Fundamentos de Anestesia

Carrera Acreditada por CONEAU. Resoluciones 182/16 - 188/16 - 189/16

Fundamentos de Anestesia

Farmacología

Dr. Gerardo Uberti

Anestésicos Inhalatorios

Mecanismos y Sitios de

Acción

Anestésicos Inhalatorios

• Los anestésicos inhalatorios reciben su

nombre por compartir todos ellos una vía de administración común, que es la inhalación de vapores o gases que son absorbidos por la

circulación en los alvéolos

Anestésicos Inhalatorios

• Actúan muy rápido dentro de pocos minutos,

llevando al paciente a un nivel de inconsciencia y analgesia importante, se revierten de la misma manera

• Poseen estructuras químicas muy diferentes, no existiendo como en otros grupos de drogas

relación estructura-actividad

• interactúan en el sitio de acción mediante uniones electrostáticas intermoleculares

• Pueden alterar las funciones de la mayor parte de los sistemas del cuerpo

Anestésicos Inhalatorios

• Para producir su efecto anestésico el tejido nervioso constituye el órgano blanco o diana de estas drogas

• La anestesia se produciría cuando se alcanza en el sistema nervioso central la

concentración crítica de estos anestésicos.

Sitios de Acción:

Sitios de Acción:

– Molecular – Celular

– Estructural

Sitios de Acción Físico Químicos

• Regla de Meyer Overton

– La anestesia se produce por el número de

moléculas de anestésicos que depositan en un sitio de acción y no por el tipo de moléculas.

– Todas las sustancias químicamente indiferentes solubles en grasa, son anestésicos.

– Su potencia relativa como anestésicos dependerá del coeficiente de solubilidad Aceite de

oliva/agua.

Sitios de Acción en la Membrana

• Interacción Anestésicos Inhalatorios y Membrana bilipídica

– Mejor correlación solubilidad que con el aceite de oliva

– A una CAM existen siempre 1 molécula de anestésico cada 80 de fosfolípidos.

– El aumento de la temperatura aumenta la solubilidad.

– Existe intercambio permanente entre la membrana y el anestésico

Sitios de Acción en la Membrana

• Alteración de la dimensión de la membrana

– La membrana absorbe anestésico por lo que se produce un aumento del volumen de la misma, esto es de un monto de 0,1%, hecho muy

insignificante para explicar la teoría del Volumen Crítico

Sitios de Acción en la Membrana

• Alteración del Estado Físico de la Membrana

– Los anestésico inhalatorios a concentraciones clínicas

fluidifican la membrana entre un 1% y 31%, esto afecta la función de la membrana y disminuye la tasa de apertura de los canales iónicos.

– El cambio se produciría por pase del estado de gel a líquido, deformando el cambio de estructura de la proteína del canal

Sitios de Acción en la Membrana

a) Capa bilipidica

b) Interfase lípido proteína c) Unión lípido proteína

d) Proteína en medio acuosos

Las proteínas como dianas de los anestésicos inhalatorios

• La inhibición no competitiva de la luciferasa, demostró la interferencia directa de los anestésicos con una

proteína sin lípidos.

• Los anestésicos inhalatorios se unen a cavidades hidrófobas formadas en el interior de las

proteínas.(correlación con teoría de Meyer-Overton).

• Al ocupar un volumen crítico dentro de cavidades, con reacciones químicas no covalentes polares y no

polares.

• Desplazan el H₂0, unida a estos puntos, adquiriendo energía entrópica.

GABA

NMDA(xenón,isoflourano)

• Interacción con las proteínas

– Proteínas Solubles: la unión de las drogas

anestésicas inhalatorias es de poca magnitud y de muy poca duración

– Proteinas de la Membrana:

• Puerta Iónica dependiente de Ligando

• Puerta Iónica dependiente de Voltaje

• Receptores metabotropico y Proteína G

• Enzimas de membrana y Carriers

Puerta Iónica dependiente de Ligando

• Potencian la Acción

• GABA_A, ,principales canales de cloro en la neocorteza y alocorteza.

• Glicina, acción en médula espinal, diencéfalo y tronco encefálico.

• 5 HT,(catiónicos) reflejos autonómicos y emesis.

• Inhibición de la Acción.

• Receptores Nicotínicos Neuronales( despolarizantes presinápicos )(amnesia).

• NMDA, post sináptico exitatorio gutamato(detectores de coincidencia) (aprendizaje y memoria)(dolor crónico).

