Inmunorregulación
mediada por ejercicio
Interacción entre la expresión de proteínas
de choque térmico y el sistema endocrino-inmune
D i v e r s o s e s t u d i o s , t a n t o e n h u m a n o s c o m o e n d i f e r e n t e s m o d e l o s a n i m a l e s , h a n s u g e r i d o u n a r e l a c i ó n e n t r e el estrés i n d u c i d o p o r el
e j e r c i c i o y c a m b i o s f u n c i o n a l e s e n d i f e r e n t e s p a r á m e t r o s del s i s t e m a i n m u n e . P a r a e n t e n d e r m e j o r los c a m b i o s i n d u c i d o s e n e l s i s t e m a i n m u n e p o r e l e s t r é s , s e h a n u s a d o e n estos e s t u d i o s v a r i o s a g e n t e s p r o d u c t o r e s c o m o h i p o x i a , h i p e r t e r m i a y ejercicio. G e n e r a l m e n t e s e h a o b s e r v a d o a u m e n t o de la p r o d u c c i ó n d e varias c i t o q u i n a s y del n ú m e r o de células a s e s i n a s n a t u r a l e s ( N K ) y l i n f o c i t o s Τ C D 8+
c i r c u l a n t e s d u r a n t e p e r í o d o s d i f e r e n t e s d e t i e m p o d e s p u é s de i n i c i a d o el ejercicio. E s i m p o r t a n t e a n o t a r q u e e l e j e r c i c i o físico i n t e n s o está a s o c i a d o c o n s u s c e p t i b i l i d a d a i n f e c c i o n e s y es c a u s a de i n m u n o d e f i c i e n c i a t e m p o r a l p o r i n h i b i c i ó n d e v a r i o s p a r á m e t r o s de la r e s p u e s t a i n m u n e p o r m e d i o d e l a i n d u c c i ó n d e estrés; m i e n t r a s q u e el e j e r c i c i o físico de m o d e r a d a i n t e n s i d a d s e
Lady Ruth Bedoya, Beatriz Elena Ramírez, D o m i n g o Caraballo, A n d r é s Jaramillo
r e l a c i o n a c o n el i n c r e m e n t o de la r e s i s t e n c i a a
e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s p o r la r e g u l a c i ó n p o s i t i v a de la r e s p u e s t a i n m u n e . E s t o s h a l l a z g o s s e h a n
c o r r e l a c i o n a d o c o n l a c a n t i d a d d e Cortisol l i b e r a d a d e las g l á n d u l a s a d r e n a l e s , l a cual d e p e n d e de la d u r a c i ó n y la i n t e n s i d a d del e j e r c i c i o , y c o n los n i v e l e s d e e x p r e s i ó n d e v a r i a s p r o t e í n a s d e c h o q u e t é r m i c o ( H S P ) , p u e s t o q u e s e h a c o m p r o b a d o q u e éstas están i n v o l u c r a d a s en la r e g u l a c i ó n d e m ú l t i p l e s f u n c i o n e s d u r a n t e la a c t i v a c i ó n de l i n f o c i t o s y d u r a n t e e l p r o c e s a m i e n t o d e p é p t i d o s a n t i g é n i c o s p o r p a r t e de c é l u l a s
p r e s e n t a d o r a s d e a n t í g e n o ( C P A ) .
L a i n d u c c i ó n d e l a e x p r e s i ó n d e H S P c o m o r e s p u e s t a a l estrés i n d u c i d o p o r ejercicio no sólo tiene un e f e c t o de p r o t e c c i ó n y de r e g u l a c i ó n de la p r e s e n t a c i ó n a n t i g é n i c a de p é p t i d o s e n d ó g e n o s , sino t a m b i é n e f e c t o s d e r e g u l a c i ó n d i r e c t a s o b r e la a c t i v a c i ó n de células T , p u e s t o q u e ésta d e p e n d e de la c a n t i d a d del p é p t i d o a n t i g é n i c o p r e s e n t a d o p o r las C P A .
