INTRODUCCIÓN
Existe una fuerte relación causal entre alergia y los orígenes de la enfermedad asmática. La susceptibilidad a ambas está de-terminada por una combinación de expresión genética y la actua-ción del medio ambiente, a través de una compleja cadena de ci-toquinas (mediadores inflamatorios). Un alto porcentaje en adul-tos, y muy cercano al 90% en niños, presentan tests cutáneos positivos, que indican la presencia de inmunoglobulina E (IgE), específica, con sensibilidad a polvo doméstico acaricida, pólenes, caspa o pelo de animales domésticos, más estrechamente rela-cionados con la enfermedad. La exposición mantenida y conti-nuada en edades tempranas de la vida, con estos agentes alergé-nicos, correlaciona con la aparición precoz de sintomatología asmática y elevados niveles de IgE en suero. La IgE específica se une a los receptores de alta afinidad (Fc∈RI) de mastocitos y basófilos, células sensibilizadas, que responderán a la exposición antigénica, con dos tipos de reacción mediadas por IgE, que son designadas respectivamente, respuesta asmática temprana o in-mediata (RAI), y repuesta asmática tardía (RAT). La primera está caracterizada por la liberación de histamina y otros mediadores ya preformados, con expresión sintomatológica en la primera hora de la exposición antigénica, y a menudo se continúa con RAT, una infiltración de la vía aérea por células inflamatorias, asociado con un episodio más prolongado y grave de obstrucción de la vía aé-rea, vinculado entre las 4 y 8 horas de la exposición al antígeno. La sintomatología crónica en la enfermedad asmática es el re-sultado de una inflamación persistente no filiada en la vía aérea, o de una RAT mantenida como resultado de exposiciones aler-génicas continuas, lo que conduce a una inflamación eosinofílica y remodelado de la vía aérea.
Se estima que el asma afecta aproximadamente a 300 millo-nes de personas en el mundo1, y se asocia con una morbilidad y mortalidad significativas. El eje principal de la terapéutica hasta la actualidad, que ha evidenciado su eficacia, ha sido la utiliza-ción de esteroides inhalados y agonistas beta adrenérgicos, para los diferentes estadios de gravedad2. Sin embargo, diferentes for-mas de asma grave, requieren en su tratamiento esteroides ora-les y otros regímenes inmunosupresores que están asociados a un elevado riesgo de efectos secundarios.
La IgE juega un papel central en el desarrollo y patogenia de las enfermedades alérgicas en sujetos atópicos3-6, incluido el asma, motivo que justifica, el atractivo de la alternativa terapéu-tica capaz de interactuar en los mecanismos inmunológicos me-diados por esta inmunoglobulina.
Omalizumab, conocido en la literatura7también como (rhu-MAb-E25, y rhuMAb-Xolair®), es un anticuerpo monoclonal re-combinante humanizado, frente a IgE, de origen murino, de-sarrollado para el tratamiento de enfermedades mediadas por IgE. Omalizumab se combina con la IgE libre, de una forma selectiva, disminuye los niveles de IgE libre de manera dosis dependiente, inhibe los dos tipos de respuesta (RAI y RAT), tras la inhalación de de alergenos8, y causa una regulación en la densidad de los re-ceptores Fc∈R sobre los basófilos. Diferentes estudios han co-municado la efectividad y seguridad de Omalizumab en el trata-miento de la enfermedad asmática mejorando variables de con-trol de esta entidad patológica, preferentemente exacerbaciones y utilización de esteroides inhalados (EI).
OBJETIVO
Facilitar los principales resultados clínicos, de los estudios que han utilizado un anticuerpo monoclonal (anti-IgE), frente a placebo u otra combinación terapéutica, en base a unos criterios de búsqueda y selección de artículos, dado el creciente interés por esta opción de tratamiento, su incorporación reciente en las pau-tas de la guía para el manejo del asma, con una difusión prácti-camente universal, Global Initiative for Asthma1(GINA), su re-ciente comercialización en EE.UU., y la expectativa de su pró-xima aparición en nuestro medio.
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Asthma and Anti-IgE or anti-immunoglobulin E or anti-IgE antibody or anti-inmunoglobulin E antibody or Omalizumab or rhuMAb-E25.
Los limites establecidos han sido: tipo de estudio (ensayos controlados), análisis de coste-efectividad, idioma de publicación (inglés), y tiempo (enero 1995 a diciembre 2005).
DOCUMENTOS RECUPERADOS
Se han recuperado 77 artículos en la búsqueda electrónica, y hemos seleccionado ocho estudios8-15con las características exi-gidas, incorporando posteriormente, algunos trabajos de
recien-Anticuerpo monoclonal anti-IgE en el tratamiento del asma
C. Melero Moreno1, C. Cisneros Serrano2
1Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. 2Servicio de Neumología. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid
R E V I S I Ó N
Correspondencia: C. Melero Moreno. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
te aparición, sin las exigencias metodológicas descritas, pero con referencias específicas al tratamiento con anti-IgE (seguridad, dicación y posicionamiento en las guías), que merecían ser in-cluidos para una lectura detenida al realizar esta revisión. LOS ESTUDIOS
Todos los estudios en su diseño son: aleatorizados, doble cie-go, y tienen un grupo paralelo.
