NUEVOS FÁRMACOS EN EL MANEJO

N

UEVOS FÁRMACOS EN EL MANEJO DE LA

E

SCLEROSIS

T

UBEROSA

DE LA

E

SCLEROSIS

T

UBEROSA

Dr. Héctor Salvador. Servicio de Oncología

E

SCLEROSIS

T

UBEROSA

• Incidencia 1/6.000 recién nacidos (En Catalunya

implicaría unos 15 nuevos casos/año)

• Penetrancia≈100% con expresividad variable

intrafamiliar

• Genética • Genética

– Autosómica dominante

– Origen mutación gen TSC1 (9q34) en 27% o TSC2 (16p13.3)

en 73% pacientes.

– Mut TSC2 grte más severa. – 2/3 mut de novo

CRITERIOS MAYORES

Angiofibroma o placa frontal

Maculas hipocrómicas (3 o más)
Fibromas periungueales

Shagreen patch

Múltiples hamartomas retinianos

Túberes corticales

Túberes corticales

Nódulos subependimarios

Astrocitomas subependimarios cels gigantes

(SEGA)

Rabdomioma cardíaco
Angiomiolipoma renal

CRITERIOS MENORES

Múltiples piqueteados dentales
Pólipos rectales hamartomatosos
Quistes óseos

Sust blanca cerebral radial
Fibromas gingivales

Hamartomas no renales

Manchas acrómicas retinianas

Manchas acrómicas retinianas
Lesiones cutáneas tipo confetti
Múltiples quistes renales

Angiofibromas faciales

Forehead plaque

Fibroma

periungueales

Shagreen patch

Hamartomas retinianos

Angiomiolipomas renales

Initial testing Repeated testing

Desarrollo

neuropsicológico

Al diagnóstico y

preescolarización Si precisa

Examen oftalmologico Al diagnóstico Si precisa

EEG Al diagnóstico Si precisa

EKG Al diagnóstico Si precisa

EKG Al diagnóstico Si precisa

Ecocardiograma Al diagnóstico Si precisa

Eco renal Al diagnóstico Cada 1-3 años

TAC de tórax Mujeres adultas Si precisa

P

OR QUÉ HAY UNA

P

OR QUÉ HAY UNA

PREDISPOSICIÓN A HACER

TUMORES EN PACIENTES CON

TSC1 _9q34

Crino PB NEJM 06

Factores de crecimiento AKT Tuberina Hamartina Rheb mTOR RAPAMICINA Nutrientes

V

ÍA DE M

TOR

L

ESIONES TUMORALES DE RIESGO

ASOCIADAS A ESCLEROSIS TUBEROSA

 Astrocitoma subependimario de células gigantes

(SEGA)

 Angiomiolipomas renales  Rabdomiomas cardíacosRabdomiomas cardíacos

A

STROCITOMA SUBEPENDIMARIO DE CELULAS GIGANTES

(SEGA)

SEN

VS

SEGA

 Los Nódulos SubEpendimarios (SEN) son

hamartomas localizados típicamente en las paredes de los ventrículos laterales y III ventrículo

 Tienen un tamaño inferior a 1 cm  Tienen un tamaño inferior a 1 cm

 Pueden aparecer ya en época fetal aunque la

SEN

VS

SEGA

 La definición clásica de SEGA es aquella lesión

incompletamente calcificada de más de10 mm localizada en la zona de los forámenes de Monro

 Otras características de los SEGAs es su  Otras características de los SEGAs es su

crecimiento progresivo y la captación de contraste, así como la presencia de síntomas

=

SEGA

=

Nódulos

=

Túberes

corticales

=

Nódulos

subependimarios

SEGA

 Aparece en un 6-15% pacientes con TSC

 Se suelen originar de un nódulo subependimario

que empieza a crecer de forma desmesurada

 La mayoría de localización en forámenes de

Monro Monro

 Aunque pueden aparecer y dar síntomas a

cualquier edad, incluso recién nacidos, tienden a crecer a partir de la pubertad y hasta los 20 años.

