Discontinuación y adherencia a largo plazo en la terapia con interferón beta en pacientes con esclerosis múltiple

www.elsevier.es/farmhosp

ORIGINAL

Discontinuación

y

adherencia

a

largo

plazo

en

la

terapia

con

interferón

beta

en

pacientes

con

esclerosis

múltiple

夽

C.

Vicente

Iturbe

_,

_J.R.

_Ara

_Callizo

_,

_R.

_Huarte

_Lacunza

_,

_H.

_Navarro

_Aznárez

_,

N.

Serrano

Mislata

y

M.J.

Rabanaque

Hernández

a_{ServiciodeFarmacia,HospitalUniversitarioMiguelServet(HUMS),Zaragoza,Espa˜na}

b_{ServiciodeNeurología,HospitalUniversitarioMiguelServet(HUMS),Zaragoza,Espa˜na}

c_{DepartamentodeSaludPúblicayMedicinaPreventivadelaUniversidaddeZaragoza,Zaragoza,Espa˜na}

Recibidoel19deabrilde2010;aceptadoel29dediciembrede2010 DisponibleenInternetel5deagostode2011

PALABRASCLAVE

Adherencia; Esclerosismúltiple; Interferón-beta; Discontinuación; Cumplimiento

Resumen

Objetivo: Estudiarla frecuencia dediscontinuacióny elgradodeadherencia enla primera línea de tratamiento coninterferón beta(INF_␤)en pacientescon esclerosismúltiple (EM), identificandosuscausasyfactoresasociados.

Método: EstudioobservacionalretrospectivoqueincluyópacientesconEMclínicamente defi-nidaentratamientoconINF␤duranteela˜no2001eneláreadepacientesexternosdeunservicio defarmaciahospitalaria.Serealizóunseguimientodesdeeliniciodeltratamientohastafinales dela˜no2006.Lasfuentesdedatosutilizadasfueronlabasededatosinformatizadadeláreade pacientesexternos,lahistoriaclínicaylosprotocolosdesolicituddeinicioyseguimientode tratamientoparalaEM.Serecopilóinformaciónsobrelascaracterísticasbasalesdelpaciente, tratamientoycontinuidaddelmismo.

Resultados: Se incluyeron 131pacientes, alos quese lesrealizó unseguimiento mediode 7,4±2,6 a˜nos.El64,1%fuerontratados conunsolofármacodurantetodoelestudio.A los 2a˜nosdeliniciodelaterapiaconINF␤habíandiscontinuadolaterapiael9,9%,alos5a˜nosel 41,2%yalos8a˜nosymedioel58,7%.Semanteníanmástiempoentratamientoloshombres, pacientesconEMrecurrente-remitenteytratadosconINF␤1a-im,sibiensolofuesignificativo enlospacientescon10a˜nosomenosdeevolucióndelaenfermedadaliniciodeltratamiento. Lascausasmayoritariasdediscontinuaciónfueronlafaltadeefectividad(38,8%)ylaaparición deefectosadversos (32,8%).Lospacientesadherentes discontinuaronmenoseltratamiento (55,8vs75%).

Conclusiones:LacontinuidadalargoplazoeneltratamientodelaEMsevereducida princi-palmenteporlafaltadeefectividadylosefectosadversos.Unaaproximaciónalaperspectiva delpacientepuedeayudaraidentificaraquellosconmayorriesgodefaltadeadherenciapara ayudaraoptimizarlaterapia.

©2010SEFH.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.Todoslosderechosreservados.

夽 _{Resultadosparcialesaceptadoscomocomunicaciónformatopósterenel52CongresoNacionaldeSEFHTenerife2007.}

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](C.VicenteIturbe).

KEYWORDS

Adherence; Multiplesclerosis; Interferonbeta; Discontinuation; Compliance

Discontinuationandlong-termadherencetobetainterferontherapyinpatients withmultiplesclerosis

Abstract

Objective:Todeterminediscontinuationrateanddegreeofadherencetofirst-linetreatment with interferon-beta (INF␤)inpatients with multiplesclerosis (MS),identifying causes and associatedfactors.