Tres estudios13-15, están realizados en asma leve. Cinco estu-dios6-12, examinan la eficacia del anticuerpo monoclonal (anti-IgE), conjuntamente con esteroides inhalados y sistémicos, en el espectro de enfermedad grave, y moderada a grave. En cuatro8-11, el dipropionato de beclometasona (DPB) es el EI utilizado, y en uno12se ha empleado el dipropionato de fluticasona (FP). Tras un periodo previo (run-in), para establecer el control de síntomas, con la menor dosis de esteroides, rhuMAb-E25, es administrado con EI o esteroides sistémicos, durante 12 a 16 semanas (fase estable de esteroides), continuando con una etapa de reducción de esteroides, hasta la finalización del ensayo.
Las rutas de administración y dosis de rhuMAb-E25 son: sub-cutánea9-12en tres estudios a 0,016 miligramos (mg), por kilogra-mo (kg) de peso y unidades internacionales (UI) de IgE por mi-lilitro (ml); intravenosa (iv) en tres8,13,14, con dosis consideradas altas 5,8 microgramos (μg) por kg y nanogramo (ng) de IgE por ml, y dosis baja (2,5 μg/kg/ng IgE/ml), e inhalada en uno15, con dosis de 1 mg o 10 mg.
Los sujetos incluidos son pacientes asmáticos: en 4 adoles-centes y adultos8,9,10,12, adultos13-15en dos, y uno en participantes pediátricos11.
En todos se encuentran, como criterios de inclusión, tests cutá-neos positivos a los alergenos inhalados más comunes, y se verifi-can o menciona dosis elevadas de IgE. El espectro de gravedad se establece por criterios funcionales, síntomas y dosis de esteroides. Para adecuar los comentarios de los diferentes ensayos se-leccionados, y en aras de facilitar la lectura, se han agrupado por gravedad, características poblacionales y ruta de administración de rhuMAb-E25, y hemos descrito los resultados de las siguien-tes variables: exacerbaciones; descenso o retirada de esteroides; síntomas, utilización de la medicación de rescate y función pul-monar; calidad de vida y efectos secundarios.
Omalizumab más esteroides inhalados versus placebo esteroides inhalados
Cinco estudios8-12, realizan este planteamiento terapéutico, con diferente espectro de gravedad del asma, con administración subcutánea o intravenosa del anticuerpo monoclonal, y dos fa-ses delimitadas por el tratamiento esteroideo: fase estable con dosis mantenidas de corticoides, y fase de descenso de los mis-mos.
Asma grave en adultos y administración subcutánea12
1. Exacerbaciones
Los pacientes tratados con Omalizumab tienen un número me-nor de exacerbaciones, respecto al placebo en un rango del 35 al 45%, pero su diferencia no alcanza significación estadística. La media de exacerbaciones por paciente en la fase de esteroides es-table es de 0,15 vs 0,23, y de 0,19 vs 0,34 en la fase de reduc-ción de esteroides respectivamente.
2. Descenso o retirada de esteroides inhalados
El brazo terapéutico permite una reducción significativamente mayor de esteroides respecto a placebo (57,2% vs 43,3%; p = 0.003). El 74% de los pacientes que reciben Omalizumab pueden reducir la dosis de esteroides inhalados en un 50%, comparado con el 51% del placebo (p = 0,001, sin que se produzca un em-peoramiento de los síntomas, o una mayor utilización de la me-dicación de rescate.
3. Síntomas, medicación de rescate y función pulmonar Los pacientes que reciben Omalizumab mejoran en la pun-tuación de síntomas, y disminuyen el uso de la medicación de res-cate de modo significativo en ambas fases del estudio compara-do con el grupo control (Figs. 1 y 2).
El PEF matinal permanece prácticamente invariable (Fig. 3) en el curso del ensayo.
4. Calidad de vida
Utilizando el cuestionario de calidad de vida para asma (AQLQ: asthma quality of life questionnaire), de la Dra Junniper16, los cam-bios que se obtienen al final del estudio, respecto a la línea basal, son de magnitud superior a 0,5 puntos. El 58% de los sujetos tratados con Omalizumab presentan una mejoría detectable fren-te al 39% del placebo (p < 0,01), y el (16% vs 6%) experimentan mejoría de grado ≥ 1,5 puntos (p < 0,05).
Figura 1. Puntuación de síntomas. Media ± DE; *p < 0,05. Modificado de S.T. Holgate et al. Clin Exp Allergy 2004; 34(4): 632-8.
