PANITUMUMAB
VECTIBIX
?(Amgen)
CÁNCER COLORRECTAL
El cáncer colorrectal consiste en la aparición de tumores de tipo neoplásico, consecuencia de la transformación de las células normales de las paredes del colon o del recto. Los cambios pueden ser consecuencia de factores genéticos y ambientales. En el caso de existir factores genéticos, el periodo de transformación neoplásica suele ser mucho más rápido que en el resto de los casos.
El colon y el recto son segmentos del intestino grueso que tienen un papel importante en la digestión de alimentos y el paso de los excrementos. Los primeros 150 a 180 centímetros del intestino grueso corresponden al colon y los últimos 15 centímetros al recto que termina en el ano.
En la mayoría de los casos, tanto en el cáncer de colon como de recto los tumores cancerosos son adenocarcinomas, siendo mucho menos frecuentes otros tipos, como los tumores carci-noides, los tumores estromales gastrointestinales y los linfomas, que también pueden comen-zar en el colon o en el recto.
El cáncer colorrectal constituye la segunda forma más común de cáncer a escala mundial, por detrás del cáncer de pulmón, hasta el punto de que hasta un 5% de los habitantes de países desarrollados lo padecerá en algún momento de su vida. Más de 700.000 nuevos casos son diagnosticados al año y la mortalidad mundial anual por esta causa está en torno a los 500.000.
Se producen cerca de 26.000 nuevos casos al año en España y su incidencia está en aumento, con un incremento anual de hasta el 2,6%, constituyendo la primera causa de muerte por cán-cer cuando se analizan conjuntamente los casos surgidos en los hombres y en las mujeres. En cualquier caso, su incidencia y mortalidad son inferiores al promedio de los países europeos, especialmente en comparación con los países del Norte de Europa.
La tasa de mortalidad por cáncer colorrectal se ha duplicado en los últimos veinte años en Es-paña, estando actualmente en torno a 22 casos por 100.000 habitantes, mientras que en Esta-dos UniEsta-dos llega a 42,8. Por su parte, en la mayoría de los países subdesarrollaEsta-dos, esta tasa no suele superar a 3,0.
El cáncer colorrectal se presenta en el 95% de los casos en ind ividuos mayores de 50 años y la edad media en el momento del diagnóstico se sitúa hacia los 70 años, siendo es más frecue nte en varones. Sólo el cáncer de colon derecho tiene una leve predilección por las mujeres y se presenta de manera más frecuente en los tumores de origen familiar.
Los principlaes síntomas de comienzo son las alteraciones del ritmo intestinal durante las úl-timas semanas, el dolor abdominal y la rectorragia persistente sin síntomas anales. Sin embar-go, en la mayoría de los casos los síntomas son poco evidentes.
Los pólipos intestinales1 son muy frecuentes, estimándose que su incidencia oscila entre el 7% y el 50%. Los pólipos, a menudo múltiples, se producen en el recto y el colon sigmoideo, y su frecuencia disminuye hacia el ciego. Los pólipos adenomatosos son proliferaciones epite-liales benignas que se consideran como "focos circunscritos de displasia epitelial". Se locali-zan de forma regular en todo el intestino grueso. La displasia puede clasificarse en leve, mo-derada, y grave; siendo esta última equivalente al diagnóstico de carcinoma “in situ”.
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Se define como pólipo a cualquier masa de tejido que procede de la pared intestinal y sobresale hacia la luz (protrusión), formando “bolsas” con muy diversas formas y tamaños.
La mayoría de los carcinomas colorrectales, con independencia de su etiología, parecen deri-var de pólipos adenomatosos; siendo este tipo anatomopatológico el único claramente prema-ligno (aunque menos del 1% de éstos malignizan). Pueden encontrarse pólipos adenomatosos en aproximadamente un 30% de las personas de edad avanzada.
El riesgo de malignidad es proporcional al tamaño; un adenoma tubular de 1,5 cm tiene un riesgo de un 2%. A medida que aumenta su tamaño, sus glándulas se convierten en vellosas. Cuando son vellosas más del 80% de sus glándulas el pólipo se denomina adenoma velloso, el cual se convierte en maligno en alrededor del 35% de los casos. Un adenoma velloso tiene un riesgo de malignidad mayor que el de un adenoma tubular del mismo tamaño.
