Risco de pólipos e cancro colorretal em doentes com acromegalia: experiência de 20 anos

(1)

Revista

Portuguesa

de

Endocrinologia,

Diabetes

e

Metabolismo

w w w . e l s e v i e r . p t / r p e d m

Artigo

original

Risco

de

pólipos

e

cancro

colorretal

em

doentes

com

acromegalia:

experiência

de

20 anos

Henrique

Vara

Luiz

a,∗

_,

_Ana

_Almeida

_Nunes

b

_,

_Tiago

_Nunes

_da

_Silva

a

_,

_Isabel

_Manita

a

_,

Luísa

Raimundo

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_,

_João

_de

_Freitas

b

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_Jorge

_Portugal

a

a_Servic¸_o_de_{Endocrinologia}_e_Diabetes,_Hospital_Garcia_de_Orta,_Almada,_Portugal b_Servic¸_o_de_{Gastrenterologia,}_Hospital_Garcia_de_Orta,_Almada,_Portugal

informação

sobre

o

artigo

Historialdoartigo: Recebidoa4dedezembrode2013 Aceitea11demarçode2014 On-linea18dejunhode2014 Palavras-chave: Acromegalia Pólipos Cancrocolorretal Divertículos Colonoscopia

r

e

s

u

m

o

Introdução:Aliteraturasugerequeaacromegaliaestáassociadaariscodepóliposecancrocolorectal (CCR),nãoexistindodadosconsensuaisquantoaosfatoresassociadosaoseudesenvolvimento. Objetivos:Calcularaprevalênciadepóliposadenomatosos(PA),póliposhiperplásicos(PH),CCRe divertí-culosdocólon(DC)emdoentescomacromegalia;compararcomasrespetivasprevalênciasnapopulação emgeral;estudarrelaçãoentreosachadosendoscópicoseosníveisdehormonadecrescimentoefator decrescimentosemelhanteàinsulina1,aduraçãodadoençaeapresençadefibromascutâneos. Métodos:Estudoretrospetivocomanálisedosprocessosclínicosdosdoentes,seguidosnoHospitalGarcia deOrtaentre1992-2012.

Resultados: Identificados33indivíduoscomacromegalia,28dosquaissubmetidosapelomenosuma colonoscopia.Aprevalênciadealteraçõesencontradasnesteestudoversusdadosnapopulaçãoemgeral foi:PA14,3versus38%(p=0,0098),PH14,3versus9%(p=0,33),CCR7,1versus1%(p=0,0012)eDC21,4 versus19%(p=0,75).NosdoentescomacromegaliaeCCRamedianadaduraçãodadoença(anos)foide 30,comparativamentea11nogruposemalteraçãonacolonoscopia(p=0,028).Nãohouvediferenças significativasnosvaloreshormonaisnemnapresençadefibromascutâneos.

Conclusões: NosdoentescomacromegaliaforamencontradossignificativamentemenosPAemaisCCR quenapopulaçãoemgeral.Aduraçãodadoençafoisignificativamentemaiornosdoentescom acro-megaliaeCCR,comparativamenteaogruposemalteraçãonacolonoscopia.Nãoseobteverelaçãoentre osachadosendoscópicoseosdoseamentoslaboratoriaisouosfibromascutâneos.Esteestudorealçao riscodeCCRnaacromegaliaesugereaduraçãodadoençacomoumdospossíveisfatoresassociadosao desenvolvimentodeneoplasiadocólon.Noentanto,onúmerolimitadodedoentesnãopermiteobter conclusõesválidaseincentivaarealizaçãodeestudosanívelnacional.

Risk

of

polyps

and

colorectal

cancer

in

patients

with

acromegaly:

A

20-year

experience

Keywords: Acromegaly Colonpolyps Colorectalcancer Colondiverticula Colonoscopy

a

b

s

t

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c

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Introduction:Severalstudiessuggestthatacromegalyisassociatedwithanincreasedriskofcolonpolyps andcolorectalcancer(CRC).Thereisnoconsensusonthefactorsassociatedwithitsdevelopment. Objectives:Toassesstheprevalenceofcolonadenomas(CA),hyperplasticpolyps(HP),CRCandcolon diverticula(CD)inpatientswithacromegaly;tocomparewiththeprevalenceinthegeneralpopulation; todeterminetherelationshipbetweencolonoscopiclesionsandgrowthhormoneandinsulin-likegrowth factor1levels,thedurationofthediseaseandthepresenceofskintags.