MaterialandMethod: AretrospectiveobservationalstudythatincludedpatientswithMS trea-tedwithINF␤during2001.Thepatientswerefollowed-upfromthebeginningoftreatmentuntil theendof2006.Thedatasourcesusedwereacomputerdatabasecompiledintheoutpatients’ area,medicalrecordsandapplicationprotocolsforbeginningandmonitoringtreatmentforMS. Patientcharacteristicsatbaseline,treatmentandcontinuitywereincludedintheinformation collected.

Results:The study included 131 patients. Mean follow-up was 74±26 years. 641% of the patientsweretreatedwithonlyonedrugduringthestudy.At2yearsfollow-up99%ofpatients haddiscontinuedINF␤therapyandat5years412%haddoneso.Men,patientswith relapsing-remittingMSandthosetreatedwithINF␤1ai.m.continuedtreatmentforalongerperiod,but thiswasstatisticallysignificantonlyinpatientswith10yearsorlessofdiseaseprogressionatthe beginningoftherapy.Maincausesofdiscontinuationwerelackofefficacy(388%)andadverse effects(328%).Compliantpatientspresentedlowerdiscontinuationrates(558%vs.75%).

Conclusions:treatmentofMSpatientswithIFN_␤isdiscontinuedmainlyduetolackofefficacy andadverseeffects.Greater understandingofpatients’views canhelptoidentifythoseat greatestriskoflackofadherence,therebyhelpingtoimprovetreatment.

©2010SEFH.PublishedbyElsevierEspaña,S.L.Allrightsreserved.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica y potencialmentediscapacitante para la que no existe tra-tamientocurativo. El curso impredecible de lamisma, el inciertobeneficioterapéutico delosfármacos inmunomo-duladores,losefectosadversosylanecesidad deterapias sintomáticas adicionales hacen que conseguir una buena adherenciaalostratamientosmodificadoresdela enferme-dadseacomplejoysupongatodounreto1,2_.

LaOMShareconocidoquelaadherenciaaltratamiento esunaspectodegranimportanciaenlasenfermedades cró-nicas,dentrodelasquepodríamosencuadrarlaEM,ycita lanoadherenciacomounodelosfactoresquecontribuyen demaneramásimportantealadisminucióndelaeficacia delostratamientos3_.

Eltérminoadherenciaincluyetressubcategorías distin-tas:aceptación,persistenciaycumplimiento4_{.Lospacientes} inicialmentedebenaceptarlanecesidaddeltratamiento.En muchoscasos,traseldiagnóstico,lospacientesconEMno experimentanotrarecaídao un signoo síntoma significa-tivodurantemesesoa˜nos,loquedificultaqueaceptenla necesidaddetratamientohabitual.Lapersistenciasupone tomarlamedicaciónalolargodetodoeltiempoindicado. Elcumplimientoincluyeseguirlasinstruccionesdela pres-cripción,tomandolamedicacióneneltiempocorrecto,ala dosiscorrectayenel díacorrecto.Elnocumplimientoes comúnenlospacientesconEMporquemuchasvecesolvidan unadosisonoselaadministrandeliberadamente5_.

Losmétodosdemedicióndelaadherenciaenelcontexto deun ensayo clínico sondiferentes a los utilizados enla prácticaclínica,portanto,esimportanteconsiderarqueel

niveldeadherenciaaltratamientoobtenidoenlosensayos clínicos,generalmenteelevado,noseránecesariamenteel mismoenlaprácticaclínicaasistencial,enlaqueentorno a unterciodelospacientesadmite noseradherente con frecuencia4_{.LainvestigacióndelaOMS,alavezquemuchos} otros estudios4---9 _{revelanque lafalta deadherenciaesun} determinantecomplejoqueseveinfluenciadoporfactores relacionadoscon el paciente, conel tratamiento ycon el sistemasanitarioyequipoasistencial.