0 0,5 0 1,0 1,5 2,0 4 8 12 16 20 24 28 32 Semanas Puntuación de síntomas Reducción de esteroides Omalizumab Placebo * * * * * * *
Figura 2. Medicación de rescate. Media ± DE; *p < 0,01. Modificado de S.T. Holgate et al. Clin Exp Allergy 2004; 34(4): 632-8.
-1,5 -1,0 0 -0,5 0,5 1,0 4 8 12 16 20 24 28 32 Semanas
Medicación de rescate Cambios desde la línea basal
Reducción de esteroides Omalizumab Placebo 0 * ** * **** * * * * * * * * * * * * *
5. Efectos secundarios
De modo general los efectos adversos son similares en ambos grupos de tratamiento, si bien se comunica un porcentaje mayor de síntomas locales, relacionados con el lugar de la inyección, en los sujetos que se les administra Omalizumab respecto a place-bo (20,4% vs 10,3%). Los más frecuentes son: dolor, calor enro-jecimiento y prurito local.
Asma moderada grave en niños11y adultos8-10en administración subcutánea e intravenosa
Adultos y administración intravenosa8
Dos regímenes terapéuticos de anti- IgE son comparados fren-te a placebo en esfren-te ensayo: la dosis considerada alta 5,8 μg por kg de peso corporal y ng de IgE por mililitro, y 2,5 μg por kilogramo de peso corporal y ng de IgE por mililitro, como dosis menor, ad-ministradas los días primero y cuarto a la mitad de dosis, el sépti-mo día una dosis completa, y posteriormente cada dos semanas en el curso de las veinte semanas de duración del estudio.
1. Exacerbaciones
Al finalizar el estudio los participantes en el grupo activo que reciben dosis más altas de Omalizumab intravenoso tienen un nú-mero menor de exacerbaciones comparado con placebo (32/106 vs47/105; p = 0,01).
2. Descenso o retirada de esteroides
El 51% de los sujetos incorporados en el grupo de dosis alta de (p = 0,07), y el 49% (p = 0,12) pertenecientes a la dosis baja de Omalizumab, reducen la pauta de esteroides inhalados (EI), en una cuantía igual o superior al 50%, comparado con el 38% del grupo placebo.
En las 8 semanas de duración de la etapa de descenso de es-teroides, de los 35 sujetos que al inicio del ensayo precisaban cor-ticoterapia oral, el 78% de los sujetos en dosis alta (p = 0,04), y el 57% de la dosis menor (p = 0,23) de Omalizumab pueden dis-minuir a la mitad o por debajo los esteroides orales, comparado con el 33% del grupo control.
3. Síntomas, medicación de rescate y función pulmonar Ambos brazos terapéuticos reducen significativamente, aunque en una pequeña cuantía, la puntuación de síntomas al final del es-tudio respecto al grupo control (2,7 ± 1,01 vs 2,9 ± 1,0; p < 0,05). Al final de las doce semanas de tratamiento, y de administración estable de esteroides, sólo el grupo perteneciente a la dosis alta de administración (iv) de Omalizumab, reduce de modo significativo el uso de la medicación de rescate, un 12% (1,8 puffs/día; p = 0,02), comparado con el 10% (0,8 puffs/día; p = 0,02), del placebo. Estos cambios, se mantienen en la fase de reducción de esteroides, según comunican los autores, pero los datos no están disponibles.
Los cambios producidos en el PEF matinal a las doce sema-nas de tratamiento, son solo significativos, en el grupo activo que recibe las dosis más altas de Omalizumab (30,7 L/m vs 11,3 L/m; p = 0,007), comparado con placebo. Los cambios del PEF al final del estudio, y los del FEV1, en ambas fases del estudio son simi-lares en ambos brazos terapéuticos y análogos al control.
4. Calidad de vida
Un total de 263 adultos completan el cuestionario de calidad de vida16, y 45 adolescentes completan la versión pediátrica del mismo17. Al final de la fase estable de esteroides, en ambos bra-zos de tratamiento, y en adultos, se producen incrementos sig-nificativos en cada una de las áreas del cuestionario comparado con placebo: (1,4 vs 0,8; p< 0,001), para la dosis alta, y (1,2 vs 0,8; p = 0,007), para la dosis menor administrada del anticuerpo monoclonal. Los cambios se mantienen al final del estudio, y se manifiesta que los resultados son similares en el grupo de ado-lescentes, si bien los datos no están disponibles.
5. Efectos secundarios
No existen diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento. El síntoma más frecuente es la urticaria, que se con-tabiliza en 17 sujetos, 8 en la dosis mayor de rhuMAb-E25, 6 en la dosis baja y 3 en el placebo. En 10 casos apareció en el pri-mer día de la infusión, y en el curso de la pripri-mera hora de la mis-ma. En todos los casos el tratamiento con antihistamínicos hizo desaparecer el cuadro.