I n t r o d u c c i ó n
1 e j e r c i c i o i n f l u y e so-b r e la f u n c i ó n de las células T y Β y s o b r e la p r o d u c c i ó n de cito-q u i n a s a t r a v é s d e c a m b i o s h e m o d i n á m i c o s , secre-c i ó n de h o r m o n a s e n d o secre-c r i n a s y e x p r e s i ó n de p r o t e í n a s de cho-q u e t é r m i c o ( H S P ) c o m o res-p u e s t a al estrés f i s i o l ó g i c o . La m a g n i t u d de los e f e c t o s sobre el s i s t e m a i n m u n e r e f l e j a n la in-t e n s i d a d , l a d u r a c i ó n y l a c r o n i c i d a d del ejercicio. Es im-p o r t a n t e a n o t a r que el e j e r c i c i o f í s i c o intenso está a s o c i a d o con s u s c e p t i b i l i d a d a i n f e c c i o n e s y e s c a u s a d e i n m u n o d e f i c i e n c i a t e m p o r a l (1-7), m i e n t r a s q u e el e j e r c i c i o f í s i c o de m o d e r a d a y r e g u l a r intensidad está a s o c i a d o con el i n c r e m e n t o de la resisten-cia a e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s (8, 9).
Se ha c o n s i d e r a d o el c o n c e p t o d e estrés c o m o una r e s p u e s t a d e un o r g a n i s m o a un e s t í m u l o ex-terno, el cual se desarrolla en tres f a s e s ( a l a r m a , resistencia y a g o t a m i e n t o ) , c o n o c i d a s c o m o
síndrome de adaptación general. Diversos factores incluyendo el ejercicio muscular excesivo, po-drían llevar a un número de res-puestas adrenocórtico-hipofi-siario-hipotalámicas, que tienen un efecto regulador sobre el sis-tema inmune. Hallazgos clíni-cos sugieren que los efectos del ejercicio sobre el sistema inmu-ne son un subtipo de reaccioinmu-nes al estrés fisiológico inducido por la hipertermia.
Con el objetivo de lograr un m e j o r e n t e n d i m i e n t o de los cambios inmunológicos induci-dos por el estrés, se ha recurri-do al estudio de modelos expe-rimentales de estrés que inclu-yen la hipoxia, la hipertermia, ejercicio físico. Varios estudios en humanos y en animales han demostrado la inducción de ex-presión de varias HSP en mús-culo estriado y tejido cardíaco como respuesta al ejercicio muscular de alta intensidad (10-12). Las HSP tienen gran simi-litud con los antígenos del comp l e j o m a y o r d e h i s t o c o m -patibilidad (CMH) y por lo tan-to tienen capacidad de presen-tación de péptidos antigénicos en solución. Así, las HSP pue-den participar en el control de la respuesta inmune. Es impor-tante anotar que los genes que codifican para varias HSP (hsp-70) se encuentran ubicados en el cromosoma seis del humano, entre los genes que codifican para la proteína C2 del sistema complemento (MHC clase III) y los que codifican para los HLA-B (MHC clase I) (1). Se han cuantificado diversas citoquinas en varios estudios en los cuales se relacionan el estrés y el ejercicio físico de diferente intensidad. Así, se han encon-trado aumentos en la producción
de interferón (IFN)-γ, factor de n e c r o s i s t u m o r a l ( T N F ) - α interleuquina (IL)-lß e IL-6 y disminución de la producción de la IL-2 en las primeras seis ho-ras postejercicio. Adicional-m e n t e , se ha o b s e r v a d o un aumento significativo de la pro-ducción de IL-2, 24 a 48 horas postejercicio.
Sistema neuroendocrino y ejercicio
Durante el ejercicio las altera-ciones de la concentración sérica de catecolaminas y Cortisol pa-recen estar relacionadas con la leucocitosis que ocurre durante los primeros minutos y dos a tres horas p o s t e j e r c i c i o . La leucocitosis asociada al aumen-to de la producción de Cortisol que se caracteriza además por linfopenia y eosinopenia, puede estar relacionada con el número de receptores específicos para Cortisol. El incremento de cate-colaminas dependiente de la ac-tividad física es un factor im-portante en la iniciación de la leucocitosis, vía ß-adrenorre-ceptores, lo cual ha sido com-probado mediante la inyección de epinefrina exógena (13, 14). De otro lado, se debe considerar que también se han encontrado adrenorreceptores en linfocitos de bazo, nódulos linfáticos, hí-gado y timo y la estimulación de su expresión durante el ejerci-cio, activa la liberación de estas células desde estos órganos (13, 15,16).