Hasta un 25% de los pacientes con carcinoma colorrectal tienen una historia familiar de cán-cer de colon. La predisposición aparece en familias con síndromes de poliposis gastrointesti-nal hereditarias, pero también en otras sin historia de poliposis; identificándose, en este último grupo, un riesgo de desarrollo de hasta un 50%, y lo que parece más serio aún, con una edad media de aparición anterior a los 45 años. En los síndromes de poliposis familiar, la aparición de miles de pólipos adenomatosos en intestino grueso es un factor predisponente para la futu-ra aparición de cáncer colorrectal; en casi todos los casos, antes de los 40 años.
El carcinoma colorrectal es una complicación no infrecuente de las distintas manifestaciones de las enfermedades inflamatorias intestinales, en especial de la colitis ulcerosa de larga evo-lución. Los riesgos acumulativos oscilan entre el 8-30% después de 25 años, siendo relativa-mente pequeño durante los 10 primeros años.
La resección del segmento intestinal afectado por el tumor junto con los ganglios regionales es el tratamiento de elección para el cáncer colorrectal. Los pacientes con cáncer sin metás-tasis ganglionar ni a distancia (estadios I y II) tienen una supervivencia a los 5 años cercana al 80 %. Por ello, se considera que no necesitan quimio o radioterapia complementarias, ya que en ellos la cirugía suele ser curativa en estas fases.
Con respecto a los pacientes con estadio III (metástasis ganglionar, sin metástasis a distancia), la administración complementaria de quimioterapia mejora los resultados obtenidos con la ci-rugía. La supervivencia a cinco años de estos pacientes es del 54%, mientras que en aquellos con enfermedad metastática (estadio IV) es de un 5%.
Desde su introducción en la década de los 50, el 5-fluorouracilo ha constituido el fármaco de referencia para el tratamiento del cáncer colorrectal, incluyendo la enfermedad diseminada. La adición de ácido folínico mejora la eficacia en términos de respuestas objetivas con respec-to al 5-fluorouracilo sólo. Tras éste, otros fármacos antineoplásicos han ido incorporándose progresivamente al arsenal quimioterapéutico frente al cáncer colorrectal. Los más significa-dos son:
- Irinotecán: Forma parte de las denominadas cantotecinas, término acuñado a partir del nombre de un árbol de origen chino (Camptotheca acuminata), su fuente natural original. Actúa inhibiendo de forma selectiva la topoisomerasa I, el enzima intranuclear implicado en el desenrollamiento de las hebras de ADN, proceso previo a la replicación y transcrip-ción del ADN. El enzima actúa uniéndose a regiones específicas de la cadena de ADN, rompiendo una de las hebras del ADN. Posteriormente, el enzima vuelve a soldar la cade-na tras haberla desenrollado. Se ha sugerido que las células neoplásicas presentan niveles de topoisomerasa I superiores a los de las células normales, lo que implicaría un cierto grado de selectividad citotóxica de estos agentes frente a las células tumorales.
- Raltitrexed: Es un análogo del metotrexato. Actúa como antimetabolito del ácido fólico y como tal es un inhibidor selectivo de la timidilato sintasa, enzima clave en la síntesis "de novo" de trifosfato de timidina (TTP), un nucleótido que forma parte exclusivamente en la síntesis de ADN. La inhibición de la timidilato sintasa origina la fragme ntación del ADN y a la muerte celular.
- Tegafur: Es un derivado del 5- fluorouracilo. Es un antimetabolito de la uridina (base pi-rimídica) que actúa como falso sustrato en el proceso de síntesis de los constituye ntes esenciales de los ácidos nucleicos, provocando la síntesis de un ADN anómalo o incluso la detención del proceso de síntesis de los ácidos nucleicos.
- Mitomicina: Es un agente alquilante que actúa específicamente durante de la fase de sít-nesis del ciclo celular. Reacciona con átomos nucleofílicos de las bases nucleicas, fo r-mando puentes inter e intracatenarios en la doble hélice de ADN, provocando interferen-cias importantes en los procesos de transcripción y replicación del ADN.
- Oxaliplatino: Es un complejo de Platino-II y, por tanto, está relacionado con otros ant i-neoplásicos derivados del platino, como el cisplatino o el carboplatino. Conduce a la fo r-mación de los aductos platino-ADN y ello parece traducirse en un bloqueo eficaz de la re-plicación del ADN.
- Capecitabina: es un profármaco del 5-fluorouracilo desarrollado con la finalidad de limi-tar la notable toxicidad de este último. Para ello, se buscaba una sustancia que fuese cap-tada de forma selectiva por las células tumorales, transformándose en la forma citotóxica en el interior de tales células, considerando que muchas células tumorales humanas pre-sentan elevadas concentraciones intracelulares del enzima timidina fosforilasa.
