Universidad Nacional del Nordeste
Facultad de Medicina
Maestría en Micología Médica
Histoplasmosis en pacientes con sida sin
manifestaciones tegumentarias
Maestrando
Fernando Antonio Messina
Director
Prof. Dr. Ma rcelo Corti
Co-Director
Dra. Alicia Arechavala
Agradecimientos
AlDr Marcelo Cortipor su participación como director de la tesis.
Un especial agradecimiento a la Dra Alicia Arechavala por los aportes y corrección
del manuscrito, pero fundamentalmente por la invaluable contribución como docente en mi formación y la generosidad que demuestra en el día a día.
INDIC E
1. Resume n 1
2. Introducc ión 4
3. Justif icac ió n 20
4. Hi pótes is 21
5. Obj eti vos 22
6. Mater ia les y métod o s 23
7. Resu ltad os 25
8. Dis cus ión 36
9. Conc lu si ones 44
Res umen
La histoplasmosis es una micosis sistémica endémica, de gran relevancia en pacientes con sida que viven en el continente americano. Por la cantidad de casos observados en pacientes con sida, desde 1987 se la clasificó como enfermedad marcadora. El cuadro clínico puede ser muy variado, en pacientes que no manifiestan lesiones cutáneas suele confundirse con la tuberculosis debido a su similitud clínica y sintomática.
El objetivo de este trabajo fue determinar las características clínicas, microbiológicas y algunos parámetros bioquímicos en pacientes con histoplasmosis asociada al sida sin manifestaciones tegumentarias; para establecer pautas que permitan emplear un tratamiento empírico y precoz en los casos de difícil diagnóstico.
Materiales y métodos
Estudio retrospectivo y observacional. Se analizaron las historias clínicas de 86 pacientes con histoplasmosis diagnosticadas en la Unidad Micología del Hospital F. J. Muñiz en el período comprendido entre enero de 2010 y diciembre de 2012.
Resultados
En el período analizado, de los ochenta y seis pacientes con diagnóstico de histoplasmosis, 80 presentaban co-infección con el HIV (93%). La prevalencia de pacientes con sida e histoplasmosis sin manifestaciones tegumentarias fue de 38,75%. La mediana de edad fue de 36 años (rango 18-60 años).
De los treinta y un pacientes sin manifestaciones tegumentarias, veinticinco enfermos (80,6%), no estaban tomando los antirretrovirales, y veintitrés (74,19%) tenían menos de 100 linfocitos T CD4+/µl.
micronodulillar bilateral [(12/22), 54,5%]; el patrón reticulo-nodulillar fue observado en seis pacientes y el compromiso intersticial se presentó sólo en cuatro. Nueve enfermos (29%) tenían una radiografía de tórax sin hallazgos patológicos.
En la ecografía abdominal el signo más característico fue la esplenomegalia observada en 19 casos, en diez ocasiones la víscera se visualizó con características homogéneas y en nueve levemente heterogénea con el transductor de alta frecuencia y sin demostrar lesiones focales.
Los hemocultivos por lisis-centrifugación demostraron una sensibilidad del 93,33% (28/30) y la serología fue positiva en el 23,5% de los casos.
Fallecieron ocho pacientes (25,8%) con histoplasmosis y sida, sin manifestaciones cutáneas. Sólo 7 enfermos presentaron LDH mayor a 1000 UI/l y la anemia en cambio se observó en el 90,32% de los casos.
El diagnóstico en el grupo de enfermos sin manifestaciones cutáneas se obtuvo luego de los 14 días del ingreso (70%), en tanto que en el otro grupo el diagnóstico se hizo antes de los 7 días en todos los casos.
Los pacientes con recuento de linfocitos T CD4+ menor a 50 células/µl, albúmina menor a 2,5g/dl y pancitopenia presentaron un pronóstico desfavorable.
En el período analizado, en nuestro hospital los casos de tuberculosis miliar asociada al sida se presentaron en cantidad similar a los de histoplasmosis en enfermos con sida y sin manifestaciones tegumentarias.