Methods:Retrospectivestudywithanalysisofmedicalrecordsofthepatients,followedinGarciadeOrta hospital,between1992and2012.

∗ Autorparacorrespondência.

Correioeletrónico:[email protected](H.VaraLuiz). http://dx.doi.org/10.1016/j.rpedm.2014.03.002

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Results:Thirtythreepatientswithacromegalywereidentiﬁedand28underwentatleastoneendoscopic examination.Theprevalenceofabnormalitiesfoundinthisstudyversusdatainthegeneralpopulation was:CA14.3versus38%(p=0.0098),HP14.3versus9%(p=0.33),CRC7.1versus1%(p=0.0012)andCD 21.4versus19%(p=0.75).InpatientswithacromegalyandCRCthemediandiseaseduration(years)was 30comparedto11inthegroupwithoutanycolonoscopiclesion(p=0.028).Therewerenosigniﬁcant differencesinhormonelevelsorinthepresenceofskintags.

Conclusions:PatientswithacromegalyhadsignificantlylessCAandmoreCRCthanthegeneralpopulation. DiseasedurationwassignificantlyhigherinpatientswithacromegalyandCRC,comparedtothosewith nocolonoscopicabnormalities.Therewasnorelationshipbetweenendoscopicfindingsandlaboratory resultsorskintags.ThisstudyhighlightstheriskofCRCinacromegalyandsuggeststhedurationofthe diseaseasoneofthepossiblefactorsassociatedwiththedevelopmentofcancer.However,thelimited numberofpatientspreventsreachingvalidconclusionsandencouragestheperformanceofstudiesata nationallevel.

Introduc¸ão

Acromegaliaéumadoenc¸araracomumaprevalênciade 40-125casospormilhãoeumaincidênciade3-4casospormilhão porano1_._A_distribuic¸_ão_é_idêntica_por_ambos_os_sexos.

Caracteriza--seporhipersecrec¸ãopersistentedehormonadecrescimento(GH) noadultoeassocia-seamacroadenomahipoﬁsárionamaioriados casos2_._O_seu_fenótipo_é_insidioso_e_variado._Quando_há_suspeita

clínica,umdoseamentodefatordecrescimentosemelhanteà insu-lina1(IGF-1) séricoacimado limitesuperiordonormal para a idadesugereadoenc¸a.Odiagnósticoéconﬁrmadoquandoocorre supressãoinadequadadeGHséricaduranteaprovadetolerância àglicoseoral(PTGO).Paradeterminaracausa,oprimeiroexamea solicitardeveráseraressonânciamagnéticanucleardaregiãoselar. Otratamentoinicialé,namaioriadoscasos,cirúrgico,efetuado geralmenteporviatransesfenoidal2–4_.

Algunsestudos sugerem que a acromegalia estáassociada a riscoaumentadodepóliposadenomatosos(PA),pólipos hiperplá-sicos(PH),cancrocolorretal(CCR)edivertículosdocólon(DC)5–8_.

Oaumento doIGF-1nestesdoentes podeterefeitos proliferati-voseantiapoptóticos,contribuindoparaasalterac¸õesobservadas nacolonoscopia.Porestemotivo,asguidelinesmaisrecentes reco-mendamefetuarexameendoscópicototallogoapósodiagnóstico dadoenc¸a2_._Apesar _da _maioria_dos _CCR_ser_proveniente _de _PA,

foirecentementereconhecidoopotencialmalignodosPH9,10_._Na

literaturahá resultados discrepantes sobre oseventuaisfatores associadosaodesenvolvimentodelesõesdocólonnosindivíduos comacromegalia6–8,11_.

Osobjetivosdesteestudosão:1)calcularaprevalênciadePA, PH,CCReDCnumgrupodedoentescomacromegalia,utilizandoos dadosdacolonoscopiainicial;2)compararcomasrespetivas pre-valênciasnapopulaçãoemgeral;e3)nosacromegálicos,estudarse existerelaçãoentrecadaumdosachadosendoscópicoseosníveis deGHeIGF-1(doseadosnaalturadacolonoscopia),aduraçãoda doença(definidacomosuperioraointervalodetempoentreo iní-ciodossintomasearealizaçãodoprocedimento)eapresençade ≥3fibromascutâneos.