EnlamayoríadeestudiosrealizadosenpacientesconEM, losfactoresquesehanperfiladocomomásinfluyentesenel mantenimientodeltratamientoinmunomoduladorson: per-cepciónporelpacientedefaltadeeficacia,altapuntuación enlaExpandedDisability StatusScale (EDSS)losprimeros a˜nosdetratamiento,efectosadversos,duracióndela enfer-medadeinclusoelsexo9---12_{.Entornoal50%delospacientes} quesuspendeneltratamientolohacendurantelosprimeros 2a˜nos13_{.Unseguimientocercanodeestospacientesdurante} laetapadeiniciodeltratamientoseríaútilparatratarde evitarunabandonotempranodelaterapia.

Actualmenteestándisponiblesparaeltratamientodela EM tres tipos de interferón beta (IFN␤); dos de ellos de administración subcutánea (s.c.)y otrode administración intramuscular (i.m.). La principal diferencia entre ellos, ademásdela unidaddedosis, esla pautaposológica que varía desde la administración en días alternos (IFN␤-1b), atresvecesporsemana(IFN␤-1as.c.)osemanal(IFN␤-1a i.m.).

Material

y

método

Pacientes

SeincluyeronenelestudiotodoslospacientesconEM clí-nicamentedefinida,entratamientoconIFN␤,prescritopor elServicio deNeurologíadeunhospitaldetercernivel, a losqueselesdispensómedicacióndesdeeláreade pacien-tesexternosdelServiciodeFarmacia duranteela˜no2001 (periodo1/1/2001 al31/12/2001). Selesrealizóun segui-miento desde el iniciodel tratamiento con IFN␤ hasta el 31/12/2006.

Método

Estudioobservacional retrospectivoenelqueseanalizóla incidencia dediscontinuación yel gradodeadherencia al tratamientoconIFN␤enpacientesconEMclínicamente defi-nida,describiendosuscausasyposiblesfactoresasociados. Seentiendepordiscontinuaciónelceseeneltratamiento porindicación oacuerdo conel médico,yaseatemporal, permanenteocon cambioa otralíneadetratamiento. Se consideróquelospacientespasabanaotralíneade trata-miento cuando cambiaban de untipo de IFN␤ a otro, sin considerarcambiolasecuenciacióndelas diferentesdosis deIFN␤-1as.c.

Se define la adherencia como el grado en el que el comportamiento de una persona se corresponde con las recomendaciones acordadas por los profesionales sanitarios3_{. Mientras que el cumplimiento solo refleja el} grado en que el paciente sigue las recomendaciones del médico/profesionalsanitario,laadherenciaconsidera ade-máslaaceptacióndelasmismasyelacuerdoporpartedel paciente. En este estudio seanalizó la adherencia única-mente desde la perspectiva del cumplimiento,ya que no se realizaron cuestionarios validados al paciente que nos permitieran valorar el grado de aceptación o acuerdo de esterespectoasutratamientoinmunomodulador.Elgrado de adherencia se estudió mediante un método indirecto basadoen elanálisis delnúmero deunidades defármaco retiradas del Servicio de Farmacia Hospitalaria y las que corresponderíansegúnlapautadecadaIFN␤,obteniéndose unporcentajedeadherencia.Seconsiderópacientes adhe-rentesaaquelloscuyoporcentajetotaleramayoroigualal 95%.

Elestudioserestringióalanálisisdelaprimeralíneade tratamientoinmunomodulador.

Las variables recogidas se clasifican en: a) variables demográficasasociadaselpaciente:sexoyedad;b) caracte-rísticasdelospacientesaliniciodeltratamientoconIFN␤: formaevolutiva dela EM,puntuaciónen laescalaEDSS y a˜nosdeevolucióndelaenfermedad,yc)variables relacio-nadasconeltratamiento:líneasdetratamientorecibidas, tipodeIFN␤ utilizadocomo primeralínea, tiempoen tra-tamiento,porcentajedediscontinuacióndeltratamientoy causas quelo producen, usode medicaciónconcomitante paralaEMygradodecumplimientodeltratamiento.