Durante el ejercicio hay un in-cremento general de la actividad del sistema nervioso simpático, dando como resultado no sólo la liberación de catecolaminas, sino también la liberación in situ de noradrenalina de nervios simpá-ticos en órganos blanco (vasos
sanguíneos de pulmón, bazo, etc). Ambos efectos podrían con-tribuir a los cambios observados sobre el sistema inmune (15). El nivel de Cortisol sérico es el resultado de la activación del eje hipotálamo-pituitaria-corteza adrenal, el cual se activa por muchos tipos de estrés, inclu-yendo el ejercicio. El Cortisol es un fuerte inhibidor de la IL-1, pero de otro lado, ésta estimula indirectamente la producción de Cortisol por activación de factor l i b e r a d o r de c o r t i c o t r o p i n a (CRF), seguido por la liberación de h o r m o n a a d r e n o c o r t i c o -trópica (ACTH) de la glándula pituitaria, la cual aumenta la secreción adrenal de Cortisol. Lo a n t e r i o r p u e d e i n d i c a r una retroalimentación en la regula-ción inmune durante el estrés o las infecciones (Figura 1). Tam-bién existe inmunomodulación por la ACTH sobre linfocitos, la cual activa la producción de IFN-γ por células Τ CD4+ Esta
citoquina a su vez aciva la pro-ducción de IL-1 por los macró-fagos e indirectamente la pro-ducción y liberación adrenal de
Cortisol (16).
Mientras que los efectos del sis-tema nervioso simpático son in-mediatos (adrenalina y noradre-n a l i noradre-n a ) , la acciónoradre-n de los glucocorticoides liberados es in-variablemente tardía, ya que involucra la formación de un complejo ligando-receptor intra-celular, el cual activa la produc-ción de citoquinas (15). El influ-jo de calcio (Ca++) a través de la
membrana celular es activado por el Cortisol, e inicia varios eventos de señalización intra-celular que regulan la activación de granulocitos y por ende la respuesta inflamatoria (16). La inhibición de la IL-1 reduce la
estimulación de los linfocitos Τ y la expresión del receptor de IL-2. Como resultado, la capaci-dad proliferativa y la producción de citoquinas por células Τ se disminuye. El Cortisol no sólo afecta el sistema de las células T, sino también las B, las NK y las células de memoria las cua-les dependen de la activación de las c é l u l a s C D 4+ y de su
estimulación autocrina por la IL-2. Así el Cortisol modula
indirec-tamente la activación y la expan-sión clonal de las células NK y las Β (8, 16) (Figura 1). Los cambios en la concentración sérica de Cortisol registrados du-rante el ejercicio, parecen estar relacionados directamente con la intensidad y duración del ejerci-cio y con el nivel de entrena-miento. Se ha encontrado que durante un ejercicio físico inten-so, por encima de 60% del VO2
máx, la concentración sérica de
Cortisol se incrementa signi-ficativamente, mientras que con un ejercicio físico de menor in-tensidad, por debajo de 50% del VO2, máx, se disminuye. Esto
puede ser debido, en parte, a que la tasa de eliminación del Cortisol es más alta durante el ejercicio que durante el reposo (15, 16). Después de un ejercicio de corta duración, el incremento del nú-mero de leucocitos circulantes está relacionado con la intensi-dad de la a c t i v i d a d f í s i c a ; interesantemente las proporcio-nes de granulocitos y linfocitos no cambia, lo cual sugiere que a m b a s s u b p o b l a c i o n e s d e leucocitos están igualmente afec-tadas. Las catecolaminas redu-cen la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales de los capilares, aumentando el núme-ro de estas células en sangre periférica. Los antagonistas β-a d r e n é r g i c o s b l o q u e β-a n l β-a l e u c o c i t o s i s i n d u c i d a p o r catecolaminas. Estas hormonas aumentan la proliferación de cé-l u cé-l a s Τ C D 4+ y C D 8+ p o r
estimulación de receptores a, m i e n t r a s q u e l a s s e ñ a l e s intracelulares inducidas por la vía de la adenilciclasa a través de los receptores β-adrenérgicos inhiben la proliferación de estas mismas células (13-16). Es necesario anotar que los tra-bajos se han llevado a cabo bajo distintos diseños experimentales que incluyen sujetos entrenados y no entrenados y diferentes ti-pos de ejercicio físico y de en-trenamiento, lo cual ha dificul-tado la comparación de los re-sultados (17).