Adultos y niños en administración subcutánea9-11 1. Exacerbaciones
En los dos estudios realizados en adultos9,10, se objetiva una disminución significativa en el número total de exacerbaciones, y en el número de exacerbaciones por paciente (Tabla I y II), a fa-vor del tratamiento con Omalizumab, comparado con placebo, que se mantienen tanto en la fase estable y de reducción de
este-Figura 3. Flujo espiratorio pico (PEF); Media ± DE; ***p = 0,001. Mo-dificado de S.T. Holgate et al. Clin Exp Allergy 2004; 34(4): 632-8.
0 360 0 370 4 8 12 16 20 24 28 32 Semanas PEF matinal L/m Reducción de esteroides Omalizumab Placebo 380 390 * * 400 410
TABLA I. Exacerbaciones por fase de tratamiento. Modificado de William Busse. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 184-90.
Fase estable de esteroides Fase de reducción de esteroides
Exacerbaciones Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo
N = 268 N = 257 p N = 268 N = 257 p
Sujetos con exacerbación (%) 39 (14,6) 60 (23,3) 0,0009 57 (21,3) 82 (32,3) 0,0004
Exacerbaciones por sujeto 0,28 0,54 0,006 0,39 0,66 0,003
roides en ambos ensayos. Además, en el trabajo de Busse9y co-laboradores el grupo de tratamiento experimenta una reducción significativa en la duración de las exacerbaciones (7,8 días vs 12,7 días; p < 0,001) comparado con placebo.
En el estudio realizado en población pediátrica11, no existe un acortamiento en la duración de las exacerbaciones, y no se co-munican diferencias significativas en el número de exacerbacio-nes, entre tratamiento y control hasta la fase de reducción de es-teroides (18,2% vs 38,5%; p < 0,001).
2. Descenso o retirada de esteroides
Tanto los estudios realizados en población adulta como en ni-ños muestran al final de los mismos, una reducción significativa en la dosis de esteroides inhalados, a favor de Omalizumab. Ade-más, un número mayor de participantes en el grupo activo redu-cen la pauta de (EI) a una dosis igual o inferior al 50%: Busse9 (72,4% vs 54,9%; p < 0,001); Soler10(79% vs 55%; p < 0,001). En niños Milgron11et al. informan de un descenso en la dosis media de (EI), en el grupo tratado con Omalizumab del 100% comparado con el 67% del grupo control (p = 0,001).
3. Síntomas, medicación de rescate, y función pulmonar En los dos estudios9-10, efectuados en población adulta, se pro-duce una mejoría significativa en la puntuación de síntomas, y una reducción en la utilización de agonistas beta de acción rápida como medicación de rescate (Figs. 4, 5 y 6), desde la cuarta semana de
TABLA II. Exacerbaciones por fase de tratamiento. Cochran-Mantel-Haenszel; p < 0,001. Modificado de M. Soler. Eur Respir J 2001; 18: 254–261.
Fase estable de esteroides Fase de reducción de esteroides
Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo
Exacerbaciones por paciente 0,28 (0,15-0,41) 0,66 (0,49-0,83) 0,36 (0,24-0,48) 0,75 (0,58-0,92) Media (IC 95%)
Pacientes con ≥ 1 exacerbación 35 (12,8) 83 (30,5) 43 (15,7) 81(29,8)
N (%)
Figura 4. Puntuación de síntomas y utilización β2 de rescate. Modifi-cado de Busse W et al. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 184-90.
-2,0 -1,5 4 -1,0 8 12 16 18 20 22 24 28 Fase estable de esteroides Medicación de rescate Puf fs/día 0,0 -2,0 -1,5 -0,5 26 Fase de reducción de esteroides Semanas -0,5 -1,0 0,0 Placebo Omalizumab
Cambios desde la línea basal Puntuación de síntomas
Figura 6. Número de puffs/día en medicación de rescate (Salbutamol), durante la fase estable de esteroides (semanas 0-15), y durante la fase de reducción de esteroides (semanas 15-18). Medianas y rango intercuartil. #: p < 0,005; ***: p < 0,001 vs placebo. Modificado de M. Soler et al. Eur Respir J 2001; 18: 254-261. 0 1 0 2 4 10 14 22 24 26 28 Semanas Puf fs. Medicación de rescate Placebo Omalizumab 2 3 7 20 18 16 12 6 8 6 5 4 *** *** ********* *** # # # #
Figura 5. Puntuación de síntomas diurnos y nocturnos, durante la fase estable de esteroides (semanas 0-15), y durante la fase de reducción de esteroides (semanas 15-18). Medianas y rango intercuartil. **: p ≤ 0,01; ***: p ≤ 0,001 vs placebo. Modificado de M. Soler et al. Eur Respir J 2001; 18: 254-261. 0,0 0,5 0 1,0 4 8 12 16 20 24 28 32 Semanas Puntuación de síntomas Placebo Omalizumab 1,5 2,0 2,5 5,0 16 16 16 16 8 8 4,5 4,0 3,5 3,0 *** *** *** *** *** *** ********* **
tratamiento, que se mantiene en ambos, a lo largo de las dos fa-ses del estudio, fase con estabilidad en la dosis de esteroides y fase de reducción de esteroides.
