedimentaciónglobular

aumen-tada (64 para VN<20mm/h), HDL bajo de 16mg/dl

(VN>40mg/dl), perfilhormonalnormal,glucosae insulina

yfósforoséricosdentrodeloslímitesnormales,cariotipo:

46XY.

Los potencialesevocadosauditivosdetectaron ausencia

deondasenel ladoizquierdo e hipoacusianeurosensorial

derecha.

Enlasradiografíasdelacolumnavertebralylosmiembros

seevidencióincrementodelaradiolucidezcompatiblecon

osteopeniaehiperostosisenlaradiografíadecráneo.

El ecocardiogramafue normal;enla ecografía

testicu-lardescribenunaumentodifusodelgrosoryecogenicidad

delaspartesblandasdelescroto,contestículosdeaspecto

conservado. En la ecografía abdominal se observaron los

gangliosmesentéricosde7×3mm;hígado,bazoyri˜nones

sinalteraciones.

El estudio anatomopatológico por biopsia escisional de

tumoracionesdeambostestículosnosmostrótejido

fibroa-diposo con inflamación crónica granulomatosa severa, de

predominiolinfoplasmocitario,conabundantesmacrófagos,

CD45yCD68positivosenlainmunohistoquímica.

Enlabiopsiadepielsedescribióunaumentodegrosor

deladermis,condepósitosdebandasdecolágenoquese

extiendendesdeladermishastael tejidocelular

subcutá-neo,infiltradoinflamatoriocompuestoporlinfocitos,células

plasmáticasdistribuidasdeformadifusaenlaláminamedia,

profundaysubcutis,engrosamientoseptaleneltejido

celu-larsubcutáneoconmoderadoinfiltradolinfoplasmocitario.

El secuenciamiento del gen SCL29A3 detectó la

muta-ción homocigota c.1087 C>T (p.Arg363Trp; rs387907067),

concluyente con el síndrome H. No se realizó el estudio

molecularalospadresdelni˜no.

En su evolución se evidenció incremento de lesiones

dérmicas,asícomodeladeformidaddearticulaciones

inter-falángicasdeambasmanosytobillos.

Discusión

El síndrome H fue descrito en 2008 como un trastorno

autosómico recesivo en 10 pacientes, quienes procedían

defamilias palestinas consanguíneas1_{. Eltérmino fue}

ele-gido debido a las características de este trastorno con

hiperpigmentación e hipertricosis, hepatoesplenomegalia,

hipoacusia (característicadeapariciónprecoz),anomalías

delcorazón(heart),hipogonadismo,tallabaja(lowheight),

hiperglucemia. Ademásseobservódiabetes mellitus,

con-tracturasenflexiónyhalluxvalgus2,9---11_.

Elhallazgoclínicoenlamayoríadelospacienteses

hiper-pigmentación cutánea e hipertricosis, que generalmente

apareceen laparte medialdelosmuslosyenlas crestas

tibiales, con preservacióndelas rodillas, pero que puede

sermásgeneralizada(tabla1)1---3,5,7,9_{.Losprimerossíntomas}

sepuedenobservarenelsegundoa˜nodevida,con

linfade-nopatíacrónica,lacualpuedesergeneralizadaolocalizada

(inguinal,cervicaloaxilar)3,12,13_{.Lahipoacusia(manifestada}

como retraso del lenguaje) es una manifestaciónprecoz,

teniendocomopromediolos5,9a˜nosdeedad

(nacimiento-14 a˜nos de edad)1,3,14_{. Otra de las características es el}

diagnósticodediabetesmellitus,elcualpuedeaparecertan

precozmentecomoala˜noymediodeedad3,14,15_.El

prome-diodeedaddelaaparicióndehiperpigmentaciónesde9,7

a˜nosdeedad(1,5mesesa27a˜nosdeedad)3_.

Tabla1 ManifestacionesclínicasdelsíndromeHcon muta-cióndelgenSLC29A1

Manifestacionesclínicas N=79 % Caso reportado

Hiperpigmentacióncutánea (conosinhipertricosis einduración)

54 68 +

Contracturaenflexión dededos

44 56 +

Hipoacusia 42 53 +

Tallacorta 39 49 +

Hepatomegalia 34 43

-Esplenomegalia 31 39

-Anomalíascardíacas (anormalidades pericárdicas)

27 34

-Halluxvalgus 24 30 +

Aumentodevolumen ymasasescrotales

23 29 +

Vasosescleralesdilatados, epiescleretis

23 29 +

Exoftalmos,proptosis, párpadosconaumento devolumen

22 28 +

Venasvaricosas 22 28

-Ginecomastia(varones)a _{12 28} -Micropene(varones)a _{10 23 +} Telangiectasiafacial 21 27

