Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1998;14(2):101-106
Instituto de Hematología e Inmunología Ciudad de La Habana
HIPOCOMPLEMENTEMIA FAMILIAR
EN LA LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA
Lic. Rinaldo Villaescusa Blanco, Lic. Ana M. Guerreiro Hernández, Lic. Julio C. Merlín Linares, Lic. Ada A. Arce Hernández, Tec. Mónica García Cuéllar y Dr. Porfirio Hernández RamírezRESUMEN
Se efectuó la medición de la actividad de la vía clásica, alterna, factor B, factor D, así como la cuantificación de los componentes C1q, C3 y C4 del complemento en 31 pacientes con el diagnóstico de leucemia linfoide crónica (LLC) estadificados en 2 grupos: 14 pacientes en fase poco avanzada de la enfermedad (estadios 0, I, II) y 17 en fase avanzada (estadios III, IV); además en familiares sanos con primer grado de consanguinidad (PGC). Se demostraron deficiencias del complemento en el 70,5 % (12/17) de los pacientes en fase avanzada de la enfermedad, fundamentalmente una disminución de la actividad de la vía clásica y los niveles de C1q y C4. En los pacientes en fase poco avanzada se observaron deficiencias sólo en 3 (21,4 %). El 65 % de los familiares con PGC de los enfermos con LLC con alteraciones del complemento mostraron también deficiencias, lo que sugiere que en algunos enfermos con LLC la hipocomplementemia puede ser el reflejo de cierta predisposición genética. Descriptores DeCS: LEUCEMIA LINFOCITICA/genética; ENFERMEDADES AUTOINMUNES; COMPLEMENTO.
La leucemia linfoide crónica (LLC) es una enfermedad linfoproliferativa fre-cuentemente complicada por procesos infecciosos, en ocasiones severos, y manifestaciones autoinmunes.1,2
Se ha señalado la existencia de familias en las cuales diversos miembros padecen LLC3,4 y se ha planteado que los familiares de primer grado de consanguinidad (PGC) de pacientes con LLC tienen un riesgo 3 veces mayor de padecer esta enfermedad que la población en general.5
Los pacientes con LLC desarrollan frecuentemente enfermedades autoinmunes sistémicas.6 Shteger y otros7 demostraron la producción de autoanticuerpos por los linfocitos CD5+ en los enfermos con LLC. Por otra parte, se ha planteado que factores genéticos pueden contribuir a un riesgo mayor de padecer enfermedades autoinmunes en familiares cercanos de estos pacientes.8
La hipocomplementemia presenta características clínicas similares a aquéllas
que se observan en la LLC, funda-mentalmente la tendencia a desarrollar infecciones severas y manifestaciones autoinmunes.9 Las deficiencias de complemento pueden aumentar la susceptibilidad a agentes infecciosos, particularmente virales, que pueden favorecer la producción de desórdenes autoinmunes.
En trabajos anteriores se ha demostrado una disminución de la actividad de la vía clásica y componentes del sistema del complemento en la LLC.10-12 A partir de la posible existencia de factores genéticos predisponentes en esta enfermedad decidimos estudiar la actividad del sistema del complemento por ambas vías de activación y algunos de sus componentes en pacientes con LLC de células B (LLC-B) CD5+ en diferentes estadios clínicos, así como en familiares sanos con PGC.
MÉTODOS
Se estudiaron 31 pacientes con el diagnóstico de LLC-B CD5+, 19 hombres y 12 mujeres, con una edad promedio de 60 años (rango de 42 a 73 años). Los enfermos se estadificaron acorde con la clasificación de Rai.13 Catorce pacientes se encontraban en fase poco avanzada de la enfermedad (estadios 0, I, II) y 17 en fase avanzada (estadios III, IV). Se estudiaron 20 familiares sanos con PGC. En el momento del estudio ningún enfermo tenía infección clínicamente manifiesta ni ésta pudo evidenciarse mediante cultivos microbiológicos.
La sangre se obtuvo por punción venosa y se conservó a -30 °C. Los sueros controles se obtuvieron y se conservaron en las mismas condiciones.
En todas las muestras estudiadas se midió la actividad de las vías clásica, alterna,
factor B, factor D y se cuantificaron los componentes C1q, C3, C4 del sistema del complemento.
La actividad hemolítica de la vía clásica se deteminó de acuerdo con el método descrito por Mayer,14 y la vía alterna según
lo propuesto por Platts-Mills y otros.15 La actividad funcional del factor B y el facto D de la vía alterna se midieron por los métodos descritos anteriormente.16,17
Los niveles de C1q, C3 y C4 se cuantificaron por inmunodifusión radial simple,18 para lo cual se emplearon placas de cuantificación elaboradas en nuestro laboratorio. Para los valores de referencia, las pruebas anteriormente mencionadas se realizaron en 30 sujetos sanos.