En ambos estudios9-10se comunican diferencias significativas respecto al PEF y FEV1a favor de Omalizumab. En el estudio de Soler10, los cambios que se producen en el PEF se mantienen a lo largo de las dos fases de tratamiento, mientras que las diferencias en el FEV1la significación se encuentra entre las semanas 4 y 14 de la fase primera del estudio (estable de esteroides), y entre las semanas 18 y 28 de la segunda fase del estudio, de reducción de esteroides (p < 0,05).
Los datos particulares de Busse et al.9, proporcionan una me-joría mayor en la semana dieciséis para el PEF, con incrementos medios de 18,5 L/m vs 6,9 L/m respectivamente, y cambios sig-nificativos del (68,2% al 72,53%) vs (67,7% a 69,1%), para el FEV1, que se mantienen a lo largo del estudio (p < 0,001 a 0,019). En el ensayo donde se ha empleado Omalizumab en edad pe-diátrica11, no se objetivan cambios significativos en la puntuación de síntomas, ni en la función pulmonar, en ninguna de las fases, estable y de reducción de esteroides, entre los dos grupos tera-péuticos. El numero de puffs/día utilizados de la medicación de rescate, es significativamente menor, durante las dos fases del es-tudio, a favor de Omalizumab (0 vs 0,46; p = 0,004).
4. Calidad de vida
En ninguno de los tres estudios revisados9-11, en este apartado se expresan los datos como variables continuas, evaluándose como efec-tividad global (bueno o excelente), a favor del grupo terapéutico.
5. Efectos secundarios
No se comunican efectos adversos graves en los tres estudios analizados9-11. Los efectos secundarios notificados son conside-rados por los autores, en todos ellos, como leves y modeconside-rados y sin diferencias con el grupo placebo.
Asma leve en adultos y administración intravenosa o en aerosol
Tres estudios13-15comparan Omalizumab con placebo en as-máticos leves, adultos que no recibían EI.
Asma y administración en aerosol
Un único estudio para esta forma de administración15. Las do-sis son de 1 mg y de 10 mg, una vez al día, durante 8 semanas, y se analiza RAI y RAT.
En este trabajo no se analizaron datos relativos a exacerba-ciones, síntomas y medicación de rescate.
1. IgE libre en suero
No se constataron diferencias significativas de la concentra-ción de IgE libre en suero, en ninguno de los dos grupos de trata-miento frente al placebo.
2. Función pulmonar
En los parámetros de función pulmonar PEF y FEV1no se en-contraron diferencias significativas entre los sujetos tratados con Omalizumab frente al grupo control (Tabla III).
3. Cambios en el FEV1 en respuesta a la estimulación aler-génica
Se analiza la RAI y la RAT (Tabla IV), en el área bajo la cur-va, en respuesta al porcentaje de caída del FEV1por minuto, sin encontrarse diferencias significativas entre grupos para los dos ti-pos de respuesta.
4. Efectos secundarios
Durante el estudio no se produjeron efectos adversos graves. En el grupo de tratamiento, se contabilizaron un número ma-yor de cefaleas, respecto a placebo, si bien, las diferencias no al-canzaron significación estadística.
En un sujeto, que recibe la dosis mayor de Omalizumab, se detectó la presencia de anticuerpos frente al rhuMAbE25, de tipo IgG e IgA, que desaparecen en la semana 11 del segui-miento.
Asma leve y administración intravenosa
Dos estudios13-14, que comparan diferentes dosis de Omalizu-mab (iv), frente a placebo.
El ensayo de Boulet13et al., utiliza Omalizumab a dosis de 1 mg/kg, en los días (0, 7, 14, 28, 42 y 56), y analiza la dosis de es-timulación alergénica (PNU), capaz de producir una caída del FEV1superior al 15%, y el test de metacolina (PC20).
TABLA III. Valores de función pulmonar basal, al final del tratamiento y en el seguimiento*. Modificado de Fahy JV. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1023-1027.