Los agentes antiangiogénicos basan su actuación en que el crecimiento tumoral depende de la angiogénesis. La angiogénesis consiste en el proceso de desarrollo de vasos sanguíneos nuevos, a partir de las preexistentes. Se trata de un importante mecanismo fisiológico de man-tenimiento y recuperación del organismo. Pero también puede formar parte de mecanismos patogénicos esenciales en el desarrollo del cáncer.
El proceso de la angiogénesis es complicado y empieza con la producción y liberación de una serie de proteínas conocidas como factores de crecimiento angiogénico, como respuesta a una señal bioquímica tisular, provocada por un daño o a una anomalía. El más importante es el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), antiguamente conocido como Factor de Permeabilidad Vascular (VPF).
Estos factores difunden a los tejidos próximos y se unen a receptores específicos situados so-bre las células endoteliales de los vasos sanguíneos próximos a dichos tejidos. La unión de los factores de crecimiento angiogénico con sus receptores provoca la activación de las células endoteliales, dando lugar a producción de una serie de enzimas que disuelven algunas zonas de la membrana basal que rodea a los vasos sanguíneos. Además, las células endoteliales co-mienzan a proliferar, emigrando a través de los agujeros realizados en la membrana basal hacia el tejido dañado o anómalo.
Las células endoteliales que han emigrado se enrollan sobre sí mismas, formando un tubo, a modo de capilar sanguíneo muy elemental. Un conjunto de moléculas denominadas integrinas (moléculas de adhesión) actúan como agarraderas, facilitando el brote del nuevo vaso sanguí-neo. Además, se producen otro tipo de enzimas, conocido como metaloproteinasas matricia-les (MMP), cuya misión es disolver el tejido que está delante del nuevo vaso que está fo r-mando, facilitando con ello su penetración y acomodación. A medida que el nuevo vaso san-guíneo crece longitudinalmente, el tejido experimenta una remodelación, disponiéndose alre-dedor del vaso.
Finalmente, los nuevos vasos formados son conectados entre sí y con el circuito sanguíneo principal, convirtiéndose en auténticos vasos sanguíneos que suministran sangre al tejido da-ñado o anómalo. Estos vasos sanguíneos recién formados son estabilizados mediante pericitos y células musculares lisas, que les sirven de soporte estructural.
La activación de los receptores de VEGF (VEGFR) se asocia con actividades biológicas que favorecen la proliferación y la supervivencia de las células endoteliales vasculares, siendo un elemento clave en los procesos de vascularización y neovascularización (asociados al desarro-llo de tumores sólidos). De ahí que el bloqueo de los receptores VEGF se asocie con la
inhibi-ción de la neovascularizainhibi-ción tumoral y, consecuentemente, del crecimiento del tumor. Nor-malmente, los VEFGR solo son expresados en las células endoteliales, estando ausentes prác-ticamente en la mayoría del resto de células del organismo, si se exceptúa las del glomérulo renal.
El acoplamiento de VEGF a sus receptores fisiológicos conduce a la homodimerización de las subunidades del receptor, lo que provoca la autofosforilación de sus dominios de tirosina ci-nasa localizados en el citoplasma. Este proceso dispara una serie de procesos de señalización química en el interior celular, responsables de los efectos biológicos. La mayor parte de los efectos producidos sobre la proliferación y supervivencia de las células endoteliales son debi-dos a la activación del VEGFR-2, incluyendo la expresión de proteínas antiapoptóticas (Bcl-2 y A1).
Una proporción variable (25-80%) de los tumores colorrectales presentan células neoplásicas que expresan el Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor). Se trata de una proteína perteneciente a una amplia familia de tiro-sina cinasas, conocida como erbB. El EGFR es una proteína enzimática que actúa como regu-ladora de diversas funciones celulares especialmente implicadas en el crecimiento celular neoplásico, tanto en lo que se refiere a la proliferación, supervivencia, reparación, adhesión, migración y angiogénesis.
Los ligandos específicos del EGFR son el propio EGF (Factor de crecimiento epidérmico) y otros péptidos relacionados con éste, entre los que cabe incluir el factor de crecimiento trans-formante alfa (TGF-?) y la amfiregulina, entre otros. Tanto el EGF como el TGF-? son capa-ces de desencadenar, tras su acción sobre el EGFR, una serie de eventos citoquímicos necapa-cesa- necesa-rios para continuar con el ciclo de división celular.