Métodos

Estudo retrospetivo com análise dos processos clínicos dos doentesacromegálicos,seguidosemconsultaexternade Endocri-nologianoHospitalGarciadeOrta(HGO)entre1992-2012(período de20anos).

O diagnóstico de acromegalia foi efetuado por suspeita clí-nica, IGF-1 sérico acima do limite superior do normal para a idade e supressão inadequada de GH sérica durante a PTGO (GH≥1ng/mL). Considerou-se doenc¸a ativa se doseamentos de

IGF-1foradosvaloresdereferênciae/ouGHocasionaloudurante PTGO≥1ng/mL.AGHséricafoidoseadaporquimioluminescência utilizandoImmulite_®2000(Euro/DPCLtd.Gwynedd,ReinoUnido) comresultadoem ng/mL. Ométodo dedeterminaçãodo IGF-1 séricofoitambémquimioluminescênciaeaunidadedemedida usadang/mL.Valoresapresentadosemnmol/Lforammultiplicados por7,65paraconversãoemng/mL.Procedeu-seaocálculodoíndice deIGF-1demodoacorrigirovalordeIGF-1paraaidade(índicede IGF-1=IGF-1medido/limitesuperiordanormalidadeparaaidade). AcolonoscopiafoirealizadanoHGOounoexterior,por dife-rentes executantes. Utilizou-se preparação oral standard com polietilenoglicol na maioria dos casos. Os pólipos identificados foramexcisadosesubmetidosaexameanatomopatológico.Foram apenasestudadososdadosrelativosàprimeiracolonoscopia reali-zada(exameinicial).

AanáliseestatísticafoiefetuadaemSPSS20.0.Paraasvariáveis contínuasanormalidadefoiavaliadapelostestesde Kolmogorov--SmirnovedeShapiro-Wilk.Nocasodaspopulaçõesacomparar terem distribuição normal, o resultado foi apresentado pela média±desvio-padrão(SD) eutilizado o testetde Student.Se ausênciadenormalidadeempelomenosumadaspopulações,os valoresforamreferidospelamedianaepercentiseaanálise esta-tísticaefetuadapelotestedeMann-Whitney.Asvariáveisdiscretas foramestudadasatravésdotestedoqui-quadradoetesteexatode Fisher.Paracompararprevalênciasdealteraçõesnacolonoscopia entredoentescomacromegaliaeapopulaçãoemgeral(teórica) foiutilizadootesteparaproporções.Considerou-seumnívelde significânciade5%(p=0,05).

Resultados

Duranteoperíododeestudo,37doentescomdiagnóstico con-firmadodeacromegaliaforamseguidosemconsulta externade EndocrinologianoHGO.Desses,excluíram-se4pordados insu-ficientesnoprocessoclínico.Foramentãoincluídos 33doentes, apresentando-seassuascaracterísticasnatabela1.Destacam-se umadistribuiçãoporgénerosemelhante,comamaioriados diag-nósticosefetuadosentrea4.aea6.adécadasdevidaeumperíodo desdeoiníciodoquadroclínicoatéaodiagnósticode6,4±6,3anos. NenhumdosindivíduostinhahistóriafamiliardeCCReamaioria apresentava≥3fibromascutâneos(54,5%).

Vinteeoitodoentes(84,8%)efetuarampelomenosuma colo-noscopia. A sua caracterização está representada na tabela 2. Oexameendoscópicofoirealizado13,5±8,4anosapósoinício das manifestaçõesclínicas.Apesar de23 doentes(82,1%) terem sidosubmetidosaterapêuticaantesdarealizaçãodacolonoscopia (maisfrequentementecirurgiatransesfenoidal),amaioria manti-nhadoençaativa.Apreparaçãodocólonfoiclassificadacomoboa

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Tabela1

Característicasclínicaselaboratoriaisdosdoentescomdiagnósticodeacromegalia incluídosnoestudo

Doentescomacromegalia(n=33) Género

Feminino 17(51,5%)

Masculino 16(48,5%)

Idadeiníciosintomas(anos) 40,1±11,5 Idadediagnóstico(anos) 46,4±11,7 HistóriafamiliardeCCR 0 ≥3ﬁbromascutâneos Sim 18(54,5%) Não 13(39,4%) Desconhecido 2 (6,1%) GHséricaaodiagnóstico(ng/mL) 19,9±23,2 IGF-1séricoaodiagnóstico(ng/mL) 787,9±448

em4casos(14,3%)edeﬁcienteem11(39,3%);aprogressãofoitotal (atéaocego)em20doentes(71,4%)enãototalem6(21,4%).