Grupo de estudio Día 0 Día 14 Día 56 Día 83
FEV1(L) Placebo (n = 9) 3,1 ± 0,6 3,1 ± 0,6 3,2 ± 0,6 3,2 ± 0,6
Omalizumab-1 mg (n = 12) 3,4 ± 1,1 3,6 ± 1,1 37 ± 1,1 3,6 ± 1,1
Omalizumab-10 mg (n = 10) 3,4 ± 0,9 3,5 ± 0,9 3,8 ± 0,8 3,6 ± 0,9
Grupo de estudio Semana 1 Semana 2 Semana 8 Semana 12
PEF(L/m) Placebo (n=9) 456 ± 99 460 ± 84 452 ± 98 463 ± 108
Omalizumab-1 mg (n = 12) 494 ± 96 493 ± 88 498 ± 99 498 ± 102
Omalizumab-10 mg (n = 10) 532 ± 78 527 ± 79 529 ± 75 515 ± 89
Grupo de estudio Día 1 Día 15 Día 57 Día 84
PC20(mg/ml) Placebo (n = 8) 0,95 0,77 1,17 1,0 (0,33-2,73) (0,30-2,00) (0,38-3,61) (0,41-2,42) Omalizumab-1 mg (n = 9) 0,92 1,39 1,33 1,31 (0,40-2,14) (0,61-3,16) (0,43-4,13) (0,58-2,98) Omalizumab-10 mg (n = 10) 1,07 0,82 1,41 1,19 (0,48-2,38) (0,40-1,70) (0,53-3,74) (0,55-2,56)
En Fahy14 et al. rhuMAb-E25 se administra, a dosis de 0,5 mg/kg semanalmente, durante dos meses.
En ninguno de los dos estudios se han recogido el número de exacerbaciones.
1. IgE libre en suero
En ambos ensayos se encontraron diferencias significativas en los niveles de IgE libre en sangre, frente a placebo, si bien en el trabajo de Fahy14, la representación de los datos es grafica.
2. Síntomas, medicación de rescate, y función pulmonar En ninguno de los estudios se objetivaron diferencias significa-tivas de Omalizumab, frente a placebo, respecto a síntomas, uso de medicación de rescate, y medidas de función pulmonar (PEF y FEV1). 3. Cambios en el FEV1en respuesta a la estimulación aler-génica
Fahy14, encuentra una caída máxima porcentual del FEV1, res-pecto al basal (18% vs 34%; p < 0,02), comparado con placebo, en la RAI, y de (9% vs 18%; p < 0,02), en la RAT.
Boulet13, encuentra una reducción significativa en los niveles de hiperreactividad bronquial, tanto especifica (PC15), como in-específica (PC20).
4. Efectos secundarios
En ninguno de los estudios se detectaron anticuerpos contra rhuMAb-E25. Un sujeto en el estudio de Boulet13, presentó una erupción cutánea generalizada, en la primera dosis de Omalizumab. RESULTADOS
La administración (iv) o subcutánea de rhuMAb-E25, com-parada con placebo, permite reducir de forma significativa el con-sumo de EI. Además, admite que un número mayor de sujetos pue-dan disminuir su toma de esteroides, en cuantía igual o superior a la mitad de la dosis inicial de partida, o su retirada. También muestran de modo significativo menos exacerbaciones tanto en la fase de tratamiento esteroideo estable, como en la fase descen-so o retirada del mismo.
Omalizumab en ambas formas de administración ha sido bien tolerado, y los eventos adversos graves o moderados no se dife-rencian del placebo en los estudios analizados.
SEGURIDAD DE OMALIZUMAB
Se ha evidenciado la aparición de anticuerpos contra Omali-zumab en la administración mediante aerosol15, cosa que no ha-bía sucedido en los ensayos con empleo intravenoso13,14. Al pare-cer esta vía sería más inmunogénica que la (iv) y la subcutánea.
En general, la administración parenteral de Omalizumab in-duce la formación de inmunocomplejos de bajo peso molecular que no fijan el complemento ni se depositan en los glomérulos re-nales18, disminuyendo el riesgo de inmunopatogenicidad. Apa-recerían en la fase inicial del tratamiento, y desapaApa-recerían en las semanas posteriores a su finalización15. Omalizumab se asocia a algunos efectos adversos, en grado leve o moderado, como son: reacciones locales en el lugar de la inyección subcutánea, urtica-ria, prurito, cefaleas y parestesias, pero sin mostrar diferencias es-tadísticamente significativas frente a placebo. Menos de un 0,1% de pacientes desarrollaron anafilaxia.
A nivel experimental, en monos tratados con dosis muy ele-vadas de Omalizumab, se han detectado casos de trombopenia, que no se han comunicado en humanos. Tampoco se ha podido demostrar falta de respuesta a las infecciones por parásitos con este tratamiento19.
Los datos reportados hasta la actualidad expresan que Oma-lizumab es bien tolerado en los tiempos en que se ha utilizado. Sin embargo habrá que esperar un periodo mayor de tiempo en pa-cientes asmáticos, para comprobar su seguridad.