S i s t e m a i n m u n e y e j e r c i c i o
respues-tas aguda y crónica al ejercicio físico, con respecto al número d e l e u c o c i t o s e n s a n g r e periférica. Inmediatamente des-pués del ejercicio, el total de leucocitos circulantes se incre-menta con mayor proporción de linfocitos y neutrófilos y en gra-do menor de monocitos; estos hallazgos son más pronunciados en ejercicios de alta intensidad y larga duración (17, 18). Más específicamente, durante los pri-meros minutos de actividad físi-ca, se observa un aumento signi-ficativo de las células NK y las Τ CD8+, sin alteración del
nú-mero de células Τ CD4+ y Β
(18). Simultáneamente, durante el ejercicio de alta intensidad, se ha encontrado disminución de la proliferación de células monon-ucleares estimulada por mitó-genos in vitro, que retorna a los valores preejercicio después de dos horas (17, 18). No se han comprobado cambios en la fun-ción de las células T, pero sí un aumento en la citotoxicidad de las células NK. Por el contrario, durante la respuesta aguda al ejercicio de moderada intensi-dad se produce una menor leu-cocitosis que en el ejercicio de alta intensidad, conservando las m i s m a s p r o p o r c i o n e s en las subpoblaciones celulares (17-19).
En respuesta al ejercicio crónico moderado, varios estudios han observado cambios no signifi-cativos del número de leucocitos circulantes y de sus subpobla-ciones, pero se ha encontrado un a u m e n t o s i g n i f i c a t i v o de la citotoxicidad de las células Ν Κ (18, 20). Por otro lado otros es-tudios han mostrado una dismi-nución significativa del número absoluto de células Τ CD4+
cir-culantes, disminución en la
pro-ducción de IL-2 y un marcado incremento de la proliferación de linfocitos Τ estimulados con fitohemaglutinina (PHA) in vitro
(20).
Se ha sugerido que las conse-cuencias fisiológicas del ejerci-cio intenso pueden ser similares a aquellas de la respuesta de fase aguda de la inflamación, si tene-mos en cuenta que existen mu-chos parámetros que están igual-mente a u m e n t a d o s en ambos procesos, entre ellos la produc-ción de citoquinas proinflama-torias (IFN-γ, TNF-α, I L - l ß e IL-6). Es interesante que los ni-v e l e s s é r i c o s d e I L - 1 s e incrementan también durante la fase luteínica del ciclo menstrual y durante el ejercicio extenuante, lo que apoya la existencia de un eje endocrino-linfoide (21-24). En relación con el ejercicio, ade-más de lo mencionado anterior-mente se ha observado que los niveles séricos de IL-1 aumen-tan significativamente a las tres horas después de realizar un ejer-cicio s u b m á x i m o ( 6 0 % VO2,
máx) (25, 26) y valores norma-les se obtienen a las nueve horas después del ejercicio ( 6 , 2 3 , 2 7 ) . Es interesante que los valores en reposo de la IL-1 sérica son significativamente mayores en individuos entrenados que en no entrenados, lo cual muy proba-blemente refleja inflamación cró-nica muscular (6, 321, 25, 26, 28). Estudios similares han de-mostrado que también los nive-les séricos de IFN-γ están au-mentados inmediatamente des-p u é s d e u n e j e r c i c i o f í s i c o submáximo (70% del V 02 máx)
y niveles normales se observan a las dos horas del postejercicio (4, 8, 18, 28).