Osresultados dacolonoscopiainicialestão representadosna figura1.Oexamefoiconsideradonormalem12doentes(42,9%). ForamidentificadosPAem4casos(14,3%),dosquais2 apresenta-vamlesõesmúltiplas(númeromáximode2adenomas)eumtinha umalesãocomdimensãosuperiora1cm,estandoosadenomas localizadosnoreto(2casos),cólondescendente(umcaso)ecólon ascendente(umcaso).Outros4doentes(14,3%)apresentavamPH, 3 com mais do que uma lesão (máximo de 10 pólipos), todos medindomenosde1cmelocalizando-senasigmoideia(2casos)e noreto/sigmoideia(2casos).FoiefetuadodiagnósticodeCCRem 2casos(7,1%),ambosenvolvendoasigmoideiaecomdimensão superiora1cm.Identificaram-seDCem6doentes(21,4%).

Para obterprevalências dealterações endoscópicas relativas àpopulaçãoemgeralforamutilizados dadosde2estudos:um estudonacionalcomcolonoscopiarealizadapararastreiodeCCR em2.700indivíduos(idademédia56anos,47%♂e53%♀),que identificouprevalência dePA 38% ede CCR1%12_, _e_um _estudo

internacionalemqueorastreiofoiefetuadoem214casos(idade

Tabela2

Caracterizac¸ãodosdoentescomacromegaliasubmetidosacolonoscopiainicial

Doentescomacromegalia submetidosacolonoscopia inicial(n=28)

Localderealizac¸ãodoexame

HGO 24(85,7%)

Exterior 4 (14,3%)

Idadecolonoscopia(anos) 53,9±11,3 Tempoentreiníciosintomasecolonoscopia

(anos)

13,5±8,4 Terapêuticaantesdacolonoscopia

Sim 23(82,1%)

Não 5 (17,9%)

Doenc¸aativaàdatadacolonoscopia

Sim 23(82,1%)

Não 5 (17,9%)

GHséricaàdatadacolonoscopia(ng/mL) 7,6±16,1 IGF-1séricoàdatadacolonoscopia(ng/mL) 446,5±308,9 Preparac¸ão Boa 4 (14,3%) Razoável 9 (32,1%) Deﬁciente 11(39,3%) Desconhecida 4 (14,3%) Progressão

Total(atécego) 20(71,4%) Cólonascendente 1 (3,6%) Ângulohepático 1 (3,6%) Cólontransverso 2 (7,1%) Cólondescendente 2 (7,1%) Desconhecida 2 (7,1%) Normal 42.9% (12) DC 21.4% (6) PA 14.3% (4) PH 14.3% (4) CCR 7.1% (2)

Figura1.Resultadosdacolonoscopiainicial,efetuadaaosdoentescomacromegalia (n=28).

média57anos,56%♂e44%♀),comprevalênciadePH9%edeDC 19%8_.

Comparativamenteà populaçãoem geral(teórica), os doen-tescomacromegaliaapresentaramsignificativamentemenosPA (p=0,0098)emaisCCR(p=0,0012).Asdiferençasnãoforam signi-ficativasparaosPHeosDC(tabela3).

Atabela4esquematizaarelaçãoentreapresençadealterações endoscópicas eosníveis deGHeIGF-1 (doseadosnaalturado exame),nosindivíduoscomacromegalia.Destaca-seofactodos acromegálicosemqueforamidentificadosPHapresentarem dose-amentodeGHsuperioraodosdoentescomcolonoscopianormal, emborasemsignificadoestatístico(p=0,069).Domesmomodo, obteve-seumdoseamentodeIGF-1superiornosdoentescom acro-megaliaePHcomparativamenteàquelescomresultadonormal, semsignificânciaestatística(p=0,091).Quandoseutilizouoíndice deIGF-1,asdiferençastambémnãoforamsignificativaspara qual-querdosachadosendoscópicos.