Conclusiones
No existe un valor o determinación de laboratorio de bioquímica clínica que sea vinculable a histoplasmosis. Los valores muy elevados de LDH se observaron en enfermos que padecían concomitantemente neumocistosis.
Todos los pacientes que consulten por síndrome febril asociado a esplenomegalia y lesiones micronodulillares bilaterales o retículo-nodulillares en la radiografía de tórax, deberían ser sometidos a untest rápido para HIV-1 y HIV-2. En segunda instancia si es retrovirus positivo se deben tomar hemocultivos para hongos por lisis centrifugación
así como hemocultivos para micobacterias. Luego de obtenidas estas muestras deben considerarse a los estudios por imágenes de abdomen como prioritarios para evaluar si el enfermo presenta esplenomegalia homogénea y/o adenopatías retroperitoneales. Por el tiempo que demora el diagnóstico definitivo, si el paciente presenta los signos anteriormente mencionados y se manifiestan factores o signos de mal pronóstico como hipoalbuminemia, pancitopenia, o un recuento de linfocitos T CD4+ menor a 50 células/µl debe considerarse realizar tratamiento empírico con anfotericina B.
Introduc ción
La hi stop lasmos is clás ica es u na micosi s sistém ic a endém ica, produc id a p or e l hong o dimorf o Hist op lasma caps u latum var. capsu latum. Af ecta al s er h umano y a d i vers os a nima le s. Es la mic osi s q ue con má s f recue nci a comprom ete e l aparato resp irator io en tod o e l mundo. S e est ima q ue e xist e n 40.0 00.0 00 de i nf ectados y se ca lcu la n 200.00 0 casos n ue vos al añ o1. La s áre as endém icas más i mportantes se sitú an en e l co nti nente amer ica no.
La ma yor ía d e l as primo inf eccio nes s on as intomát icas o presenta n manif estaci ones re s pirator ias le ves q ue curan es pontá neame nte.
Las f ormas prog resiva s di semi nad as se obser va n con ma yor frecuenc ia en n iños me nores de dos añ os y e n ad ult os de l se xo mascu l i no, de más de 54 añ os de ed ad. La hi stop lasmo sis d isem ina da cró nic a pued e presentars e e n e sto s pac ie ntes aun en a usenc ia de antec ede ntes c laros de inmu nod ef icie nc i a s.
Las pers onas c on di versos g rados de compromiso d e la inmun ida d media da por cé lu la s , son propen sas a p resentar l as f ormas g raves de histo pl asmos is d ise minad a, cu yo curso es tanto má s ag udo y g ra ve cuant o ma yor sea e l deteri oro de la inmu nid ad. Se h a i nf ormado q ue los enf ermos con ant íg enos de h istocom patib i l ida d H LA-B 7 y HL A-B2 2 presenta n ma yor r iesg o , pero este hal la zg o n o está clarame nte comproba do. L a c ausa má s comú n de h isto pl asmos is dis em in ada prog resi va es la enf ermedad a van za da d eb ida al viru s de la inmun odef ic ienc i a humana (VIH); le s ig uen en f recuenci a las leucem ia s li nf áticas tratada s con f ármac os antib lást icos, los li nf omas, los pac ientes q ue re ci b en c ortico stero ides en a ltas do si s d ura nte lap s os prol ong ados, los re ceptores de tras pl a ntes de órg anos s ól ido s con
recha zo crón ico, lo s q ue prese ntan e nf ermedades a utoi n mun es, e l s ín drome de S we et y los enf ermos tratados c on a nticu erpos monoc lona l es c ontra el f actor alf a d e n e crosis tumora l2. D es de 1 987 se obser vó q ue más d e l 90% de los c asos de hi stop lasmos is d i semin ada correspo nd ían a enf ermos con inf ecci ón por HIV, lo q ue ll e vó a inc lu ir a esta enf ermedad co mo marcadora de l s i da3.