Estudios in vitro usando culti-vos de células mononucleares de
sangre periférica (CMSP) acti-vadas con mitógenos, han de-mostrado que después del ejer-cicio de alta intensidad existe inhibición de la producción de IL-1 β y después de un ejercicio de moderada intensidad, incre-mento de esta citoquina. Des-pués del ejercicio de alta inten-sidad también se ha observado reducción de la producción de IL-2 por las células Τ activadas con PHA. De otro lado, la pro-ducción de IL-2 en cultivos de c é l u l a s Τ a c t i v a d a s c o n concavalina A está significa-tivamente incrementada en el período postejercicio y es para-lela a una marcada supresión en l a p r o d u c c i ó n d e I F N - γ . A d i c i o n a l m e n t e , d e s p u é s d e e s t i m u l a c i ó n c o n l i p o p o l i -sacárido, la producción de IL-2 está prácticamente abolida y se observa paralelamente a una dis-minución significativa de I L - l ß y TNF-α en el período pos-tejercicio (5, 6, 20, 23, 25, 27, 29, 30).
P r o t e í n a s d e c h o q u e t é r m i c o ( H S P ) y e j e r c i c i o
Las HSP son inducibles en to-das las células por diferentes cambios en su medio ambiente, incluyendo injuria oxidativa, in-fecciones intracelulares, hiper-termia, depleción energética, is-quemia, hipoxia, pH bajo y so-brecarga de presión cardíaca (31-37). Las HSP facilitan la res-tauración de la estructura de las proteínas desnaturalizadas al impedir la unión de proteasas (32, 33, 35).
Las HSP participan en el proce-so de presentación de péptidos por parte de las moléculas del CMH, participando así en el con-trol de la respuesta inmune (7, 33, 35). Se han propuesto varios
modelos para explicar el papel de las H S P (gp96, h s p 9 0 y hsp70) asociadas con péptidos antigénicos provenientes de pro-teínas celulares endógenas en la activación de células Τ cito-tóxicas CD8+ y en la regulación
de la respuesta inmune. Así, se ha observado que las HSP cons-tituyen una línea de relevo en la cual los péptidos endógenos des-pués de su generación en el citosol por la acción de proteasas, son transferidos de una HSP a otra, hasta llegar a ser finalmen-te aceptados por moléculas del C M H clase I en el retículo endoplásmico (RE) y posterior-mente presentados a las células Τ CD8+ (Figura 2) (7).
Adicio-nalmente, se ha observado que las HSP son liberadas por célu-las tumorales o infectadas por virus en el momento de la lisis celular inducida por la acción de anticuerpos fijadores de comple-mento o de células efectoras como las NK y CD8+ citotóxicas
(7). Estas HSP asociadas con péptidos antigénicos son inter-nalizadas por los macrófagos posiblemente a través de un me-canismo mediado por un recep-tor. Una vez internalizadas las H S P , el p é p t i d o a n t i g é n i c o endógeno es transferido de igual
manera hasta ser aceptado y pre-sentado por moléculas del CMH clase I (Figura 3) (7). La gp96 es uno de los componentes más abundantes del lumen del RE, mientras que la hsp70 y la hsp90 son los principales componen-tes del citosol. Se ha sugerido que la gp96 actúa como una pro-teína aceptora de péptidos en el lumen del RE, donde facilita la asociación de m o l é c u l a s del CMH clase I con estos péptidos (7). Recientemente se ha demos-trado que la gp96 tiene acción de adenosintrifosfatasa (ATPasa) y se asocia con la cadena pesada del C M H clase I durante el plegamiento y ensamblaje de esta última. Con respecto a los hsp70 y hsp90, se ha sugerido que ellas ligan péptidos en el citosol durante la degradación de proteínas celulares durante el procedimiento de antígenos por proteasas. Los péptidos son pro-bablemente unidos primero a la hsp70 y luego transferidos a la hsp90, la cual es responsable de llevarlos a los complejos trans-portadores (TAP-1 y TAP-2) que atraviesan la membrana del RE. En el paso final, la gp96 trans-fiere los péptidos al CMH clase I (Figura 2) (7). Durante este tránsito, los péptidos son aco-modados gradualmente al tama-ño apropiado por medio de la a c c i ó n s e c u e n c i a l de v a r i a s exopeptidasas en el citosol y en el RE. Los pasos de unión y li-beración de péptidos son depen-dientes de ATP y catalizados por las actividad de ATPasa de hsp70 y gp96 (Figura 2) (31-37). El hecho de que los macrófagos se requieren para producir una respuesta CD8+, sugiere que