Lospacientesseseleccionaronapartirdelabasededatos informatizadadeláreadeFarmaciadepacientesexternos. Los datosclínicosydeevolucióndeltratamientose obtu-vierondelarevisióndehistoriasclínicasydelosprotocolos

desolicituddeinicioyseguimientodetratamientoparala EM,que exigía antesde las transferenciassanitarias a la comunidadautónoma, el Comité Asesor para la EM de la Dirección General de Farmacia yProductos Sanitarios. En dichosprotocolosde solicituderanecesaria laaceptación deltratamiento porparte delpaciente,mediantelafirma deunconsentimientoinformado.

Análisisdedatos

Ladiscontinuaciónseanalizódeformaglobalyenfunción deposiblesfactoresasociados:sexo,formaevolutivadela enfermedad,a˜nos de evolución de la misma al iniciodel tratamientoytipodefármacorecibido.

Elporcentajedeadherenciasecalculó,segúnelmétodo indirectoyadescrito,yseanalizólainfluenciaenelmismo defactorestalescomosexo,edadaliniciodeltratamiento, formaevolutivadelaenfermedad,efectosadversosotipo deIFN␤.

Tratamientoestadístico

Ladiscontinuación de la primera líneade tratamiento se describióutilizandoelmétododeKaplanMeier.Serealizó un modelo de regresión logística, para identificar posi-blesfactoresasociadosaladiscontinuación,tomandocomo variabledependientela discontinuacióndeltratamiento y comovariablesindependientes:sexo,formaevolutivadela EM,tiempo deevolucióndelaenfermedadytipodeINF␤ utilizado.La informaciónseanalizócon el programaSPSS versión14.0.

Resultados

Seincluyeron131pacientes,alosqueselesrealizóun segui-mientomedio de 7,4±2,6a˜nos, con unamediana de 7 y unrango de5 meses a 11 a˜nos. Sus características basa-les se muestran en la tabla 1. El 64,1% de los pacientes (84) fueron tratados con unsolo fármaco inmunomodula-dordurantetodoelestudio,mientrasqueel35,9%restante (47)estuvieron entratamiento con más deuno. Deestos últimos,el53,2%(25)recibieronunasegundalíneade tra-tamientoduranteelseguimiento,disminuyendo elnúmero depacientesquerequirieronunatercera(34%,16)eincluso unacuartalínea(12,8%,6).

La duración media de la terapia fue disminuyendo conformeseavanzabaenlíneasdetratamiento,asíla dura-ciónmediadelaprimeralíneafuede66,9meses(DE36,2), para la segunda 41,5 meses (DE 31,9) y para la tercera 27,4meses(DE27,4).

A los 2 a˜nos del inicio del tratamiento habían discon-tinuado la terapia el 9,9%, a los 3 a˜nos el 24,4% de los pacientes,a los5a˜nosel 41,2%yalos8a˜nos ymedioel 58,7%.

Tabla1 Característicasbasalesdelospacientes

Sexo

Hombre 39(29,8%)

Mujer 92(70,2%)

Formaevolutivadelaenfermedad

recurrente-remitente 112(85,5%)

secundaria-progresiva 19(14,5%)

EDSSaliniciotratamiento

0-3,5 101(77,1%)

4a6 26(19,8%)

>6,5 4(3,1%)

Edadaliniciodeltratamiento

Media±DE 38,3±9,8

Rango 17a66a˜nos

A˜nosdeevolucióndeEMiniciotratamiento

Mediana(IC95%) 2(2,9-4,2)

Rango 0a19a˜nos

TipodeIFNˇprimeralíneadetratamiento

IFN_␤-1ai.m. 21(16,0%)

IFN␤-1b 96(73,3%)

IFN␤-1as.c. 14(10,7%)

N=131. DE: desviación estándar; EDSS: Expanded Disability

StatusScale;EM:esclerosismultiple;IC95%:intervalode

con-fianzadel95%;IFN␤-1ai.m.:interferónbeta-1aintramuscular; IFN␤-1as.c.:interferónbeta-1asubcutáneo;IFN␤-1b:interferón beta-1b.

mástiempoentratamiento(mediana93meses)frentealos tratadosconIFN␤-1b(mediana67meses)ylostratadoscon IFN␤-1as.c.(mediana42meses)(fig.3).