Historia
La h istop lasmo si s f ue descr ipta por pr imera ve z c omo un a e nf ermedad sistém ica en 1 906, en e l hosp ita l D´A ncon de Pan amá , p or Samu el T aylor Dar li ng en lo s hal la zg os de la a utops ia ef ectuada a un suj eto af roamericano a l e ncontrar m icroorg a nismos i ntrace lu lar es en lo s hist ioc itos de l mi smo. Pen só q ue ta l v ez se trat aba de u n proto zoo porq ue pose ía u n g ran parecid o con Lei shman ia sp. Mu chos añ os despu és, en 19 34, De Mombreun c ult i v ó por primera ve z el ho ng o a partir de las les io ne s de un pa ci ente4.
Fue Emmons e l pri mero en ais lar H isto pla sma ca psu latum a part ir de l sue lo5, y s us d escu b rimie ntos h an si do r eitera damente co nf irmados p or Larsh, F urco lo w y Aj el lo, Emmons, ino cu ló rato nes b l ancos con suspe nsi one s d el su elo obte ni das en ed i f icios, g al l iner os y e n si l os e n g ranj as de V irg in ia , T ennessee e Ind ian a. Má s tarde s e ais l ó H. capsu latum e n cu lt i vos de ba zo, h íg ad o y otros órg anos de l ratón. Esta af ección s uf rió var io s camb i os en s u d enomi nac ió n: ret ícu lo end otel io sis, enf ermedad de Da rli ng , f iebre de las cavernas , enf ermedad d e los e spe leó log os o f iebr e de l os m iner os , h as ta l leg ar a su den omin aci ón act ual d e h istop lasmo si s.
Ecolo gía y repr odu cción
La h isto pl asmos is e s un a mi cos is si sté mica end émic a , pro d uci da por el hong o g eóf ilo, d i morf o, denomina do Hi stop lasma caps ulatum q ue af ecta a los s eres h umanos y a var ias e spec ies d e an ima les , entre el la s af ecta más f recuente mente a lo s perros6 y a los murc ié lag os7.
Este micro org anism o pref iere los s ue lo s ácid os, con un a lt o conten id o de n itróg eno, y húm edo. En la s zon as d onde las a ves d esca nsan e n sus posad eros, e l h o ng o se encu entra co n más f recuencia don de e l g uano está en des compos i ció n y me zc la do co n la tierr a8. E xiste una f uerte asoc iac ió n entre l a p resenc ia d e e xcreme nt os de a ves y de m urcié lag os y e l ha l la zg o de H. capsu latum. De h e cho, el pr imer a is la miento d e l microorg an ismo d e u na f uente ambi enta l f ue en un áre a a d ya cente a u n corral de po l los. La s a ve s n o se inf ectan p or e l hong o, y no se ha log rado a is lar H.c ap sul atum de l a cl oaca de estas es pec ies .
La repr oduc ci ón a se xua da en la s e spec ies de esta f amil ia está represent ada p or la f rag mentación de las h if as o la prod ucci ón de con id ios q ue se or ig ina n e n h if as es pec i al i za das o f értil es. N o ob stante este g énero f úng ico tiene la p artic ul arid a d de reprod uc irse se xu a lmente (estado perf ecto), y como co nsec uen ci a de la r ecomb ina ci ó n g enétic a se g enera n n umeros os g enot ipos nu e vos , alg uno s d e los cua les tie ne n la ca pac ida d de s er más viru lent os9.
La repro ducc ió n se xuada e stá reg ula da por un g en q ue se e ncuentra en una reg ión esp ec ia l l lamad a MA T1 (ma ting type). Este loc us co ntie ne dos reg i ones i di omó rf i cas MA T1-1 (f acto r de trans crip ci ón d el domi ni o alf a) y MAT 1-2 (f actor de transcr ipc ió n del domi ni o g rupo de a lta movi li dad, H MG) y a mbos dom in ios conf i eren la id ent ida d se xu a l a la s
cél ul as ha pl oi des. El domi ni o MAT1- 1() d etermin a l as c e pas (+) en tanto q ue el d omin io H MG (MAT1-2) l as cepa s (-). Aun q ue en la
natura le za se pro du ce e l apar eami ento de c epas co n d ist int a i dent id ad, y h a y una re lac ió n 1:1 de ambos t ipos sexua les. S in emb arg o en los ais lam iento s cl ín ico s l a rela ci ón es 7:1 ( - /+), lo q ue sug iere que ambos tipos te ndr ían u na c apac ida d d if erente para transf ormarse de hif a s en le vaduras9.