RESULTADOS
Se demostró una hipocomplementemia en 3 (21,4 %) de los 14 enfermos con LLC en fase poco avanzada de la enfermedad (estadios 0, I, II). En cambio, 12/17 (70,5 %) pacientes en fase avanzada (estadios III, IV) presentaron fundamentalmente, una disminución de la actividad de la vía clásica, así como de los componentes Clq y C4 del sistema del complemento (tabs. 1 y 2).
En 13 (65 %) de los 20 familiares sanos con PGC de los enfermos con alteraciones del sistema del complemento, se demostraron niveles disminuidos en algunos de los parámetros estudiados del complemento (tab. 3).
DISCUSIÓN
Diversas investigaciones han demostrado que deficiencias en el sistema del complemento pueden contribuir a la elevada incidencia de infeciones en
TABLA 1. Niveles de complemento en enfermos con leucemia linfoide crónica en fases poco avanzadas de la enfermedad Enfermo Estadio Vía clásica Vía alterna Factor B Factor D Clq C3 C4 No. clínico (CH50) (%) (%) (%) (%) (g/L) (g/L) 1 0 28,3 92,3 80,3 97,1 89,2 1,91 0,32 2 0 25,1 88,5 82,9 99,3 88,0 2,02 0,28 3 0 26,2 89,2 79,3 84,1 85,3 1,87 0,41 4 0 26,7 97,7 86,5 83,3 92,5 1,85 0,35 5 0 29,1 95,1 92,2 92,2 94,1 2,04 0,40 6 0 27,2 102,3 90,4 101,3 92,2 1,95 0,29 7 0 31,3 98,4 89,3 96,5 89,2 2,10 0,33 8 0 28,6 108,8 99,2 97,0 95,7 1,78 0,44 9 0 30,9 79,3↓ 73,5↓ 102,4 87,4 1,66↓ 0,37 10 I 25,8 87,3 96,0 87,6 88,0 1,90 0,30 11 I 19,6↓ 92,0 105,2 91,1 76,4↓ 1,52↓ 0,18↓ 12 II 31,4 94,9 97,1 92,4 91,6 1,99 0,42 13 II 28,5 104,1 92,3 101,9 89,9 1,88 0,37 14 II 20,1↓ 98,4 88,6 93,0 72,2↓ 1,79 0,17↓ Controles 27,5 + 6,5 98,0 + 16,0 100,0 + 24,0 95,0 + 14,0 91,5 + 7,5 2,02 + 0,34 0,35 + 0,15 ↓ Valores disminuidos.
TABLA 2. Niveles de complemento en enfermos con leucemia linfoide crónica en fases avanzadas de la enfermedad Enfermo Estadio Vía clásica Vía alterna Factor B Factor D Clq C3 C4 No. clínico (CH50) (%) (%) (%) (%) (g/L) (g/L) 15 III 27,1 90,1 79,5 89,2 86,2 1,74 0,34 16 III 26,2 91,2 82,2 92,1 89,3 1,84 0,41 17 III 28,3 88,7 81,4 88,8 91,3 1,81 0,32 18 III 26,1 92,4 78,1 87,1 87,4 1,99 0,28 19 III 23,3 80,1↓ 77,0 93,4 92,2 1,53↓ 0,39 20 III 19,7↓ 97,5 99,2 97,4 82,0↓ 1,77 0,18↓ 21 III 18,6↓ 99,2 97,4 101,1 79,4↓ 1,96 0,17↓ 22 III 19,1↓ 84,2 105,3 93,3 80,0↓ 1,88 0,19↓ 23 III 17,3↓ 87,5 98,6 95,2 79,4↓ 1,93 0,16↓ 24 III 17,8↓ 92,3 94,3 84,7 77,7↓ 2,02 0,17↓ 25 III 18,4↓ 90,4 88,8 89,0 78,2↓ 1,92 0,19↓ 26 IV 23,2 99,6 87,3 92,0 86,7 2,05 0,29 27 IV 16,8↓ 101,3 90,0 97,4 81,2↓ 1,95 0,16↓ 28 IV 17,2↓ 96,0 93,0 102,4 79,7 2,11 0,17↓ 29 IV 16,9↓ 79,4↓ 75,2↓ 90,2 75,1↓ 1,59↓ 0,15↓ 30 IV 17,4↓ 92,2 100,4 93,3 74,3↓ 1,91 0,19↓ 31 IV 17,7↓ 97,1 98,9 91,1 72,2↓ 1,61↓ 0,18↓ Controles 27,5 ± 6,5 98,0 ± 16,0 100,0 ± 24,0 95,0 ± 14,0 91,5 ± 7,5 2,02 ± 0,34 0,35 ± 0,15 ↓ Valores disminuidos.