Sinembargo,ladiferenciasolofueestadísticamente sig-nificativaenaquellospacientesqueenelmomentodeinicio deltratamientollevaban10a˜nosomenosdeevoluciónde laenfermedaddesdeeldiagnóstico frentea lospacientes

Sexo 1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

P

a

cientes en tratamiento (tanto por uno)

0,0

0 20 40 60 80

(Meses)

100 120 140

Hombre Mujer

Mujer-censurada Hombre-censurado

Hombres n=39 y mujeres n=92. (p=0,070)

Figura1 Durabilidaddela primeralíneadetratamientoen funcióndelsexo.

Forma evolutiva de esclerosis múltiple

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

Pr

opor

ción de pacientes que permanecen en tratamiento

0,0

0 20 40 60 80

(Meses)

100 120 140

Forma recurrente- remitente-censurado Forma recurrente-remitente Forma secundaria-progresiva

Forma secundaria progresiva-censurado

Forma secundaria progresiva de la EM n=19 y forma recurrente-remitente n=112. (p=0,883)

Figura2 Durabilidaddelaprimeralíneadetratamientosegún laformaevolutivadeesclerosismúltiple.

conmásde10a˜nosdeevolución(mediana74vs34meses) (p=0,023)(fig.4).

Enelanálisisderegresiónlogísticaseobtuvoquela pro-babilidaddeabandonodelaterapiaeraun21,8%mayoren lasmujeres,un78,5%mayorenlospacientesconEM secun-dariaprogresiva, un85% mayorenaquellos pacientesque llevabanmásde10a˜nosdeevolucióndelaenfermedadal iniciodelaterapiayenlostratadosconIFN␤-1as.c.Sibien nosehallósignificaciónestadística(tabla2).

Alestudiarlas causasdediscontinuacióndelaprimera línea detratamiento inmunomodulador lamás frecuente, enun38,8%de loscasos, fuela faltade efectividad,que englobaunincrementodeladiscapacidadporprogresiónde laescalaEDSSy/ounafaltadedisminucióndelaactividad valorada por el número de recaídas. Fue seguida por la aparicióndeefectosadversosenun32,8%delospacientes. La tercera causa en frecuencia fue la programación de

Tipo de IFNbeta

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

Pr

opor

ción de pacientes en tratamiento

0,0

0 25 50 75

(Meses)

100 125

IFNbeta-1a im

IFNbeta-1a sc-censurado IFNbeta-1a im-censurado IFNbeta-1a sc IFNbeta-1b

IFNbeta-1b-censurado

Pacientes en tratamiento con IFNβ-1a im n=21, IFNβ-1b n=96, IFNβ-1a sc n=14. (p=0,246)

Años de evolución enfermedad al inicio

del tratamiento

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

Pr

opor

ción de pacientes que permanecen en tratamiento

0,0

0 25 50 75

(Meses)

100 125

> 10 años

≤ 10 años > 10 años-censurado

≤ 10 años-censurado

Pacientes con >10 años de evolución de la enfermedad n=12, pacientes con ≤10 años de evolución de la enfermedad n=119. (p=0,023)

Figura4 Durabilidaddelaprimeralíneadetratamientosegún losa˜nosdeevolucióndelaenfermedadaliniciodelmismo.

embarazo (9%). Atendiendo al tipo de IFN␤ utilizado, se encontróqueparaelIFN␤-1byelIFN␤-1aimlasprincipales causasdediscontinuacióndeltratamientofueronla apari-cióndeefectosadversosylafaltadeefectividadenigual proporción,mientrasqueenelIFN␤-1ascsedebiómás fre-cuentementeaunafaltadeefectividad,mayoritariamente alnoversedisminuidoelnúmerodebrotes(fig.5)