El e stado perf ecto o tele omorf o q ue fuera de nomi nad o E mmonsie l la capsu lata ( K wo n-Ch ung , 1972) , f ue recl asif ica do como Aje l lomyc es capsu latu s ( Mc G i nni s, K atz, 19 79), perten ec iente a la f ami li a Arthrodermatac eae , orden On yg en ale s, de la subd i vis ió n Ascomycot in a1.
Taxo nom í a
Es un hong o g en é ticamente heter og éneo; se han deter minad o 13 cariot ip os y, seg ún alg uno s autores , las d i spar id ades g enética s obser va das entre l a s cep as de lo s E E. U U. y la s d e América Lat ina, podr ían ser res po nsab les de la s d i f erencias detecta da s en las manif estaci ones c l ínic as d e esta m icos is en amb as reg ion es endém icas1 0.
Hasta hac e unos año s s e d escr ib ía n 3 var ie dad es de l ho ng o, Hist op lasma c apsu la tum var. c apsu l atum, Histo pl asma c apsu latum var . dubo is i i e H isto pl asma caps ul atum var. farc imi nosu m, q ue se dif erenc iaba n p or l as man if estacio nes cl ín ic as q ue pres entaba n los pac ientes y por su distr ibuc ió n g eog ráf ica. En los ú lt imos a ños por las dif erenc ias e n l as secue nci as d e su AD N se h an ident if ica do oc ho cla dos : 1) N orteam erica na c la se 1 cl ad o 1; 2) Norteamer ica na c las e 2 cla do 2; 3) Lati noam erica na g rup o A c la do 3; 4) L atin oamer i cana g rup o
Epidemiolo gía
La hist op lasmos is es una af ecci ón d e distr ibuc ió n g eog ráf ica muy ampl ia, h a s id o d es cripta en lo s c inc o c ontin entes, con área s de alt a y baj a end emic id ad1 2. Se han reg i strado c asos autó ctono s en m ás de 60 pa íses; s in embarg o , su i nc ide nci a es más a l ta e n Amér ica, en es pec ia l a lo larg o de l as g randes cu enc as f lu vi ale s o en la pro ximi dad de l os lag os, co n a lta hume dad de los sue lo s, te mperaturas me di as a nua les de 15 a 20 º C y pl u vi ometr ías de 800 a 120 0 mm por año. La ma yor canti dad de cas os d e h istop la smosi s s e ha d iag no stic ado en lo s val les de l os r íos Oh io, Mi ssiss ip pi y Miss ouri en Amér ica d el No rte, en la s cuenc as d el r ío Or in oco y d e l r ío de la Plat a, as í como en l a Serra do Mar en Améri ca de l Su r1 3 , 1 4. E n Áf rica l a ma yor cant ida d d e cas os s e obser var on en Nig er ia, N ig er, Seneg a l, Cong o, Za ire, Ug an da y en l a is la de Ma dag asc ar (H. caps ul atum var. d ubo is i i)1 5, los c asos vinc ul ado s co n H. c apsu latum var. ca ps ulatum son es porád i cos e n e l Este de Áf rica y raramente se pr esenta n en las zonas a ntes menci onad as. La i nc ide nc ia de cas os en el resto de l os cont ine ntes es muy b aj a, en Austr al ia só lo 3 9 casos parecen s er autóc tonos1 6. E n Europ a y As ia la ma yor ía de l os c asos descr iptos t ie nen an tecede ntes de hab er vi vid o en Am éric a1 , 2 , 1 7 , 1 8. Au n q ue recient emente e n Ch ina s e descr ib ieron vario s casos autó ctonos en las cer can ía s del r ío Yang tze1 9.