pacientes con LLC.10-12 De igual forma se conoce actualmente la relación existente entre enfermos con LLC y familiares de éstos con PGC con desórdenes autoinmunes, cuya ocurrencia puede verse favorecida por la hipocomplementemia.9 Se ha comunicado que las células B CD 5+ presentes en esta
enfermedad, son capaces de producir autoanticuerpos polirreactivos.7 Otros estudios han planteado la elevada incidencia de trastornos hematológicos malignos entre familiares cercanos de enfermos con LLC.5 Estos planteamientos indican la posible existencia de factores
TABLA 3. Niveles de complemento de los familiares con primer grado de consanguinidad de los enfermos con leucemia linfoide crónica con alteraciones del complemento
Enfermo Familiar Vía clásica Vía alterna Factor B Factor D Clq C3 C4 No. (CH50) (%) (%) (%) (%) (g/L) (g/L) 9 B 29,4 86,1 90,2 92,7 88,5 1,74 0,36 11 B 19,4↓ 87,4 91,4 87,3 85,0 1,71 0,18↓ 14 B 21,2 99,7 79,7 94,0 82,3↓ 1,83 0,19↓ 19 B 24,6 101,3 86,8 99,2 86,1 1,81 0,31 20 A 20,1↓ 97,2 89,1 96,4 90,0 1,79 0,17↓ 21 B 18,3↓ 98,6 92,2 97,3 80,2↓ 1,61↓ 0,16↓ 22 B 19,1↓ 103,4 101,6 95,5 84,7 1,60↓ 0,17↓ C 31,1 102,5 110,6 94,7 89,4 1,94 0,42 23 A 28,4 101,6 99,7 93,3 91,6 2,02 0,41 24 C 19,2↓ 92,3 105,5 101,1 92,2 1,77 0,18↓ 25 B 17,8↓ 89,8 90,7 88,4 81,1↓ 1,80 0,16↓ B 27,3 90,4 93,5 100,2 94,5 1,91 0,37 27 B 18,4↓ 81,1↓ 75,0↓ 92,0 86,1 1,65↓ 0,17↓ B 19,0↓ 92,4 109,3 96,8 83,1↓ 2,01 0,15↓ C 30,2 108,2 103,8 94,0 95,7 1,85 0,42 28 C 17,7↓ 93,7 92,6 93,1 87,2 1,91 0,19↓ 29 B 23,5 80,4↓ 75,1↓ 102,6 88,8 1,69 0,32 B 17,3↓ 94,4 97,8 99,1 82,2↓ 1,72 0,19↓ 30 A 22,0 93,3 90,8 89,9 94,5 2,10 0,39 31 C 16,9↓ 99,4 92,8 101,1 76,7↓ 1,59↓ 0,17↓ Controles 27,5 ± 7,5 98,0 ± 16,0 100,0 ± 24,0 95,0 ± 14,0 91,5 ±7,5 2,02 ± 0,34 0,35 ± 0,15
A: padre o madre; B: hijo/a; C: hermano/a; ↓ valores disminuidos.
genéticos predisponentes en esta enfermedad.
Nuestros resultados sugieren una fuerte correlación entre deficiencias del complemento y el estadio clínico de la enfermedad. En el 70,5 % de los pacientes en fases avanzadas se observaron alteraciones del sistema del complemento, fundamentalmente, una disminución de la actividad de la vía clásica y de los componentes C1q y C4; en los pacientes en las fases poco avanzadas solamente el 21,4 % mostró deficiencias. Estos datos concuerdan con lo encontrado en trabajos anteriores e indican la intervención del complemento en la patofisiología de la LLC.12
En el estudio realizado a familiares sanos con PGC de los enfermos con alteraciones del complemento se demostró
que el 65 % mostraron deficiencias. La correlación entre las alteraciones del sistema del complemento observadas entre los enfermos y sus familiares fue incompleta en la mayoría de los casos; solamente en 2 las alteraciones fueron semejantes. La elevada frecuencia de deficiencias del complemento en los enfermos con LLC y sus familiares cercanos sugieren cierta predisposición hereditaria para la hipocomplementemia, que pudiera estar en concordancia con los numerosos casos de LLC familiar y la elevada incidencia de hemopatías malignas y enfermedades autoinmunes que se observan entre los familiares cercanos con LLC. Estudios futuros sobre este interesante aspecto de la enfermedad seguramente brindarán mayor información.
SUMMARY
The measurement of the activity of the classic pathway, factor B and factor D; as well as the cuantification of the components Clq, C3 and C4 of the complement were made in 31 patients with the diagnosis of chronic lymphocytic leukemia (CLL) classified into two groups; 14 patients with low-advanced-stage disease (stages 0,I II) and 17 in advanced stage (stages III, IV). Sound relatives with first degree consanguinity were also included. Complement deficiencies were observed in 70.5 % (12/17) of the patients with advanced-stage disease, mainly, a reduction of the activity of the classic pathway and of the levels Clq and C4. Among the patients in the low-advanced stage deficiencias were only found in 3 (21.4 %). 65 % of the relatives with FDC of those patients suffering from CLL with complement alterations also showed deficiencies, which suggest that in some patients with CLL hypocomplementaemia may be the reflex of a certain genetic predisposition.
Subject headings: LEUKEMIA, LYMPHOCYTIC/genetics; AUTOIMMUNE DISEASES; COMPLEMENT.
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Recibido: 20 de noviembre de 1997. Aprobado: 9 de diciembre de 1997.
Lic. Reinaldo Villaescusa Blanco. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de la Habana, Cuba.