La familia de erbB está formada actualmente por cuatro receptores (Human Epidermic Recep-tor, HER): EGFR (HER-1, erbB1, c-erbB), HER-2 (erbB2/neu), HER-3 (erbB3) y HER-4 (erbB4), que en condiciones normales se encuentran en la membrana de la célula. Las anoma-lías en el EGFR están involucradas en el complicado proceso de carcinogénesis que incluye entre otras la proliferación celular incontrolada, la migración celular, invasión del estroma y resistencia a la apoptosis y a la angiogénesis.
Además de los tumores colorrectales, los erbB están presentes en células de otros tumores só-lidos; en este sentido, se detecta en el 40-80% de los cánceres no microcíticos de pulmón (NSCLC), en el 95-100% de los cánceres de cabeza y cuello, en el 40-50% del cáncer renal y en el 25-35% de los cánceres de mama (en este caso, específicamente como HER2/neu). En condiciones fisiológicas normales, la angiogénesis tiene lugar con el fin de facilitar la cica-trización de heridas y restaurar el flujo sanguíneo en los tejidos dañados por diferentes causas. Además, en las mujeres, la angiogénesis tiene como misión reconstruir cíclicamente el endo-metrio (tras la menstruación), así como facilitar la construcción de la placenta durante el em-barazo, indispensable para la circulación sanguínea materno- fetal.
En condiciones de normalidad fisiológica, los estimulantes y los inhibidores de la angiogéne-sis se encuentran en un perfecto equilibrio. La pérdida dicho control constituye uno de los eleme ntos característicos de determinadas enfermedades, determinando que sea la propia pa-tología la que regule, en su “beneficio”, el proceso de angiogénesis.
En el caso de los tejidos tumorales, la producción elevada de factores de factores de creci-miento angiogénico garantiza el suministro de sangre al tumor, lo que resulta determinante para su desarrollo y facilita vías adicionales de diseminación de las células tumorales y con ello las metástasis en tejidos lejanos del foco tumoral primario. En este sentido, todos los tu-mores sólidos comienzan como pequeños agregados de células neoplásicas que crecen por en-cima de la membrana basal, sin ningún aporte específico de sangre. Estos agr egados son, por consiguiente, avasculares. Y esto no les permite crecer por enc ima de un tamaño de 2 o 3 mm de diámetro, distancia máxima en la que puede difundir el oxígeno a partir de un vaso
sanguí-neo próximo. Este oxígeno resulta imprescindible para el metabolismo de las células, ya sean normales o tumorales.
Por otro lado, el tamaño tumoral también está limitado por la relación existente entre la proli-feración celular y la apoptosis, o muerte celular programada. Esta forma avascular o prevascu-lar de tumor es denominada “carcinoma in situ” y son altamente dependientes de los vasos sanguíneos presentes en su proximidad para el suministro de oxígeno y nutrientes, como se ha indicado.
A medida que pasa el tiempo, algunas de las células tumorales del carcinoma in situ pueden llegar a adquirir la capacidad para expresar determinados genes que codifican a los factores naturales de crecimiento angiogénico. Por otro lado, la presencia de células proinflamatorias (linfocitos y macrófagos, principalmente) inducida por el propio tumor, también contribuye a liberar factores de crecimiento angiogénico.
Los vasos sanguíneos neoformados no son exactamente iguales a los normales presentes en los tejidos sanos. En el caso de los vasos tumorales, estos presentan un diámetro interior des-proporcionadamente grande con relación al grosor de la pared vascular, así como una menor cantidad de células musculares lisas y de pericitos. Esto implica una notable delgadez y fragi-lidad de la pared vascular, que favorece el desarrollo de dilataciones de tipo aneurisma, un flujo sanguíneo irregular, con zonas de estasis sanguínea (flujo sanguíneo retenido) y una ele-vada permeabilidad vascular.
La Antitrombina III (AT III) es un inhibidor fisiológico de la trombina (factor IIa de coagula-ción) y del Factor Xa, y es posiblemente el más potente anticoagulante fisiológico. Cuando esta molécula encuentra en su camino un tumor, las células neoplásicas provocan el desdo-blamiento de la AT III, dando lugar a aaAT, la Antitrombina III antiangiogénica, que actúa como un inhibidor de la angiogénesis.
Por su parte, la angiostatina es producida de forma natural por los tumores sólidos o por célu-las próximas a estos, desarrollando sus efectos durante períodos relativamente prolongados (hasta cinco días), lo que no es frecuente en este tipo de sustancias. La angiostatina no parece detener el crecimiento del tumor primario, pero mientras éste se está desarrollando, también se continúa con la producción de angiostatina y ello permite que el crecimiento de otros tumo-res distales (los metastáticos) sea frenado por la angiostatina.