El 77,3% de los pacientes estuvieron en tratamiento con otra medicación concomitantemente al IFN␤, tratán-dosemayoritariamentedelinmunosupresorazatioprinay/o fármacos dirigidos a paliar los síntomas derivados de la esclerosis múltiple, como antiespásticos, anticolinérgicos paraladisfunciónurinaria,antiinflamatoriosparaeldolor, antidepresivos, hipnóticos,etc. El 66,7% deestos pacien-tesdiscontinuaroneltratamientoinmunomoduladorfrente al44,8% delosque nollevabanmedicaciónconcomitante (p=0,033).Elnúmeromediodefármacosconcomitantesfue

Tabla2 Regresiónlogísticabinaria

Variable OR IC95%OR

Inferior Superior

Sexo

Mujer 1,218 0,544 2,728

Formaevolutiva

Secundariaprogresiva 1,785 0,596 5,347

Fármaco

IFN_␤-1as.c. 1

IFN␤-1ai.m. 0,263 0,060 1,154

IFN_␤-1b 0,736 0,208 2,605

A˜nosdeevolucióndelaenfermedad

0-10a˜nos 0,153 0,016 1,418

CONSTANTE 7,749

IC95%:intervalodeconfianzadel95%;IFN_␤-1ai.m.:interferón beta-1aintramuscular;IFN␤-1as.c.:interferónbeta-1a subcu-táneo;IFN␤-1b:interferónbeta-1b;OR:odssratio.

RNagelkerke=0,081.

Otros

Preferencia uso del paciente Embarazo Progresion a PS

Falta efectividad Efectos adversos

% pac

lentes

Tipo de interferon IFNβ-1a sc

(n=8) IFNβ-1b

(n=50) IFNβ-1a im

(n=8) 100%

80%

60%

40%

20%

0%

8 pacientes suspendieron la primera línea de tratamiento con IFNβ-1a im, 50 pacientes con IFBβ-1b y 8 pacientes con IFNβ-1a sc

Figura5 Causas de discontinuacióndela primera líneade tratamiento.

ligeramentemayor enelgrupo depacientesque disconti-nuaroneltratamiento(3,39±2,15vs2,59±1,58fármacos), sibiennoresultóestadísticamentesignificativo(p=0,067). El 72,5% de los pacientes se mostraron adherentes al tratamientoinmunomodulador. Deellosel 55,8% disconti-nuaron el tratamiento frente al 75% de los pacientes no adherentes (p=0,044). El grado deadherencia no mostró diferencias estadísticamente significativas en función del sexo,edadal iniciodeltratamiento, aparicióndeefectos adversos o tipo de IFN␤. Si bien el 81% de los pacientes tratadosconIFN␤-1aimfueronadherentes altratamiento frente al 72,6% con IFN␤-1b y al 64,3% con IFN␤-1a s.c. Los pacientescon formasecundaria-progresivase mostra-ron más adherentes que los que presentaban la forma recurrente-remitente(87,5vs71,2%)(p=0,029).

Discusión

El mantenimiento del tratamiento farmacológico y su correctoseguimientoporpartedelpaciente,especialmente en enfermedades de larga evolución como es el caso de laEM,constituye unretoenlaprácticaasistencial diaria. Al tratarse de una patología crónica es importante estu-diarla discontinuación y la adherenciadel tratamiento a medidaqueevolucionalaenfermedad,yaquepudieraverse influidanegativamenteporel cursoirreversibley discapa-citantedelaEM.Por estarazón,merecelapena destacar elprolongadoseguimientomediodelospacienteseneste estudio,sisecomparaconeltiemporecogidoenlamayoría deestudiosquevaloranlospatronesdediscontinuaciónde laterapia,superandolos49mesesdelestudiodeO’Rouke yHutchinson16 _{y los 50,4 meses del estudio de Portaccio} et al.17_{, entre otros, siendo más similar a los 8 a˜nos de} seguimientorealizadosenelestudiodeRioetal.18_.