Patog enia
La inf ecci ón s e p roduce ha bitu alme n te po r vía inh al at oria, lo s eleme ntos inf ectante s son l as m icroa le ur ios pora s, q ue pu ede n l leg ar al al véo lo pu lmon ar. Al l í s on f ag ocita das por los macr óf ag os, se transf orman en el ementos le va dur if ormes q ue comien zan a re produc irse por brotac ió n. Inic i almente la inf ecci ó n prog resa por co ntig üid ad y
g enera un a i nf lama ció n ag uda in esp ec íf ica q ue es po co ef ica z como mecan ismo d ef ensi vo. Seg u idame nte in va de l os vasos l inf áticos, l os g ang lios d el hi l io p u l monar y e l med iast in o y por e l co ndu cto toráci co se vu e lcan a l t orrent e sang u ín eo y da or ig e n a una f ung emia g enera lmente asi ntomátic a. Inf ecta de esta f orma todos los órg ano s ricos en sistema monoc ít ic o hist ioc ita rio y las estru ctura s linf átic as de l tubo dig esti vo. Durante las f ases in ic ia les d e la inf ecci ó n tanto lo s macróf agos cuant o los ne utróf ilos f ag ocitan l as le vad uras d e H. capsu latum, pe ro no son capac es d e li sar las. Desp ués de 2 o 3 s emanas de l c onta cto inf ectante los l inf ocito s T C D4 +, se se ns ib il i zan y comi e n zan a prod uci r citoq u inas
proi nf lamatoria s, co n un lig ero pr edom in io d e l as de t ipo T h1 (IL1 2, IFN- y T NF-) q ue acti va n a los macróf ag os, los q ue l isa n la s le vaduras de H. capsu latum y se produce n g ranulom as epit el io id es com pactos, q ue f ocali zan y contro la n la i nf ección2 0.
La trans ic ión de la f ase d e mic el io a la de l e va dura es e l d e terminante f undamental p ara es table cer l a inf ecc ión2 1.
E xcep ci ona lmente l a inf ecci ón pu ede produc irs e p or vía cutáne a; cuand o esto ocurre, orig ina un s índr ome chancr if orme simil ar al de l a esporotr icos is q ue i n vo l uci ona e spo ntáne amente en u n mes.
As p ectos inmu noló gí cos
H. cap su latum e s, d e l os ag ente s f úng ic os , e l q ue c on más f recuencia compromete e l paré nq uima pu lmonar a n i ve l mund ia l2 2.
La i nteracc ió n co n e l hu ésp ed es un c o mplej o y di námi co p roceso q ue req uiere un eq u il ibr io perma nente . L a primera l ínea d e d ef ensa la ll e va n ade lant e los n eutróf ilos y los macr óf ag os, aunq ue una ve z dentro
resol uc ión de l cua dro c l ín ico de pen de d e la i nmun id ad c el ul ar (li nf ocitos T CD 4+ y CD8+) y la l ib erac i ón de citoq u ina s IL- 12, T NF-α e IFN-γ2 4.
Manifestacio nes clí nicas
Para el de sarro ll o de la enf ermedad, se co ns idera n tres f actores: el tamaño de l i nócu lo, la vir ul enc ia de l h ong o y e l esta do i nmune de l hospe dero2 5.
El p er íodo de incu b aci ón es de 5 a 18 d ía s. La f orma sub cl ín ica q ue ocurre en e l 95% d e los inf ectados no g enera s ín t omas es pe c íf icos. L a s f ormas sintomáti cas se des arrol la n d ep end ien do de lo s tre s f actores pre vi amente menc io nados y determi na dif erentes cu adros o f ormas cl ín icas a s aber2 , 1 3:
1. Histopla smosis e n hués ped inmu noc o mpetente
1.1 Primo inf ecci ón sintomát ica a) Forma resp irator ia l e ve
b) Forma neumó nic a en el cont e xto de br ote s. 1.2 Ma nif estac ion es de hi perse ns ib il id ad
a) Ple ures ía s erof ibrin o sa. b) Peri card itis s erosa c) Eritema n udos o. d) Artritis s erosa.
e) Conj u nti viti s f licten ul ar.