INDICACIONES Y SITUACIÓN DE OMALIZUMAB EN LAS GUÍAS
A la luz de los datos que arrojan los diferentes ensayos clíni-cos, parece evidente que no cualquier asmático podría beneficiarse de los efectos del Omalizumab.
En esta línea, se han realizado nuevos estudios, diseñados para intentar definir qué pacientes se favorecerían más de dicho tra-tamiento20, y establecer las variables predictoras de respuesta a Omalizumab en pacientes con asma alérgico.
Mediante un análisis de regresión logística univariante, y uti-lizando una definición “compuesta” de respuesta terapéutica, en al menos una de estas cuatro variables: descenso en la puntuación de síntomas, disminución en el uso de medicación de rescate, me-joría de la función pulmonar y/o meme-joría en la puntuación en los cuestionarios de calidad de vida; junto con ausencia de exacer-bación en las 16 semanas de tratamiento, encuentran que el me-jor factor predictor de respuesta es la historia de visitas a urgen-cias en el último año (p = 0,015).
Concluyen que los pacientes que se beneficiarían en mayor grado del tratamiento con Omalizumab como terapia adyuvan-te, serían aquellos que reciben dosis altas de corticoides inha-lados (dipropionato de beclometasona ≥ 800 μg/día), baja
fun-TABLA IV. Cambios en el FEV1en respuesta a estimulación alergénica. Modificado de Fahy JV. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:
1023-1027.
Grupo de estudio Día 0 Día 14 Día 56 Día 83
Placebo (n = 8) -980 ± 186 -910 ± 424 -801 ± 338 -874 ± 407 RAI Omalizumab-1mg (n = 12) -1,058 ± 310 -767 ± 395 -783 ± 363 -842 ± 527 Omalizumab-10mg (n = 10) -925 ± 320 -797 ± 431 -884 ± 653 -880 ± 653 Placebo (n = 2) -3,675 ± 2,221 -3,130 ± 959 -3,000 ± 3,088 -4,500 ± 8,545 RAT Omalizumab-1 mg (n = 4) -5,483 ± 752 -2,948 ± 2,553 -3,593 ± 2,715 -2,400 ± 2,100 Omalizumab-10 mg (n = 4) -3,855 ± 2,172 -2,835 ± 2,957 -1,665 ± 1,693 -1,695 ± 2,405
*Valores expresados en media ± desviación estándar. El área bajo la curva (AUC) para el cambio inducido en el FEV1 en la fase inicial y tardía se calculó usando una curva trapezoidal (porcentaje de caída del FEV1 por minuto).
ción pulmonar e historia de frecuentes visitas a urgencias en el año previo.
Los argumentos manejados para discernir el perfil del enfer-mo asmático, subsidiario de tratamiento con Omalizumab, se co-rresponden con: una aplicación limitada en un subgrupo de pa-cientes asmáticos, un efecto modesto21en la reducción de EI en sujetos con asma grave, y en el coste de la medicación, que se es-tima, en 10.000 $/año por paciente22.
Con este fin, se han realizado ensayos23, diseñados exclusi-vamente en pacientes con asma grave que presentaban mal con-trol, incluso con dosis altas de corticoides, y evaluar el número de exacerbaciones de mayor intensidad (consideradas como las que precisan toma de corticoides orales) y visitas a urgencias23.
En este estudio se concluye, que la adicción del Omalizumab al tratamiento, disminuye la tasa de exacerbaciones graves (p = 0,002), clínicamente significativas (p = 0,042) y las visitas a ur-gencias (p = 0,038), muy similar a los resultados encontrados por Bousquet et al.24.
Omalizumab está aprobado por la Food and Drug Adminis-tration (FDA), desde junio de 2003, para su uso en los EE.UU., en aplicación subcutánea, en pacientes con asma moderada-gra-ve con tests cutáneos positivos a aeroalergenos perennes y mal control de su enfermedad25.
La Agencia Europea del Medicamento lo aprobó en el 2005, con indicación en el tratamiento del asma alérgica persistente gra-ve, como terapia de cooperación, para lograr un mejor control en pacientes adolescentes y adultos, con función pulmonar reducida (FEV1< 80%), tests cutáneos positivos o sensibilización in vitro a aeroalergenos perennes, con múltiples exacerbaciones de alta intensidad documentadas (que requirieron la toma de corticoi-des orales), y persistencia de sintomatología diaria o corticoi-despertares por asma, a pesar de un tratamiento con dosis altas de corticoides inhalados más agonistas beta dos de acción prolongada (Aβ2AP). Especifica que dicho tratamiento se debería considerar únicamente en pacientes con asma mediada por IgE.
En la última revisión de la GINA1, aparece indicada en el cuar-to escalón del tratamiencuar-to.