Atabela5representaaassociaçãoentreosachados endoscó-picoseaduraçãodadoença(definidacomosuperioraointervalo detempoentreoiníciodossintomasearealizaçãodoexame), nosdoentescomacromegalia.Pretende-serealçarqueaduração foisignificativamentemaiornosacromegálicoscomCCR, compa-rativamenteaosdoentescomprocedimentoconsideradonormal (p=0,028).

EmboratodososdoentescomPHapresentassemumnúmerode fibromascutâneos≥3,nãoseidentificouassociaçãoentrequalquer dosresultadosdacolonoscopiaeapresençadessaslesões(tabela6). Dos28doentesquerealizaramcolonoscopiainicial,8(28,6%) foramsubmetidosaexamesubsequente.

Relativamenteaofollow-updos33doentesacromegálicos estu-dados,25(75,8%)mantêmseguimento,5(15,1%)abandonarama consultae3(9,1%)faleceram;ascausasdemorteforamCCR(um caso),acidentevascularcerebral(AVC)isquémico(umcaso)e sui-cídio(umcaso).

Tabela3

Comparaçãodeprevalênciasdealteraçõesnacolonoscopiaentredoentescom acro-megaliaeapopulaçãoemgeral.Valorespsignificativosestãoapresentadosanegrito

Acromegalia(n=28) Populac¸ãoemgeral Valorp

PA(%) 14,3 38 0,0098

PH(%) 14,3 9 0,33

CCR(%) 7,1 1 0,0012

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Tabela4

AnálisedarelaçãoentreasalteraçõesnacolonoscopiaeosníveisdeGHeIGF-1nosdoentescomacromegalia.Procedeu-seacomparaçãoentrecadaumdosdiagnósticos (PA,PH,CCReDC)eresultadonormal.Apesardealgumasdiferençasobservadas,nãoseobtevenenhumvalorpsignificativo

Normal PA PH CCR DC

GH(ng/mL) Mediana1,7 Mediana2,69 Mediana16,95 Mediana6,1 Mediana2,05

P250,53 P251,52 P253,57 P252 P250,58

P754,13 P757,63 P7569,03 P757,23

p=0,396 p=0,069 p=0,273 p=0,851

IGF-1(ng/mL) Mediana368 Mediana480 Mediana483,35 Mediana265,5

P25216 P25271,25 P25381,7 P25108,75

P75555,9 P75488,5 P75865

Média±SD375,1±186,5 Média±SD604,1±309,7

p=0,716 p=0,091 p=0,465 p=0,779

ÍndiceIGF-1 Mediana1,58 Mediana2,27 Mediana1,8 Mediana2,46 Mediana1,08

P250,98 P251,13 P251,55 P251,8 P250,46

P752,19 P752,41 P753,84 P753,52

p=0,33 p=0,4 p=0,2 p=0,64

Tabela5

Análisedaassociaçãoentreosachadosnacolonoscopiaeaduraçãodadoençanosdoentescomacromegalia.Procedeu-seseguindoomesmomodelodatabela4.Valoresp significativosestãoapresentadosanegrito

Normal PA PH CCR DC

Durac¸ãodadoenc¸a(anos) Mediana11 Mediana10 Mediana30

P256,25 P259,25 P2529

P7519,25 P7525

Média±SD Média±SD Média±SD

12,17±7,7 6,5±3,87 14,33±4,93

p=0,186 p=0,67 p=0,028 p=0,542

Tabela6

Análisedarelaçãoentreasalteraçõesendoscópicaseapresençade≥3fibromas cutâneosnosdoentescomacromegalia.Nãoseobtevenenhumvalorpsignificativo

Presenc¸ade≥3ﬁbromascutâneos(%) PA Sim 75 Não 58,3 p=1 PH Sim 100 Não 54,2 p=0,132 CCR Sim 50 Não 61,5 p=1 DC Sim 50 Não 63,6 p=0,653 Discussão