de un receptor para esta proteí-nas) y de enviar los péptidos antigénicos a la vía de presenta-ción endógena por moléculas del C M H clase I (Figura 3) (7). En resumen, la gp96, la hsp70 y la hsp90 no inducen inmunidad por sí mismas, sino por péptidos acompañantes, que se derivan de proteínas celulares endógenas. Todas estas observaciones su-gieren que las HSP y el C M H d e s e m p e ñ a n papeles comple-mentarios en la presentación antigénica. Las moléculas del C M H pueden presentar péptidos antigénicos sólo cuando son ex-presados sobre una superficie, mientras que las HSP pueden presentar eficientemente estos mismos péptidos en solución (7, 32, 33).
Las hsp70 están altamente con-servadas en todas las especies y se expresan constitutivamente en el tejido muscular esquelético, en donde se encuentran asocia-das con constituyentes miofibri-lares. Ciertas isoformas de hsp70 (hsp72) han sido detectadas en niveles significativamente altos en monocitos y linfocitos de bazo, durante y después de un ejercicio intenso prolongado. Además se ha encontrado que la expresión constitutiva de hsp72 depende de la presencia de fi-bras musculares tipo I. Los mús-culos con un alto número de fi-bras tipo I tienen proporcional-mente un nivel más alto de HSP que los músculos con fibras tipo II (11). A este respecto, se ha demostrado cómo el ejercicio de moderada intensidad induce un aumento significativo de la con-centración de HSP en algunos tejidos tales c o m o m ú s c u l o s gastrocnemios, sóleo y tejido cardíaco (11). Los incrementos en la acumulación de HSP
ocu-rrieron manteniendo la tempera-tura corporal constante y en ni-veles basales, sugiriendo que otros factores diferentes de la hipertermia, están induciendo la expresión de hsp70 durante el ejercicio ( 5 , 1 0 ) .
El ejercicio genera muchos cam-bios metabólicos independientes de la hipertermia que podrían inducir la síntesis de HSP, in-cluyendo la producción de ácido láctico, liberación de radicales libres de oxígeno, depleción de glucógeno y liberación de Ca++
del retículo sarcoplásmico (5, 11). Otro mecanismo propuesto para el aumento de la concentra-ción de HSP durante el ejercicio postula al daño miofibrilar cau-sando ruptura de la arquitectura proteica, hipoxia inducida por la contracción o incremento de la actividad lisosomal después de un ejercicio prolongado y ex-haustivo (11).
Así, la inducción de la expre-sión de HSP como respuesta al estrés inducido por ejercicio pue-de tener no sólo efectos protec-tores sobre las proteínas endó-genas sino también efectos de regulación positiva o negativa sobre diversos parámetros del sistema inmune dependiendo de la intensidad y la duración de la actividad física (31-37). La im-portancia de estos resultados ra-dica no solamente en conocer los efectos del estrés inducido bajo condiciones experimenta-les controladas sino también en la posibilidad de extrapolación de estos resultados a otros acti-vidades inductoras de estrés fi-siológico.
A g r a d e c i m i e n t o s
El doctor A. Jaramillo fue financiado parcial-mente por el Programa de Repatriación y el Programa de Estímulo a Investigadores del Instituto Colombiano para el Desarrollo de la Ciencia y la Tecnología (Colciencias).