S

ÍNTOMAS

• Cefalea y vómitos • Papiledema y pérdida de visión • Empeoramiento de • Empeoramiento de crisis epilépticas • Hipertensión arterial, bradicardia alteración estado conciencia y muerte

C

LÍNICA DEL

SEGA



La forma más frecuente de presentación (¿?)

del SEGA es la hipertensión craneal: cefalea,

vómitos y empeoramiento de crisis epilépticas



Su presentación puede ser aguda o subaguda



La presencia alteración del estado de



La presencia alteración del estado de

conciencia, hipertensión arterial y bradicardia

implica una situación aguda y grave



La hipertensión craneal aguda debe tratarse

de forma urgente porque implica un riesgo

vital (hasta 25% pacientes con TSC fallecen

por esta causa)

T

RATAMIENTO DEL

SEGA

 Hasta la aparición de los inhibidores de mTOR

para toda aquella lesión de más de 1cm en foramen de Monro estaba indicado el tratamiento quirúrgico preventivo programado, siendo un criterio de

intervención urgente la presencia de síntomas. intervención urgente la presencia de síntomas.

 Círugía abierta con/sin colocación de válvula de

O

TROS CRITERIOS PARA TRATAR UN

SEGA??

 Edad del paciente

 Evolución de las lesiones en el tiempo  Localización del SEGA

ANGIOMIOLIPOMAS

RENALES

A

NGIOMIOLIPOMAS RENALES

• 70-90% TSC, sobretodo mujeres

• Rápido crecimiento pubertad

• Generalmente múltiples

• Origen Linfangiomiomatosis pulmonar

• Origen Linfangiomiomatosis pulmonar

=

Angiomiolipoma

=

P

OLIQUISTOSIS RENAL Y

TSC

 2-3% de pacientes con

TSC

 Produce fallo renal

precoz en primeros años de vida

A

NGIOMIOLIPOMAS RENALES

 Sintomáticos cuando mayores de 4-5 cm  Dolor en flanco o espalda

 Ruptura espontanea o antes mínimo

traumatismo con hemorragia abdominal grave Hipertensión arterial y fallo renal si múltiples o

 Hipertensión arterial y fallo renal si múltiples o

asociados a poliquistosis renal

Cirugía vs embolización en lesiones >4cm, sobretodo si son únicas o escasas.

L

INFANGIOMIOMATOSIS PULMONAR

(LAM)

L

INFANGIOMIOMATOSIS PULMONAR

LAM

 Enfermedad quística pulmonar progresiva  Afecta casi exclusivamente mujeres

postadolescentes (30-40%)

 Relacionado con la presencia de angiomiolipomas

renales

 Produce pérdida de la capacidad pulmonar  Produce pérdida de la capacidad pulmonar

T

RATAMIENTO

LAM



Soporte: Oxigenoterapia,

broncodilatadores…



Trasplante pulmonar:



Trasplante pulmonar:

Pronóstico funcional y vital malo

R

ABDOMIOMAS CARDÍACOS • 40-60% pacientes con TSC los

presentan Prenatal o Neonatalmente

• Asintomático en la mayoría de pacientes y regresan parcial o completamente con los años

• Riesgo de obstrucción salida de sangre época neonatal 

CIRUGÍA

C

ÓMO TRATAR

??

Cirugía vs inhibidores de mTOR

Cirugía vs inhibidores de mTOR

 Rápida y eficaz

 Actualmente mortalidad asociada mínima

excepto en trasplante pulmonar por LAM y rabdomiomas cardíacos

PROS

DE LA

CIRUGÍA

C

ONTRAS DE LA

CIRUGÍA

 Morbilidad:

De la propia cirugía: secuelas funcionales, crisis

(SEGA), sangrados (Angiomiolipomas)

De las derivaciones ventriculoperitoneales:

infecciones, obstrucciones…

I

NHIBIDORES M

TOR: S

IROLIMUS

O

RIGEN

: R

APAMICINA

La rapamicina es un compuesto que fue descubierto en 1975 (Sehgal)y aislado del actinomiceto

Streptomyces hygroscopicus a partir de muestras de tierra de la isla de Pascua (Rapa Nui). Aislado originalmente por sus propiedades antifúngicas, se originalmente por sus propiedades antifúngicas, se descubrieron sus propiedades inmunosupresoras en 1977 (Marthel). Posteriormente se demostró que

podría utilizarse en la prevención del rechazo de órganos, que es su principal uso actual(Groth). Rapamicina inhibe potentemente la señal

Factores de crecimiento AKT Tuberina Hamartina Rheb mTOR RAPAMICINA Nutrientes mTOR Nutrientes

Franz DN et al. Ann Neurol 2006. Vol.59, 3 Pages: 490-498

STC: RENAL ANGIOMYOLIPOMAS

AT BASELINE AND AFTER 12 MONTHS OF SIROLIMUS THERAPY.