Dos33doentescomacromegaliaincluídosnesteestudo,a maio-ria(28casos,84,8%)foisubmetidaapelomenosumacolonoscopia. Identificou-sealteraçãoemmaisdemetadedosexames endoscó-picosiniciais(16doentes,57,1%):PAem4(14,3%),PHemoutros4 (14,3%),CCRem2(7,1%)eDCem6(21,4%).OscasosdeCCRforam diagnosticadosemdoentesdosexofeminino,aos75e65anos,com lesãoenvolvendoasigmoideiaedimensãosuperiora1cm.Umadas doentesacabouporfalecernocontextodoCCR,porprogressãoda doença;aoutrafoioperadaeentrouemremissão,tendofalecido 16 anos depois por AVC isquémico. Estes dados apoiam a necessidadedesubmetertodososdoentesacolonoscopia, prefe-rencialmentelogoapósodiagnóstico.Ofactodeaslesõesestarem porvezeslocalizadasnocólonascendentetornarecomendável efe-tuarexameendoscópicototal. Os motivosdanão realizaçãodo procedimentoem5casosforam:abandonoprecocedaconsulta (4casos)erecusadopróprio(umcaso).

OsacromegálicosapresentaramsignificativamentemenosPA emaisCCRqueapopulaçãoemgeral,nãoseobtendodiferenças estatisticamentesignificativasparaosPHeosDC.Estesresultados

encontram-sedeacordocomaliteraturaapenasnoquerespeita aoCCR,umavezqueamaioriadosestudossemelhantes demons-trouumaprevalênciaaumentadadetodasestaslesõesdocólonnos indivíduoscomacromegalia5–8_.

O grupo com acromegalia e PH teve valores de GH e de IGF-1superiores àquelecomcolonoscopianormal.Embora esta diferençanãotenhademonstradosignificadoestatístico, sugere--seque oaumentodosvalores hormonaispode tercontribuído para a formação de PH. A duraçãoda doença foi significativa-mentemaiornosdoentescomCCR,comparativamenteàquelesque não apresentaram alterações noexame. Além disso, os2 casos deCCR apresentavamvalores hormonaiselevados na alturade realizaçãodoprocedimentoendoscópico.Estesdadoslevam-nosa questionarseograndeperíododetempoaqueessasdoentes estive-ramsujeitasaosefeitosdoGHedoIGF-1podetercontribuídoparao desenvolvimentodeCCR.Nãoseobteveassociaçãoentrequalquer dasalteraçõesnacolonoscopiaeapresençadefibromascutâneos. Estetrabalhorealça o riscode CCRnaacromegaliaesugere aduraçãodadoençacomoumdospossíveisaspetosassociados aodesenvolvimentodeneoplasiadocólon.Noentanto,onúmero limitadodedoentesincluídosbemcomoareduzidadimensãodos gruposcomalteraçãonacolonoscopia,nãopermiteobter conclu-sõesválidas.

Assim,comolimitaçõesaoestudodeveserreferidoque apresen-tamosdoentesseguidosemumaúnicainstituição(33,dosquais 28 foramsubmetidosa colonoscopia) eautilizaçãode dadosa nívelnacional seriacertamenteuma mais-valiapara aevolução doconhecimentonestaárea.Alémdisso,nãofoipossívelefetuar exametotalem21,4%doscasoseapreparaçãodocólonfoi defici-enteem39,3%.Estesaspetospodemterimpedidoaidentificação delesõesesubestimadoosnossosresultados.Umavezquegrande partedosindivíduoscomacromegaliaapresentadolicocólon,bem comoaumentodotempodotrânsitointestinal,apreparaçãooral standardémuitasvezesinadequada.Algunsautorespreconizam autilizaçãododobrodovolumedapreparaçãointestinal13_;_além

disso, a utilizac¸ão decolonoscópio longopode melhorar a taxa deatingimentocecal.Porúltimo,apenas8doentes(28,6%)foram submetidosacolonoscopiassubsequentes,oqueimpossibilitoua análisedessesdados.Seriaimportanteestudarquaisosfatoresde

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riscode recidivadepólipos que,segundoalguns estudos,são a presenc¸adelesõesnoexameinicialeapersistênciadedoseamentos elevadosdeIGF-111_;_além_disso,_esta_informac¸_ão_adicional

pode-riacontribuirparaadefiniçãodaperiodicidadederealizaçãode procedimentosendoscópicosnaacromegalia,jáquealiteraturanão éconsensual2,11,13_.

Conﬂitodeinteresses

Osautoresdeclaramnãohaverconﬂitodeinteresses.

Agradecimentos

OsautoresagradecemaoDr.MiguelCarvalho(Matemática Apli-cada,subespecializac¸ãoemEstatística),peloapoionaanálisedos dados.

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