1.3 Les ion es res idu a les d e la primo inf ecc i ón y f ormas media d as por l a respuesta inmu ne
a) Focos d e ca lc if icaci ó n pulmo nar y e xtra p ulmon ares. b) Hist op lasmomas.
1.4 Forma pu lmon ar cróni ca prog res i va
a) Inf iltrados d if usos e interst ic ia les b ia pic a les. b) Les ione s ca vitari as en lo s vértic es pu lm onares.
2. Histopla smosis e n el hués ped inmu n ocompr ometido
2.1 Hi stop lasmos is d isem ina da crón ic a. 2.2 Hi stop lasmos is d isem ina da sub ag uda . 2.3 Hi stop lasmos is d isem ina da ag uda.
1. Histopla smosis e n hués ped inmu noc o mpetente
1.1 Primoinfec ción sintomática
Este cua dro se c aracteri za por pr e sentar f iebre y c ompromiso respir atori o de g rad o varia bl e vi ncu la do con l a carg a f úng ica inf ectante; cuanto ma yor sea l a canti dad d e esp o r as inh al ada s, mayor será la sintomato log ía y l a exte ns ión d e l os inf iltrad os pu lmon ares des de cuadros res pir atori os de corta dur aci ón y auto lim ita dos hasta ins uf icie nci a res pir a toria c on req uer imi ento d e as iste nc ia respir atori a mecán ica.
1.2 Manifestacio nes d e hiperse nsibilidad
Se pr oduc en por u na res puest a e xag erada d e l s istema in munol óg ico ante e l pr imer cont acto con ant íg en os de H. ca psu latum; en a lg unas ocas ion es pu ede pr oduc irse a l e vid enc i ar una mej or ía c l íni ca poster ior al tratami ento es pe c íf ico, esto s e den omina re spu esta pa r adój ic a o s ín drome para doj a l.
1.3 Lesio nes re sidu ales de la primoinf ección y f ormas me diadas por la r espu esta inmu n e
Se o bser van por l ib eraci ón r eiter ada d e ant íg enos de H. capsu latum desde f ocos de inf ecci ón q ui esce nt e. Compre nde l as les io nes numul ares d e crecim iento le nto ubi cada s en los pulmo nes (histop l asmomas), l a f ibrosis me di ast ínic a y e l s índrom e ocu lar, presuntame nte vinc ula do c on la h isto p lasmos is. L os h isto pla smomas son as intomát icos y puede n conf und irs e con l os tumores ben ig nos y malig no s d el pu lmó n. La f ibrosi s med i ast ín ic a p ued e d et erminar l a compres ión e xtr íns e ca de l a ven a ca va s uper ior y de l esóf ag o2 6.
El s ín drome ocu la r es un a cor iorre tin itis crón ica q ue oca s ion a despre nd imie nto d e retina, hemorr ag ias y cic atrice s blan co amari ll entas.
1.4 Forma pulmo nar cr ónica pr ogre si va
Se la o bser va en s uj etos de l s e xo mas cu li no, d e más d e 40 a ños y c on antece dente de enf ermedad pu lmonar obstruct i va cró ni ca, simu la la tubercu los is f ibroc a vitari a crón ic a , en g e nera l con le si ones c avita das e n los vértic es. S i n o se d iag nost ica y tr ata ade cua damente e vo luc ion a hac ia l a caq ue xia y l a ins uf icie nc ia resp ir atoria.
2. Histopla smosis e n el hués ped inmu no comprometid o
2.1 Histopla smosis di s eminada cr ónic a
Era la f orma más f recuente antes de l adven imie nto de l sid a, tien e mayor in ci denc ia en el se xo masc ul in o entre l os 40 y l os 6 0 años con antece dente de ta baq uismo o al coh o li smo, as í como tambié n e n person as con tra tamientos pro lo ng ados con d osi s baj as de
cortico stero ides. La s manif estac ion es c l ín icas su el en s er f ocal es y s e loc al i za n f undame ntalmente en la muc osa orof aring olar íng ea, do nd e ocas ion a úlc eras, á reas de inf i ltraci ón inf lamatoria y g ranul omas de di versa i ntens ida d. Con menor f recuenc ia se pre senta n les i ones en l a pie l. La s int omatol og ía se caracter i za por una marcad a a sten i a, p érd id a de p eso, su dorac ió n noctur na y e n a lg un os ca sos f iebre. L a r adi og raf ía de tóra x en g ener a l e vid enc ia un p atrón i ntersti ci al f in o parah i li a r. Sue le comprob arse una le ve h epato s ple nomeg al ia con compromis o suprar ren al e n un 20 % de los c aso s, q ue pued e orig in ar un s índrome d e Add iso n.