PULMONARY FUNCTION IN PATIENTS WITH LYMPHANGIO -LEIOMYOMATOSIS BISSLER JJ ET AL. NEJM 2008; 358:140-151

M

TOR: E

PILEPSIA Y NEURODESARROLLO

 Cada vez hay más evidencia que los inhibidores de

mTOR tienen un efecto antiepiléptico, sobretodo, aunque no exclusivamente, en pacientes con TSC

 También hay varios estudios en modelos animales que

demuestran que el inicio precoz de los inhibidores de mTOR evitan la neurodegeneración y obtienen mejores mTOR evitan la neurodegeneración y obtienen mejores resultados en los tests cognitivos que los animales que no los tomaron.

R

APAMICINA TÓPICA

 Primeros artículos 2010  Diferentes posologías

R

APAMICINA TÓPICA

 En nuestro centro, junto con H. Reina Sofía de

Córdoba, administración de pomada de rapamicina 0,4% 3 veces a la semana

R

ESULTADOS

HSJD

De 2007 a 2010 Iniciaron tratamiento con

inhibidores de mTOR un total de 10 pacientes. Un paciente lo abandonó por problemas sociales. En un paciente se suspendió el tratamiento por toxicidad grado 3 consistente en vasculitis

cutánea e intestinal que mejoró tras la retirada de rapamicina.

de rapamicina.

Todos los pacientes con lesiones renales de más

de 2 cm (3 pacientes) mostraron reducción

significativa (>25%) en el volumen total de las lesiones (fig. 1, 2 y 4). Las de menor tamaño, en general, no presentan cambios en número ni

tamaño. Una vez iniciado el tratamiento no han aparecido nuevas lesiones renales.

R

ESULTADOS

(II)



Tres pacientes presentaban astrocitomas de

células gigantes subependimarios (SEGA),

aunque los tres fueron intervenidos antes de

iniciar tratamiento con sirolimus



En un paciente no existía tumoración

macroscópica residual. En los otros dos, la

macroscópica residual. En los otros dos, la

lesión residual postquirúrgica se redujo con

el tratamiento.



No se han observado cambios significativos ni

en el tamaño ni en el número de los nódulos

subependimarios o los túberes corticales.

R

ESULTADOS

(III)

 Un paciente mejoró las lesiones retinianas.

 Tres pacientes presentaron mejoría clínica de las

crisis comiciales sin que se realizaran cambios en la medicación antiepiléptica de base.

 También existe mejoría subjetiva de los  También existe mejoría subjetiva de los

angiofibromas faciales en la mayoría de pacientes.

EVEROLIMUS VS

SIROLIMUS

EVEROLIMUS VS SIROLIMUS

 Aunque no hay estudios comparativos de eficacia

se les presupone exactamente el mismo efecto.

 Sí que se conoce que el perfil de efectos

secundarios es el mismo

 Sólo cambia la compañía farmacéutica que lo  Sólo cambia la compañía farmacéutica que lo

produce

Sirolimus (Rapamicina)  Pfizer
Everolimus (Votubia)  Novartis

 Aprobación por la Agencia Española del

Medicamento en breve de Everolimus para pacientes con SEGA

EVEROLIMUS



Eficacia en prácticamente el 100% de SEGAs,

previniendo su posible aparición o crecimiento



Otras lesiones asociadas sugestivas de responder al

tratamiento y potencialmente graves:

angiomiolipomas, rabdomiomas cardíacos,

lingangiomatosis pulmonar

lingangiomatosis pulmonar



Otras manifestaciones de la TSC que pueden

mejorar con el tratamiento y que impliquen una

mejora de la calidad de vida:

 angiofibromas faciales  epilepsia

EVEROLIMUS

 Más lento que la cirugía

 Efectos secundarios relativamente frecuentes:
Aftas, aumento de infecciones respiratorias,

hipercolesterolemia

Tratamiento crónico, con muy probable rebrote en caso

 Tratamiento crónico, con muy probable rebrote en caso

de suspensión del tratamiento

 Restricción de medicamentos que se pueden dar

concomitantemente

R

APAMICINA Y

E

VEROLIMUS

 Metabolismo hepático

 ¿Qué medicamentos pueden interferir?