A la horade valorar los resultadoshay que considerar queelanálisisdelaincidenciadediscontinuaciónmediante Kaplan-Meierpresentaunaseriedelimitaciones,yaqueel seguimientodetodoslospacientesserealizadesdeelinicio deltratamientoconIFN␤,sinembargo,laincorporaciónal estudiono essimultánea sino paulatina, deforma que el tiempodeseguimientonoeselmismoparatodosellos,de igualformaquetambiéndisminuyeconformeavanzamosen líneasdetratamiento.

tratamientofuesimilaralrecogidoenotrosestudiosconun periododeseguimientode3a˜nos13_.

Alanalizarcomparativamenteelpatrónde discontinua-ciónal tratamiento con IFN␤ delos pacientesde nuestro estudio con los datos recogidos en la bibliografía parece existir un distinto comportamiento en el perfil de dis-continuación. Al segundo a˜no de iniciar la terapia los datosobtenidos son coincidentes,próximos al 10% de los pacientes18_{,sinembargo,ennuestroestudioelporcentaje} dediscontinuacionesesmásdeldoblealtercera˜noy con-tinúaascendiendodeformamantenidasuperandoel40%a los5a˜nos.Enotrosestudiospublicados,aunqueelnúmero de pacientes que interrumpieron el tratamiento también aumentaconeltiempo,lohacedeformamenosmarcada, situándoseporejemplo enel 28% alos5 a˜nos16 _eincluso cercanoal17%alos8a˜nos16_{.Los datosobtenidossonmás} similaresalosrecogidosenelestudiodePortaccioetal.17_, enelcualel46%delospacientesinterrumpieronlaterapia trasunseguimientomediodemásdecuatroa˜nos.

Según losdatosdisponiblesenla bibliografíalas muje-res presentan mayor tendencia a discontinuar antes la terapia inmunomoduladoraque loshombres8,13_, obtenién-dose los mismos resultados en nuestro estudio, con una mediana de supervivencia de la primera línea de trata-mientoparaloshombresquecasiduplicalacorrespondiente alasmujeres,sibiennoresultóestadísticamente significa-tivo,posiblementeporelnúmerodepacientesestudiados. Otrascaracterísticasdelaenfermedad,talescomolaforma secundaria-progresivaymayortiempodeevolucióndelaEM (>10a˜nos),sehanasociadoaabandonostempranosdela terapia8,13,16,18_{coincidiendoconlosdatosobtenidos.}

Al analizarla incidencia de discontinuaciónen función deltipodeIFN␤utilizadolospacientesentratamientocon IFN␤-1aimpermanecíanmástiempoentratamiento, segui-dosdelostratadosconIFN␤-1b y,porúltimo,lostratados conIFN␤-1asccuyamedianaeslamitaddelaquepresentan lostratadosconIFN␤-1aim.Enlabibliografíaeste interfe-rón(IFN␤-1aim)sehaasociadoconlapermanenciademás tiempoentratamiento19_.

Las causas más frecuentes de discontinuación del tratamiento coincidieron con lo recogido en otros estudios9,16,17,20,21_{, siendo la falta de efectividad} consi-deradaporelclínicoylaaparicióndeefectosadversoslas mayoritarias.Lapercepcióndefaltadeeficacia porparte delpacienteesotradelascausasmásdocumentadasenla literatura científica pero en este estudio por su carácter retrospectivo,nosepudovalorar.

Aunque la medición de la adherencia al tratamiento inmunomodulador es necesaria si se quiere optimizar el manejo terapéutico de la enfermedad, y se dispone de diversasherramientasparavalorarla,lamayoríadeellasla sobreestiman yson métodos que a menudo requieren ser complementadoscon otros,noexistiendoel métodoideal demedidadelaadherencia.Estosuponeenlapráctica dia-riaunadeficiencia enlaidentificacióndelospacientesno adherentes,perdiéndoselaoportunidaddepoderintervenir enlamejoradelamisma.Unodelosinstrumentos utiliza-dosenlamedicióndelaadherenciasonlasbasesdedatos defarmacia,quehanconstituidounelementoclaveenla valoracióndelaadherenciaenesteestudio14_.