2. 2 Histopl asmosis diseminad a su bagu da
Las man if estaci ones cl ín ica s de esta a soci ac ión mór bi da s on: f iebre, pérd ida d e pe so, asten ia, a no re xia, d iarrea, vóm itos, hepato sp len omeg al i a, aden omeg al ias múltip le s con f recuencia retroperito nea le s y detecta b les p or ecog raf ía , to s, catarro mucopuru le nto, dis n ea y do lor torác ic o. E n Améri ca Lati na, entre 70 y 80% de e stos enf e rmos presenta le si ones muc ocutá neas ; las más f recuentes so n la s páp ul as cután e as u lcer adas o de as pecto “molusc oi de” y l as u l cerac ione s de la mu cosa ora l. Est e cará cter cl ín ico es d isti nti vo d e la h istop la smosi s as oc i ada al si da en nues tra reg ión, dado q ue la f recuen cia d e l esi one s cutá neas e n l os E E. UU. es de só lo 6%. La apar ici ón d e mening it is es p oco f recuente, y su s cara cter íst icas cl ín icas y d el l íq u i do cef alorraq u ídeo son semej antes a las de la mening it is tub ercu lo sa.
2.3 Histopl asmosis diseminad a ag uda
Predom ina n las ma nif estaci ones cl ín ic a s g eneral es s obre l as f ocales; se pres enta como un cua dro s éptic o g rave, co n f all o mu lti org ánic o, shock y co ag u la ci ón intra vas cu lar d isem ina da o como u na in suf icie nci a respir atori a ag uda d el ad ult o. Las man ifestaci one s cután eas suel en ser simi lare s a la s o b ser vada s e n otras vascu l itis i nf eccio sas, como peteq uia s y eq uimos is2 7.
Diagn óstico
Los hemocu lt i vos so n un métod o de di a g nóstico mu y import ante en la histo pl asmos is s uba g uda, espe ci alme nte en los cas os a soc ia dos c on e l sid a.2 8 , 2 9 , 3 0.
El d iag nóst ico de la histo pl asmos is as oci ada a l s ida s e ve f acil it a do por la pr esen ci a de les i ones c utáne as y mu cosas, q ue p ermiten uti li zar e l citod iag nóst ico de T zanck par a det ectar la pres enc ia de el ementos t íp icos de l a f ase l evadur if orme de H. caps ul atum, co n la tinc ió n d e Giemsa. L os hemoc ult i vos son po sit i vo s en e l 6 0-80% d e lo s c asos cuand o se recurre a técnicas d e l is is y ce ntrif ug aci ón. Otros proced imi entos de di ag nóstico, q ue no s on ut il i za dos en f orma rutinar i a por ser ag resi vo s, pero q ue tien en un a alta ef icac ia, so n : el la vado bronco al veo lar y l a p unc ión y as pir aci ón de la mé du la ós ea.
Se uti l i zan muestra s de pie l, esput o, médul a ósea, tej i do pulmon ar, hepát ico o de g an g lios li nf á ticos, l íq u ido d e la vado bro n co a l veo lar, l íq u ido cef alorraq u íd eo, sang re y ori na. Es imp ortante de sta car q ue la recol ecc ión d el ma t eria l q ue será proc esado d ebe re a l i za rse en un recip ie nte co n so lu c ión f is io lóg ic a estér i l. T ambié n es con ve nie nte q ue las b io ps ias se di vid an en d os partes un a para estu di o mic ol óg ico y l a
otra q ue se col oca en un en vase c on f ormol al 10% par a el estu di o histo pato lóg ic o .