Esta peculiar forma de frenar el desarrollo tumoral “a distancia” concuerda con un hecho clí-nico también peculiar. Frecuentemente, cuando se elimina un tumor primario, al poco tiempo suelen emerger tumores secundarios metastáticos, siempre que haya habido tiempo suficiente para que hubiese habido metástasis. Así, cuando se elimina el tumor primario también se eli-mina la fuente esencial de angiostatina, lo que favorece el desarrollo de los tumores metastáti-cos.
Todo ello sugiere un aparente contrasentido, en el hecho de que los tumores produzcan facto-res inhibidofacto-res de la angiogénesis, cuando la tendencia que podría esperarse en los tumofacto-res es justamente la contraria, producir factores de crecimiento angiogénico que favorezcan el desa-rrollo de nuevos vasos sanguíneos y con ello facilitar el crecimiento tumoral.
Ciertamente, los tumores producen más cantidad de factores estimulantes que inhibidores de la angiogénesis, pero la respuesta esta aparente paradoja está en el hecho de que los factores estimulantes tienen una vida media muy breve en el torrente sanguíneo (menos de cinco mi-nutos), en tanto que angiostatina y otros factores inhibidores perduran durante mucho más tiempo. Por ello, los factores estimulantes sólo actúan, y por breve tiempo, en las proximida-des del tumor, mientras que la angiostatina y otros factores inhibidores circulan durante más tiempo, llegando fácilmente a los tumores distales.
Por otro lado, hay evidencias científicas de la existencia de un nexo de unión directo entre ciertos oncogenes y la angio génesis tumoral. Concretamente, se ha observado que la expre-sión de protooncogenes RAS mutados puede conducir a una fuerte inducción de la producción
de VEGF, a través de una vía de tipo no autocrino que puede ser exacerbada por influencias fisiológicas o ambientales.
El gen RAS codifica un conjunto de proteínas que actúan a modo de interruptores moleculares en la transmisión de señales celulares implicadas en mútiples procesos, tales como los que controlan la integridad del citoesqueleto, la proliferación celular, la diferenciación celular, la adhesión celular, la apoptosis y la migración celular.
Sin embargo, a menudo, tanto el gen como las proteínas RAS se encuentran alterados en los tumores malignos, facilitando las metástasis y anulando los procesos de apoptosis. La familia de los protooncogenes RAS comprende H-RAS, N-RAS y K-RAS. Las mutaciones son muy fre-cuentes, encontrándose en el 20-30% de todos los cánceres humanos.
La activación inapropiada del gen RAS ha demostrado ser una importante vía de la señal de transducción celular para la proliferación y transformación maligna de los tumores. Los onco-genes como el BCR-ABL o del receptor celular erb-B del factor de crecimiento, activan consti-tutivamente la traducción de RAS.
Atendiendo a estas circunstancias, se han comercializado varios anticuerpos monoclonales di-señados con el objetivo de actuar sobre el proceso de angiogénesis tumoral. Entre los especí-ficamente autorizados para el cáncer colorrectal, pueden citarse a cetuximab y bevacizumab.
Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico contra el receptor del factor de creci-miento epidérmico (EGFR, erbB1), una proteína enzimática (tirosina cinasa) de la familia erbB (HER, Human Epidermic Receptor) que se expresa en una proporción variable de tumo-res colorrectales (25-80%). Las principales consecuencias del bloqueo del EGFR por el ce-tuximab consisten en una inhibició n de la proliferación celular y en la inducción de la apopto-sis de células tumorales humanas que expresen EGFR, inhibiendo la producción de factores angiogénicos por parte de éstas y bloqueando la migración de células endoteliales. Todo ello se traduce en una reducción de los fenómenos tumorales de neovascularización y metástasis. Por otro lado, la fijación del cetuximab sobre el EGFR de la superficie de la célula neoplásica provoca que ésta se convierta en objetivo de las células efectoras inmunitarias citotóxicas (ci-totoxic idad mediada por células dependientes de anticuerpos).
Por su parte, bevacizumab es un anticuerpo monoclonal contra el Factor de Crecimiento En-dotelial Vascular (VEGF, Vascular EnEn-dotelial Growth Factor) que se une con elevada afini-dad a todas las isoformas de éste, bloqueando su unión con sus receptores biológicos, VEGFR-1 (Flt-1) y VEGFR-2 (KDR), presentes a la superficie de las células endoteliales va s-culares.