A b s t r a c t
Several studies performed in hu-mans as well as on different ani-mal models have suggested a re-lationship between exercise-in-d u c e exercise-in-d stress anexercise-in-d f u n c t i o n a l changes in different parameter of the immune system. To better understand the stress-induced changes on the immune system, several stress inducing agents such as hypoxia, hyperthermia and exercise have been used in these studies. Usually, an in-creased production of several cytokines and an increase num-ber of peripheral blood NK cells and CD8+T cells during
differ-ent periods of time after the be-ginning of the exercise have been observed.
It is noteworthy that intense physical exercise is associated with susceptibility to infections and causes temporal immuno-deficiency due to the stress-in-duced inhibition of several pa-rameters of the immune system. On the other hand, moderate physical exercise has been asso-ciated with an enhanced resis-tance to infections through posi-tive regulation of the immune response. These findings have been c o r r e l a t e d with 1) the amount of Cortisol secreted by the adrenal gland that depends upon the duration and intensity of the exercise, and with 2) the levels of expression of several heat shock proteins (HSP) since it has been demonstrated that there proteins are involved in the regulation of multiple functions during lymphocyte activation and during antigenic peptide pro-cessing by antigen presenting cells (APC).
The induction of the HSP ex-pression as a response to exer-cise-induced stress has an effect
of protection and regulation of antigen presentations of endog-enous peptides as well as an ef-fect of direct regulation of Τ cell activation since it depends upon the quantity of antigenic peptide presented by the APC.
Referencias 1. Pedersen BK, Kappel M, Nielsen HB, Secher NH.The immunology system dur-ing exposure to extreme physiologic con-ditions. Int J Sports Med 1994; 15: S1 16-S121.
2. Fitzgerald L. Overtraining increases the susceptibility to infection. Int J Sports Med
1991; 12: S5-S8.
3. Mackinnom LT. Exercise and Immunol-ogy. Human Kinetics Book, la ed. Champaing, IL, USA: University of Illi-nois Press; 1992: 115.
4. Newsholme EA. Biochemical mechanisms to explain immunosupression in well trained and overtrained athletes. Int J Sports Med 1994; 15: S142-S147.
5. Northoff H, Berg A. Immunologic mediadors as parameters of the reaction to strenuous exercise. Int J Sports Med 1991 ; 12: S9-S15.
6. Northoff H, Weinstock C, Berg A. The cytokine response to strenuous exercise.
Int J Sports Med 1994; 15: S167-S171.
7. Srivastava PK, Undono H, Blachere NE,
Li Z. Heat shock proteins transfer pep-tides during antigen processing and CTL priming. Immunogenetics 1994; 39: 93-98.
8. Nieman DC, Miller AR, Henson DA, Warren BJ, Guasewitch G, Johnson RL, et al. Effect of high- versus moderate- in-tensity exercise on lymphocyte subpopu-lations and proliferative response. Int J Sports Med 1994; 15: 199-206. 9. Ortega E, Collazos ME, Barriga C, De
la Fuente M. Stimulation of the phago-cytic function in guinea pig peritoneal mac-rophages by physical activity stress. Eur J Appl Physiol 1992; 64: 323-327. 10. Flanagan SW, Ryan AJ, Gisolfi CV,
Moseley PL.1995. Tissue-specific HSP70 response in animals undergoing heat stress.
Am J Physiol 1995; 268: R28-R32.
11. Kilgore JL, Timson BF, Saunders DK, K r a e m e r RR, Klemm RD, Ross CR. Stress proteins induction in skeletal muscle: comparison of laboratory models to natu-rally occurring hypertrophy. J Appl Physiol 1994; 76: 598-601.
12. Skidmore R, Gutiérrez JA, Guerreiro
V, Kregel KC.HSP70 induction during
exercise and heat stress in rats: role of internal temperature. Am J Physiol 1995; 268: R92-R97.
13. Murray DR, Irwin M, Rearden AC, Ziegler M, Motulsky H, Maisel S. Sym-pathetic and immune interactions during dynamic exercise. Circulation 1992; 86:
203-212.