• Los anestésicos inhalatorios inhiben principalmente la liberación de glutamato.(presináptico).

Canales Iónicos regulados por voltaje

• Canales de Na⁺ (fundamentales para conducción

axónica, integración sináptica, y excitabilidad neuronal) disminuyen la función.

• Canales de Ca⁺⁺ (inhibición presináptico) disminuye la liberación de neurotransmisor. En el corazón

inotropismo negativo y arritmogenia.

• Canales de K⁺ (excitabilidad eléctrica, contractilidad

muscular, liberación de neurotransmisor)aumento de la conductancia al K⁺ hiperpolarizando la membrana y

disminuyendo los impulsos sinápticos exitatorio.

• Canales de K⁺ _ATP (mitocondrias y sarcolema)Papel importante en el precondicionamiento cardíaco.

Mecanismo de señalización intracelular

• Receptores acoplados a proteínas G. Los

fármacos que actúan en proteínas G, como agonistas opioides µ y receptores α

adrenérgicos reducen la CAM.

• Fosforilación de Proteínas.(actividad en

preacondicionamiento del corazón).

Sitios de acción a nivel celular

1. Modifican la amplitud y la frecuencia de descarga de potencial de acción de los axones.

2. Incrementan los impulsos inhibidores desde neuronas con esa función.

3. Actúan en la sinapsis modificando la cantidad de neurotransmisores liberados.

4. Actúan en la sinapsis modificando la afinidad y funciones de los receptores de la membrana post sináptica.

5. Incrementan el umbral de descarga dela membrana post sináptica.

6. Modifican el metabolismo y las funciones de síntesis en el interior la célula nerviosa.

7. Interfieren con la permeabilidad del Calcio

Sitios de Acción Celular

• Axón vs. Sinapsis

– La sinapsis es 5 veces más sensible que el axón – Pequeños cambios en el PAN reducen en forma

importante la cantidad de neurotransmisores – Los axones más finos son más sensibles

– Alteración en la frecuencia de descarga produce reducción de la eficacia de las transmisión

Transmisión Sináptica

• Inhibidora

– Terminal presinápIca, ↑ de la liberación del transmisor

– Terminal postsinápIca, ↑ efecto del transmisor (receptores de glicina, GABA_A )

• Excitadora

– Terminal presinápIca, ↓descenso de la liberación del transmisor (canales Na⁺, canales K⁺_2p)

– Terminal postsinápIca, ↓ del efecto del transmisor (receptores NMDA , Acetil Colina nicotínicos)

Sitios de acción Macroscópicos

• SNC

– Neocorteza.

– Núcleos de la Base (hipocampo, amígdala ) – Diencéfalo ( Tálamo )

– Tronco encefálico ( Formación Reticular)

• Médula Espinal

– Asta posterior – Motoneurona

Inmovilidad

• Los anestésicos inhalatorios actúan en la médula para anular el movimiento.

• Los receptores implicados, glutamato(NMDA), glicina.

• Abolirían reflejos segmentarios y

suprasegmentarios.

Inconsciencia

• La consciencia consiste en un estado subjetivo, cualitativos e internos de alerta explicita.

• La consciencia requiere la integración de

múltiples regiones encefálicas a través de redes encefálicas a gran escala.

• Diencéfalo (tálamo), Tronco encefálico (SRA)

• Con una CAM del 0,5, se logra hipnosis.

• Interfieren en la sincronía y coherencia operativa de las redes, con alteración de la conectividad

funcional cortical (desintegración del procesamiento cortical).

• Ritmo ɣ de 40 Hz.

Aprendizaje y Memoria

• Hipocampo, responsable memoria Explicita.

• Amígdala, responsable de la memoria Implícita.

• Con CAM de 0,25, se logra se inhiben ambas.

• Ritmos θ. 4-12 Hz.

Sedación

• Acción sobre receptores GABA

.

• El óxido nitroso y el Xenón, antagonizan los receptores NMDA, y activan los canales de K

.

• Activan los núcleos promotores del sueño en el hipotálamo.

• Áreas corticales y subcorticales.

Sitios de Acción: Resumen

Nivel anatómico Sitio de Acción

Macroscópico SNC

Medula espinal

Microscópico

Axón vs sinapsis Neurona exitatoria Sinapsis inhibitoria Pre y post sinapsis Molecular Membrana

Proteínas

Pensar que otra anestesia también es posible