ACCIÓN Y MECANISMO
Panitumumab es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado de tipo IgG2 contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, erbB1), una proteína enzimática ( tiro-sina cinasa) de la familia erbB (HER, Human Epidermic Receptor), que actúa como regula-dora de diversas funciones celulares especialmente implicadas en el crecimiento celular neo-plásico, tanto en lo que se refiere a la proliferación, supervivencia, reparación, adhesión, mi-gración y angiogénesis.
Panitumumab se une al EGFR de forma selectiva con una afinidad de 100 a 1.000 veces ma-yor que el ligando natural, provocando su bloqueo y la inhibición de sus efectos citoquímicos; adicionalmente, produce la internalización del receptor. La fijación sobre el EGFR de la su-perficie de la célula neoplásica provoca que ésta se convierta en objetivo de las células efecto-ras inmunitarias citotóxicas (citotoxicidad mediada por células dependientes de ant icuerpos). Se considera que los tipos tumorales que expresen 17.000 EFGR o más por célula podrían responder al panitumumab.
Las principales consecuencias del bloqueo del EGFR consisten en una inhibición de la proli-feración celular y en la inducción de la apoptosis de células tumorales humanas que expresen
EGFR, inhibiendo la producción de factores angiogénicos por parte de éstas y bloqueando la migración de células endoteliales. Todo ello se traduce en una reducción de los fenómenos tumorales de neovascularización y metástasis.
ASPECTOS MOLECULARES
Panitumumab es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado de tipo IgG2 contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, erbB1), de origen recombinante. Está constituido por cuatro cadenas peptídicas, dos de ellas pesadas (gamma, ?) y dos ligeras (kap-pa, ?), estando las dos cadenas pesadas ligados a restos glucosídicos totalizando un peso mo-lecular de 147 kDa.
EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS
La eficacia y la seguridad clínicas de penintumumab en la indicación autorizada han sido comprobadas mediante un ensayo clínico principal de fase III, con una extensión abierta y un análisis post-hoc del ensayo principial según el tipo de gen K-RAS presente en las células neo-plásicas de los pacie ntes.
El estudio principal (Van Cutsem y Peeters, 2007) es un ensayo clínico multicéntrico, aleato-rizado y abierto, que ha sido llevado a cabo sobre un total de 463 pacientes con carcinoma metastático colorrectal (67% de colon y 33% de recto), que habían mostrado evidencia de progresión en la enfermedad durante el tratamiento con una fluoropirimidina, irinotecán y oxaliplatino (mediana de dos tratamientos con oxaliplatino e irinotecán), y con expresión de EGFR en al menos el 1% de las células tumorales. Un 63% de los pacientes eran varones y la mediana de edad fue de 62 años, con un 60% de los pacientes menores de 60 años. La media-na del tiempo transcurrido desde el diagnóstico era de 25 meses, mientras que la correspon-diente al tiempo transcurrido desde la confirmación de la metástasis era de 19 meses.
Todos los pacientes recibieron el mejor tratamiento de soporte (MTS)2, solo o conjunta-mente con panitumumab en dosis de 6 mg/kg (infusión IV 60-90 min.), cada dosis semanas, hasta la progresión de la enfermedad o intolerancia al medicamento.
Como criterio principal de eficacia se valoró la supervivencia libre de enfermedad (SLE), de-finida como el tiempo transcurrido desde el inicio del estudio hasta la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad, o la muerte del paciente. Como criterio secundario de eficacia se determinó la supervivencia global (SG), definida como el periodo entre el inicio del tratamiento y la muerte de los pacientes; también se estableció la duración de la respuesta de los respondedores, el grado de respuesta (completa, parcial, estabilización o progresión de la enfermedad), entre otros.
Tras un seguimiento medio de 20 semanas, un 84% de los pacientes tratados adicionalmente con panitumumab (P/MTS) experimentaron progresión de la enfermedad o muerte, frente a un 90% con MTS solo. Globalmente, la mediana de supervivencia libre de enfermedad fue de 8,0 (7,9-8,4) semanas con P/MTS y de 7,3 (7,1-7,7) con MTS. A las 8 semanas, un 49% de los pacientes tratados con P/MTS estaban libres de progresión en su enfermedad, vs. un 30% con MTS solo; los correspondientes porcentajes a las 12 semanas fueron del 35% y 14%, a las 16 del 26% y 9%, a las 24 del 18% y 5%, y a las 32 semanas del 10% y 1%.