-Linfadenopatía 19 24 +

Diabestesmellitus insulinodependiente

18 23

-Pieplano(deformidaddela piel)

16 20 +

Hipogonadismo 13 16

-Azoospermia(varones)a _{9 9 Noevaluado}

Malabsorción 12 15

-Arcosenil 11 14 +

Aumentodesecreción demucosaoralynasal

8 10

-Anormalidadesenlamédula ósea

8 10 Noevaluado

Fracturasóseasylesiones líticas

7 9

-Artritis 6 8 +

Cambiosictiósicos 6 8

-Anormalidadesrenales 5 6 -Lipodistrofiaglútea 5 6

-Fiebrerecurrente 4 5 +

Hidrocefalia/hipertensión intracraneal

benigna/edemacerebral

4 5

-Discapacidadintelectual leve

4 5 +

Hipertrigliceridemia 3 4 -Hipertrofiagingival 2 3 + Aumentodevolumen

demejillas

1 1 +

Estaslesionessoncausadasporlainfiltracióndecélulas

plasmáticasdeladermisyregiónsubcutánea.El

transpor-tador de nucleósidos hENT3 seexpresa enlos histiocitos,

endotelioylinfocitos dela dermis normalhumana.

Muta-cionesdelgenSLC29A3producenla proliferaciónanormal

dehistiocitos,alterandolarespuestainmuneyaumentando

la permeabilidad de los vasos sanguíneos y linfáticos. La

infiltraciónyactivacióndelinfocitosenladermisproduce

inflamaciónyposteriorhiperpigmentación.Lapresenciade

histiocitosaberrantesenlavainadérmicaalrededordel

folí-culopilosopuedellevaralcrecimientoexcesivodelvelloen

lapielenestaenfermedad16_.

No hay clara correlación entre el fenotipo y el

geno-tipo en el síndrome H. Los antecedentes genéticos, los

genes modificadores y/o losfactores ambientales pueden

estar implicados en la determinación de la variabilidad

fenotípica17_.

Elpacientequepresentamostieneloshallazgosclínicos

compatiblescon loscasospublicados,formando partedel

espectrodealteracionesdelgenSLC29A3,exceptola

hiper-glucemiaquenoaparecióhastaelmomento.Esimportante

precisarquelamutaciónhalladaenestepacientetambién

seencontróenunni˜nodeorigenespa˜nolde13a˜nosdeedad,

productodeunmatrimonionoconsanguíneo,teniendocomo

primerasmanifestacioneslahiperpigmentación18_.

Dentro del diagnóstico diferencial para el síndrome H

tenemos enfermedades caracterizadas por cambios en la

pielcomoesclerosis,hiperpigmentaciónehipertricosis

aso-ciadasamanifestacionessistémicas,talescomoelsíndrome

Winchesteryelsíndromedepolineuropatía,organomegalia,

endocrinopatía,proteínaMycambiosenlapiel(POEMS).En

elsíndromeWinchestersepresentaconartropatíayfacies

tosca,sinhipoacusia.

El síndrome POEMS también se excluye en nuestro

pacientedebido alaausencia deorganomegalia,

endocri-nopatíaypolineuropatía.Además,elpatróndeloscambios

cutáneosdescritosnocoincideconelsíndromeWinchester

oPOEMS17_.

Esimportanteaclararquelamutaciónhomocigotaenel

genSCL29A3tambiénfuedescritacomocausade

disosteoes-clerosis,lacualesunaformadeosteopetrosis19_.

Conclusiones

ElsíndromeHesunararagenodermatosis,deherencia

rece-sivaautosómica, con manifestaciones sistémicas, causada

por las mutaciones del gen SLC29A3 con amplio espectro

fenotípico(clínicamenteheterogenéneo).Elhallazgoclínico

principal,elcualorientaaldiagnósticoesla

hiperpigmen-taciónacompa˜nadadehipertricosis.

Losclínicosdebenserconscientesdelasdiversas

mani-festaciones de esta nueva condición descrita, para una

identificación precoz, considerando su carácter crónico y

evolutivo, así como la aparición por ejemplo de diabetes

mellitus.

Responsabilidades

éticas

Protección de personas y animales.Los autores

decla-ran que los procedimientos seguidos se conformaron a

las normas éticasdelcomité deexperimentación humana

responsableydeacuerdoconlaAsociaciónMédicaMundial

ylaDeclaracióndeHelsinki.

Confidencialidad de los datos.Los autores declaran que

han seguido los protocolos desu centro de trabajo sobre

lapublicacióndedatosdepacientes.

Derechoalaprivacidadyconsentimientoinformado.Los

autoresdeclaranqueenesteartículonoaparecendatosde

pacientes.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

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