 Medicamentos para las convulsiones; carbamazepina (Tegretol), fenobarbital (Luminal, Solfoton), fenitoína (Dilantin);

 Antifúngicos: anfotericina B, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, ketoconazol  Bromocriptina

 Bromocriptina

 Medicamentos para procesos digestivos: Cimetidina, cisaprida, metoclopramida  Antibióticos y antituberculosos: Claritromicina, Eritromicina, troleandomicina,

rifampicina, rifapentina, rifabutina

 Antivíricos: medicaciones para el SIDA: indinavir, ritonavir

 Medicamentos para procesos cardíacos y vasculares: Diltiazem, nicardipino, verapamilo

 Hormonas y derivados: Danazol

P

ROTOCOLO DE TRATAMIENTO

E

VEROLIMUS EN

E

SCLEROSIS

T

UBEROSA

 Dosis dependiente de peso (2.5/5/7.5 mg)  Se toma una vez al día, siempre a la misma

hora, evitando cítricos.

 En caso de administrarse con alimento o en

ayunas, que sea siempre de la misma forma, ayunas, que sea siempre de la misma forma, para evitar oscilación en los niveles respecto a la dosis.

 Comprimidos, aunque son fácilmente

E

VEROLIMUS

 Monitorización. Determinaciones en valle, a

partir de las 3 semanas de iniciado el tratamiento y cada vez que haya un cambio en medicación que pueda interactuar con everolimus

E

FECTOS SECUNDARIOS

EVEROLIMUS

EVEROLIMUS PLACEBO % %grado3-4 % %grado3-4 Estomatitis 78 6 23 0 Vómitos 15 0 5 0 Diarrea 14 0 5 0 Dolor abdominal 11 0 8 3 Infecciones respiratorias vías superiores 11 0 5 0 Cefalea 22 0 21 3 Acne 22 0 5 0

A

LTERACIONES ANALÍTICAS

EVEROLIMUS

EVEROLIMUS PLACEBO % %grado3-4 % %grado3-4 Anemia 61 0 49 0 Leucopenia 37 0 21 0 Neutropenia 25 1 26 0 Neutropenia 25 1 26 0 Linfopenia 20 1 8 0 Hipercolesterolemia 85 1 46 0 Hipertrigliceridemia 52 0 10 0 Elevación transaminasas 20 1 15 0

E

FECTOS SECUNDARIOS

EVEROLIMUS

• Aftas: aparecen en la mayoría de pacientes y aunque

duran pocos días, pueden llegar a ser molestas

• Hipercolesterolemia: muy frecuente aunque

generalmente leve.

• Aumento riesgo infecciones respiratorias: sobretodo en • Aumento riesgo infecciones respiratorias: sobretodo en

niños. Varios casos de sobreinfecciones en nuestra serie (neumonías, sinusitis, bronquitis)

E

FECTOS COLATERALES

• En nuestra serie, de un total de 12 pacientes

• 1 abandono por causas sociales

• 1 abandono por vasculitis cutánea e intestinal graves • 1 abandono temporal por infecciones respiratorias

continuas continuas

C

ONCLUSIONES

 Los inhibidores de mTOR en nuestra experiencia

son relativamente bien tolerados y causan una disminución del volumen tumoral de los

angiomiolipomas renales y de las lesiones en SNC. Parece mejorar además, entre otros, las SNC. Parece mejorar además, entre otros, las crisis convulsivas y los angiofibromas faciales, con una notable mejora en la calidad de vida de estos pacientes.

 Queda pendiente valorar la posible mejoría

R

EFLEXIONES

 Los inhibidores de mTOR cambian radicalmente

la evolución natural de los tumores asociados a esclerosis tuberosa, y es muy posible que también otros aspectos como la epilepsia y el

neurodesarrolo.

 Aún y así, dado que no son fármacos inocuos Aún y así, dado que no son fármacos inocuos

deben prescribirse de forma racional

 No todos los pacientes con TSC son candidatos a

tratamiento con inhibidores de mTOR orales

 El control y seguimiento debe ser llevado desde

una unidad multidisciplinar con conocimiento del manejo tanto de la enfermedad como de los