Por su parte, la mediana de la supervivencia global fue de 6,3 semanas (P/MTS) y 6,0 (MTS). En cuanto a la tasa de respuestas, ésta fue del 8% para respuestas parciales (0% completas) con P/MTS, con una duración mediana de 17 semanas (con máxima de 40), mientras que no hubo ninguna respuesta completa o parcial con MTS. Adicionalmente, un 28% (P/MTS) y un
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Antibióticos, analgésicos, radioterapia analgésica para metástasis óseas, corticosteroides y otros tratamientos sintomáticos requeridos para el mejor tratamiento de soporte del paciente.
10% (MTS) experimentaron una estabilización en la progresión de la enfermedad, con dura-ciones medianas de 23,7 y 17,3 semanas, respectivamente.
Un conjunto de 176 pacientes procedentes del estudio anterior, que habían sido asignados aleatoriamente al grupo de MTS y que habían experimentado progresión en su enfermedad, fueron tratados (Van Cutsem y Siena, 2008) con panitumumab, con la pauta posológica antes reseñada. Entre estos pacientes se registró una respuesta completa (0,6%) y 19 parciales (11%), con un 33% adicional de pacientes (58) que experimentaron una estabilización en su enfermedad. La mediana del tiempo de supervivencia libre de enfermedad fue de 9,4 semanas (8,0-13,4), con un tiempo de supervivencia global de 6,3 semanas.
Con el fin de establecer la eficacia del tratamiento con panitumumab con arreglo al estatus genético del gen K-RAS, se procedió a revisar (Amado, 2008) los resultados obtenidos en es-tudio principal. El estatus genético fue establecido en 427 de los 463 pacientes (92%), obser-vándose que en un 57% de los casos dicho gen era el normal (salvaje, wild-type), mientras que en el restante 43% estaba mutado.
Tras agrupar los datos según este criterio, se observó que la mediana del tiempo de supervi-vencia libre de enfermedad entre los pacientes tratados con panitumumab era de 12,3 semanas entre aquellos con K-RAS salvaje, y de 7,3 con K-RAS mutado. En todos los casos, los pacien-tes tratados solo con MTS tuvieron una mediana de 7,3 semanas. Las tasas de supervivencia libre de enfermedad a la 8ª semana del estudio fueron del 59,7% (P/MTS) y 38,7% (MTS) pa-ra los pacientes con K-RAS salvaje, y del 21,4% (P/MTS) y 28,0% (MTS) para pacientes con K-RAS mutado. Es decir, el tratamiento con panitumumab no produjo ningún efecto sobre los pacientes con K-RAS mutado.
En cuanto a la seguridad, un 54% de los pacientes tratados con panitumumab manifestó un evento adverso de grado 3 o mayor, aunque la mayor parte (75%) de los que suspendieron inicialmente el tratamiento por este motivo, fueron reincorporados. Los efectos adversos más comunes fueron de naturaleza dermatológica, con eritema, dermatitis acneiforme y prur ito en aproximadamente el 50% de los pacientes, otro 23% experimentan exfoliación cutánea. Ade-más de estos, también se observó fatiga (33%) y efectos adversos tipo digestivo en el 20-30% de los pacientes: diarrea, náuseas o estreñimiento.
ASPECTOS INNOVADORES
Panitumumab es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado de tipo IgG2 contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, erbB1), una proteína enzimática ( tiro-sina cinasa) de la familia erbB (HER, Human Epidermic Receptor), que actúa como regula-dora de diversas funciones celulares especialmente implicadas en el crecimiento celular neo-plásico, tanto en lo que se refiere a la proliferación, supervivencia, reparación, adhesión, mi-gración y angiogénesis. Las principales consecuencias del bloqueo del EGFR por panitumu-mab consisten en una inhibición de la proliferación celular y en la inducción de la apoptosis de células tumorales humanas que expresen EGFR, inhibiendo la producción de factores an-giogénicos por parte de éstas y bloqueando la migración de células endoteliales. Todo ello se traduce en una reducción de los fenómenos tumorales de neovascularización y metástasis. Ha sido autorizado para el tratamiento en monoterapia de pacientes con carcinoma colorrectal metastático que exprese EGFR con KRAS no mutado (wild-type), tras el fracaso de regímenes de quimioterapia con contengan fluoropirimidina, oxaliplatino o irinotecán.