14. Tvede N, Kappel M, Klarlund K, Duhn S, Halkjoer J, Kjoer M, et al. Evidence that the effect of bicycle exercise on blood mononuclear cell prolifetive responses and subsets is mediated by epinephrine. Int J Sports Med 1990; 15: 100-104. 15. M c C a r t h y DA, Dale M M . T h e
leucocytosis of exercise. Sports Med 1988; 6: 333-363.
16. Weicker H, Werle E. Interaction between hormones and the immune system. Int J Sports Med 1991; 12: S30-S37. 17. Hoffman L, Bente KP. Exercise and the
immune system: a model of the stress re-sponse? Immunology Today 1994; 15:
382-387.
18. Nieman DC. Exercise, infection, and im-munity. Int J Sports Med 1994; 15:
S131-S141.
19. Pedersen BK. Influence of physical activ-ity on the cellular immune system: mecha-nisms of action. Int J Sports Med 1991; 12: S23-S29.
20. Baj Z, Kantorski J, Majewska E, Zeman K, Pokoca L, Fornalezyk E, et al. Immu-nological status of competitive cyclists be-fore and after the training season. Int J Sports Med 1994; 15: 319-324. 21. Howard MC, Miyajima A, Coffman R.
T-cell-derived cytokines and their recep-tors. In: Paul WE, ed. Fundamental Immu-nology. 3a. ed. New York, NY, USA: Raven Press 1993: 763-800.
22. Kelso A. Cytokines: structure, function and synthesis. Curr Op Immunol 1989; 2: 215-225.
23. Rivier A, Pêne J, Chanez P, Anselme F, Caillaud C, Prèfaut C, et al. Release of
cytokines by blood monocytes during strenuous exercise. Int J Sports Med 1994; 15: 192-198.
24. Mizel SB. How does interleukin-1 acti-vate the cell? Immunol Today 1990; 11: 390-394.
25. Shephard RJ, Rhind S, Shek Pang N. Exercise and training: influences on cyto-toxicity, interleukin-1, interleukin-2 and receptor structures. IntJ Sports Med 1994; 15: S154-S166.
26. Simpsom JR, Hoffman L, Goetz C. Exer-cise, serum zinc and IL-1 concentrations in man. Some methodological considerations.
Nutrition Research 1991; 11: 309-323. 27. Espersen GI, Elbaek A, Ernst E. Effect
of physical exercise on cytokines and lym-phocyte subpopulations in human periph-eral blood. APMIS 1990; 98: 395-400. 28. Gastl, Huber C. The biology of interferon
actions. Blood 1988; 56: 193-199. 29. Frisina JP, Gaudieri S, Cable T, Keats
D, Palmer TN. Effects of acute exercise on lymphocyte subsets and metabolic ac-tivity. Int J Sports Med 1994; 15: 36-41. 30. Laparriere A, Antoni MH, Ironson G,
Perry A, McCabe P, Klimas N, et al. Effects of aerobic exercise training on lym-phocyte subpopulations. Int J Sports Med
1994; 15: 127-130.
31. Ashburner M, Bonner JJ. The induction of gene activity in Drosophila by heat shock. Cell 1979; 17: 241-254. 32. Morimoto RI, Tissiere A, Gerogopoulos
C. Stress Proteins in Biology and Medici-ne. la ed. New York, NY, USA: Cold Spring Harbor Laboratory Press; 1990: 1-36. 33. Ellis RJ, Van der Vies SM. Molecular
chaperones. Ann Rev Biochem 1991; 60: 321-347.
34. Langer T, Lu C, Echols H, Flanagan J, Hayer M Κ, Hartl FU.Successive action of Dna k, Dna J and GroEl along the path-way of chaperone-mediated protein fold-ing. Nature 1992; 356: 683-689. 35. Welch WJ. Mammalian stress resonse:
Cell physiology, structure/function of stress proteins, and implications for medicine and disease. Physiol Rev 1992; 72: 1063-1081.
36. Welch WJ. How cells respond to stress.
Scientific American 1993; May: 34-41. 37. Rojas W. Proteínas de Estrés. ILADIBA