COMENTARIOS
Omalizumab es significativamente más efectivo que placebo en reducir el número de exacerbaciones y la dosis del tratamiento esteroide, variables de consideración en el control de la enferme-dad asmática, si bien los hallazgos espectaculares en el grupo con-trol merecen alguna reflexión sobre la relevancia clínica y su apli-cabilidad en un determinado grupo de pacientes asmáticos, don-de la medición don-de costes directos e indirectos y un pobre control de la enfermedad justifiquen el tratamiento con anti-IgE.
Habrá que esperar a la presentación de nuevas evidencias en los próximos meses para establecer aún mejor su ubicación defi-nitiva en las diferentes guías sobre asma.
BIBLIOGRAFÍA
1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. NIH Pu-blication No 02-3659 Issued January, 1995 (updated 2002). Mana-gement Segment (Chapter 7): Updated 2004 from the 2003 docu-ment. www.ginasthma.org.
2. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, et al. Can Gui-deline-defined Asthma Control Be Achieved. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 836-44.
3. Spector SL. Allergic inflammation in upper and lower airways. An-nals of Allergy, Asthma, & Immunology 1999; 83: 435-44.
4. Wills-Karp M. Immunologic basis of antigen-induced airway hype-rresponsiveness. Annual Review of Immunology 1999; 17: 255-81. 5. Burrows B, Martínez FD, Halonen M, Barbee RA, Cline MG.
As-sociation of asthma with serum IgE and skin test reactivity to aller-gens. New England Journal of Medicine 1989; 320: 271-7. 6. Sears MR, Burrows B, Flannery EM, Herbison GP, Hewitt CJ,
Hol-daway MD. Relationship between airways responsiveness and se-rum IgE in children with asthma and in apparently normal children. New England Journal of Medicine 1991; 325: 1067-71.
7. Barnes PJ. Novel therapeutic strategies for allergic diseases. Nature 1999; 402: 31-38.
8. Milgrom H, Fick RB, Su JQ, Reimann JD, Bush RK, Watrous ML, et al. Treatment of allergic asthma with monoclonal IgE anti-body. New England Journal of Medicine 1999; 341(26): 1966-73. 9. Busse W, Corren J, Lanier BQ, et al. Omalizumab, anti-IgE
recom-binant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 184-90. 10. Soler M, Matz J, Townley R, et al. The anti-IgE antibody
omalizu-mab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic as-thmatics. Eur Respir J 2001; 18: 254-61.
11. Milgrom H, Berger W, Nayak A, et al. Treatment of childhood as-thma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pedia-trics 2001; 108 (2):e36. Full text available at www.pediaPedia-trics.org/cgi/ content/full/108/2/e36.
12. Holgate ST, Chuchalinw AG, Hébertz J, Lötvall J, et al. Efficacy and safety of a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (oma-lizumab) in severe allergic asthma. Clin Exp Allergy 2004; 34(4): 632-8.
13. Boulet LP, Chapman KR, Cote J, et al. Inhibitory effects of an anti-IgE antibody E25 on allergen-induced early asthmatic response. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1835-40.
14. Fahy JV, Fleming HE, Wong HH, et al. The effect of an anti-IgE mo-noclonal antibody on the early- and late-phase responses to allergen inhalation in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1828-34.
15. Fahy JV, Cockcroft DW, Boulet LP, et al. Effect of aerosolized anti-IgE (E25) on airway responses to inhaled allergen in asthmatic sub-jects. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1023-7.
16. Juniper EF, Guyatt GH, Ferrie PJ, Griffith LE. Measuring quality of life in asthma. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 832-8.
17. Juniper EF, Guyatt GH, Feeny DH, Ferrie PJ, Griffith LE, Townsend M. Measuring quality of life in children with asthma. Qual Life Res 1996; 5: 35-46.
18. Arshad SH, Holgate S. The role of IgE in allergen-induced inflam-mation and the potential for intervention with a humanized mono-clonal antibody. Clin Exp Allergy 2001; 31: 1344-51.
19. Jardieu PM, Fick RB. IgE inhibition as a therapy for allergic disea-se. Int Arch Allergy Immunol 1999; 118: 112.
20. Bousquet J, Wenzel S, Holgate S, Lumry W, Freeman P, Fox H. Pre-dicting response to Omalizumab, an Anti-IgE antibody, in patients with allegic asthma. Chest 2004; 125: 1378-86.
21. Walker S, Monteil M, Phelan K, Lasserson TJ, Walters EH. Anti-IgE for chronic asthma in adults and children. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 2. Art. No.: CD003559.pub2. 22. Barnes PJ. Anti-IgE therapy in asthma. UpTo Date in pulmonary and
critical care medicine 2003.
23. Humbert M, Beasley R, Ayres J, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are in-adequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005; 60(3): 309-16.
24. Bousquet J, Cabrera P, Beerkman N, Buhl R, Holgate S, Wenzel S, et al. The effect of treatment with Omalizumab, an anti-IgE antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma. Allergy 2005; 0: 302-08.