Los datos aportados por el principal estudio clínico realizado muestran un leve incremento del tiempo libre de progresión de la enfermedad, sin diferencias sobre la supervivencia global de estos pacientes. Estos datos, expresados globalmente, no hubieran sido suficientemente con-sistentes como para autorizar el medicamento en esta indicación. Con el análisis segregado de datos, a partir de la determinación bioquímica (mediante PCR) del tipo de estatus genético predominante en las células tumorales de los pacientes y específicamente del protooncogén
K-RAS natural o salvaje (wild-type) los datos de eficacia alcanzan valor relevante en términos te-rapéut icos, con tiempos medios de supervivencia libre de enfermedad de 12,7 semanas con panitumumab, frente a 7,3 semanas, sin éste. Por el contrario, la presencia de un gen K-RAS mutado anula por completo el efecto del panitumumab y, en la población estudiada, la fre-cuencia de este gen mutado fue del 43%. De ahí que los datos agregados muestren una efica-cia marginal para el tratamiento y, por tal motivo, la determinación bioquímica del estatus del gen K-RAS sea un requerimiento exigible para el tratamiento con panitumumab.
Conviene tener en cuenta que el gen RAS codifica un conjunto de proteínas que actúan a mo-do de interruptores moleculares en la transmisión de señales celulares implicadas en múltiples procesos, tales como los que controlan la integridad del citoesqueleto, la proliferación celular, la diferenciación celular, la adhesión celular, la apoptosis y la migración celular.
Sin embargo, a menudo, tanto el gen como las proteínas RAS se encuentran alterados en los tumores malignos, facilitando las metástasis y anulando los procesos de apoptosis. La familia de los protooncogenes RAS comprende H-RAS, N-RAS y K-RAS. Las mutaciones son muy fre-cuentes, encontrándose en el 20-30% de todos los cánceres humanos. La activación inapro-piada del gen RAS ha demostrado ser una importante vía de la señal de transducción celular para la proliferación y transformación maligna de los tumores. Los oncogenes como el BCR-ABL o del receptor celular erb-B del factor de crecimiento, activan constitutivamente la tra-ducción de RAS.
Se ha argumentado que el parámetro utilizado como criterio primario de eficacia en el estudio principal, la supervivencia libre de progresión en la enfermedad, no es el más idóneo para pa-cientes con cuadros metastáticos de cáncer, siendo preferible en estos el criterio primario de la supervivencia global, es decir, la duración entre el inicio del tratamiento y la muerte del pa-ciente. Y, aunque en este campo las diferencias son mínimas, pueden encuadrarse dentro de la misma magnitud que las encontradas con otros anticuerpos monoclonales utilizados en esta misma indicación, cetuximab y bevacizumab.
Farmacológicamente, panitumumab está más estrechamente relacionado con cetuximab, ya que ambos actúan contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, erbB1), si bien cetuximab es un anticuerpo de tipo quimérico y panitumumab está completamente humanizado. Como ocurre con panitumumab, la mutación del gen K-RAS también se asocia con la resistencia prácticamente completa al cetuximab (Lievre, 2008).
Precisamente este mecanismo de acción compartido está estrechamente ligado al perfil de efectos adversos que caracteriza n a cetuximab y a panitumumab. El efecto sobre los recepto-res del factor de crecimiento epidérmico provoca una elevada incidencia (en torno al 50% de los pacientes) de efectos dermatológicos (especialmente dermatitis acneiforme, prurito y/o eri-tema). Además de estos, también se observa fatiga (33%) y efectos adversos tipo digestivo en el 20-30% de los pacientes: diarrea, náuseas o estreñimiento.
FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA
Fármaco Medicame nto Laboratorio3 Año
Rituximab Mabthera Roche 1998
Trastuzumab Herceptin Roche 2000
Alentuzumab Mabcampath Bayer 2001
Cetuximab Erbitux Merck Farma y Química 2005
Bevacizumab Avastin Roche 2005
COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO
Dosis y coste Panitumumab Cetuximab Bevacizumab
3
Dosis autorizada 6 mg/kg/2 sem. 200 mg/m2/sem.( 4) 5 mg/kg/2 sem.
Coste 8 semanas(5) 6.847 € 5.027 € 5.486 €
VALORACIÓN
PANITUMUMAB VECTIBIX (Amgen)
Grupo Terapéutico (ATC): L01XC. TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADO-RES. Citostáticos: anticuerpos monoclonales.
Indicaciones autorizadas: Tratamiento en monoterapia de pacientes con carcinoma colorrectal metastático que
exprese EGFR con KRAS no mutado (wild-type), tras el fracaso de regímenes de quimioterapia con contengan
fluoropirimidina, oxaliplatino o irinotecán.
VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora
farmacoló-gica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas. ?
BIBLIOGRAFÍA
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4
La primera dosis es de 400 mg/m2/sem.
5
Para un paciente varón de 65 kg de peso, 1,70 cm de altura (que corresponde con una superficie corporal de 1,75 m2).