Considerandoqueeltérminoadherenciaincluyetres sub-categorías,elanálisisdelamismaqueseharealizadoseha

centradofundamentalmenteenelgradodecumplimiento. El métodoutilizadoparavalorar el niveldecumplimiento presentaunaseriedelimitaciones,principalmente porque supone quetoda lamedicaciónrecogidaenelServicio de Farmaciaesadministradacorrectamente.Esto,enalgunas ocasiones, no se corresponde con la realidad, proporcio-nando unaestimacióndelgradodecumplimientosuperior al real, lo que debe tenerse en cuenta al comparar los resultadosobtenidoscon losdeotrosestudiosquevaloran adherencia5,15_{,enlosquelosdatosseobtienenapartirde} entrevistasycuestionariosvalidadosrealizadosalos pacien-tes.Enelestudio quesepresentanosepudieron realizar entrevistasalserunanálisisdecarácterretrospectivo.

Esnecesario analizarcon precaución el gradode cum-plimiento obtenido en los pacientes antes decompararlo conlosdatosdeotros estudios,yaqueesmuyimportante tenerencuentaelmétodoutilizadoencadaunopara valo-rarel gradodecumplimiento. Elporcentaje depacientes cumplidores obtenido es muy similar a los resultados del estudio GAP15_{, que se sitúan enun 75%, si bien la} consi-deracióndecumplidoronocambia,considerandoendicho estudio no cumplidor a aquel paciente que olvida alguna dosis,siendomuchomásexigentequeelutilizadoen nues-tro caso. A pesar deello noconstituye unmétodo ideal, yaque valoraalmismonivel elolvido deunadosis deun IFN␤deadministraciónsemanalqueunodeadministración endíasalternos.

Unelevado porcentajede pacientespara cada tipode IFN␤resultaroncumplidores,noencontrándosediferencias significativasentreellos,sibien,elIFN␤-1aimpresentóun porcentajeligeramentemayor queel resto, loquepodría explicarseporlamenorfrecuenciaenlaadministracióndel fármaco,enestecasosemanal,mientrasquelosotrosdos tiposdeIFN␤seaplicandíasalternoso3vecesporsemana, loquedificultaelcumplimientoporpartedelpaciente.El IFN␤-1bfueelsegundoquepresentómayorporcentajede cumplimiento,loquecontrastaconlosdatosrecogidosenel estudiodeTreadaway5_{,quelositúaenúltimolugarconuna} tasade adherencia1,6veces menor quelaobtenida para IFN␤-1aim,queeselquepresentaunatasadeadherencia significativamente mayor enla bibliografía5,15_{.Al tratarse} deunestudioretrospectivonosepudieronvalorarlas cau-sasque llevaronal nocumplimientodelaterapia, yaque hubiera sido necesario realizar encuestas validadas a los pacientes.

Este estudio podría completarse con una investigación máscentradaenlapercepcióndelpaciente,utilizando cues-tionariosdecalidaddevida.Asísepodríavalorarcómoel pacientepercibe yseveafectado porlaenfermedad,por las terapias administradas y sus posibles complicaciones, conociendo susexpectativas ylosmotivosque le llevan a ladiscontinuacióndelostratamientosensucaso.

Apesardelasposibleslimitaciones,lasfuentes utiliza-dasaportaninformaciónrecopiladadeformasistemáticay rigurosaloquehapermitidounmayorconocimientodelos factoresquepuedenafectartantoalaadherenciacomoa ladiscontinuacióndeltratamiento.

Es necesario quetodoslos profesionalessanitariosque participan en el cuidado de estos pacientes trabajen de forma coordinada integrando un equipo multidisciplinar que fomenteesfuerzos innovadores e intervenciones para mejorarlaadherencia.Unamonitorizaciónmanteniday con-tinuada enel marco deunaatención farmacéuticaaeste tipodepacientessupondráunamayorexperiencia acumu-ladayademáslascitasperiódicasconducenaunadefinición másexactadelproblema.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

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