Exame n direct o . D ebi do a q ue H. ca p sul atum es u n micr oorg anismo
intrace l ul ar, su vi su al i zac ió n e n e xámen es d irecto s e n f resco es d if íc i l; sin embarg o, el us o de bla nco de ca l cof lúor y l a id entif i caci ón de l hong o dentro de l as célu las med iant e el microscop io de f l uo rescenc ia, resulta mu y úti l para el d iag nóst ico.
Frotis. Como H. ca psu latum es un a le va dura intrac el ul ar de peq ueñ o tamaño, se recom ie nda q ue los e xtend i dos e impro ntas, se an teñi das por la té cn ica d e Gi emsa para la b úsq u eda d e macróf ag os o monoc itos con l e va duras o vo id es de u nos 3 -5 µm d e tamaño, con g ema ció n po lar y una t ípi ca ti nc ión e n casq uete. Alr ede do r de la le vadura se obser va un hal o c laro q ue c orre spond e a la retra cci ón d el c itop lasma, al teració n d e dond e der i va e l n om bre de c apsu latum. El c itop la sma de la l evadur a se obser va d e co lor a zu l ce lest e y e l nú cle o roj o dif uso. La s tinci one s arg énticas y e l P AS, son mu y recomen da das.
Culti vos. E l a is lam i ento d el ho ng o en l os med ios de cu lti vo certif ica e l
diag nóst ico. H. c aps ulatum se desarro l la en f orma f ilament os a a 28 º C, con morf olog ía mi croscóp ic a car acter ísti ca por la pres enc ia de microco ni di os p irif o rmes q ue nace n en h if as no d if erenci adas y macrocon id ios termi nal es y tuberc ul ado s, pero a 3 7 ºC, l o hac e e n f orma de leva dur a.
Para el d iag nóst ico etio lóg ic o s e rea l i za n cu lti vos en di stint os med ios (ag ar Saboura ud, Myco bi otic®, ag ar i nf usión cere bro-cor azón, etc . ),
al men os 2 veces po r semana p ero de be n inc ubars e 3 -4 s emanas a ntes de desc artarl os.
El manej o d e lo s cult i vos de la f orma micel ia l de H. c apsu latum, con ll e va u n ri esg o i mportante de i nf ecci ón mas i va y deb e s er real i zado en cámaras c on f luj o lam inar (B SL 3), baj o estri ctas co nd i cio nes de bio seg urid ad3 1.
Histop atologí a. L a imag en h isto lóg ica in ic ia l muestra u n a reacc ión inf lamator ia c on nu merosos p ol imorf onucl eares, macr óf ag os y cé lu la s dendr íti cas q ue c ontie nen g ran ca ntida d de le vadur as de H. capsu latum; poste riormente, se pu eden ob ser var g ranu lomas compuesto s por cé lu las g ig antes mu ltin u cle adas, co n zona s de necros is caseos a. En lo s pac ientes g ra ve mente inm unoc omprometid os predom inan los f en ómenos n ecróti cos y u na resp uest a in f lamatoria constit ui da por inf ilt rados dif usos de m acróf ag os y po lim orfonuc lear es neutróf ilo s. No se obser va n g r anulo mas epite l io ide s c ompactos n i necros is cas eos a.
Se re comi end a rea l i zar t inc io nes esp e c íf icas como G iems a, PA S o Grocott, aunq ue la tinc ión tra di ci ona l d e hemato xi l ina-e os i na tamb ién pued e pon er en e vid enc ia l as estructur as f úng icas3 2.
Las le vadura s de H. cap su latum e n g emación son t íp ic as, pero en reg iones de Asi a, debe n ser d if erenc iad a s de l h on g o dimorf o intrace l ul ar P en ici l l i um marne f f ei, cu yas cé lu la s le va dur i f ormes se di vid en por f isi ón y n o por g emació n.
Serolo gía
Las prue bas s erol ó g icas con a nt íg en os de H. caps ul atum constit u yen un recurs o d iag nós tico út i l, en es pec i al p ara las f ormas cróni cas prog resi va s tanto pu lmonar es como d ise m inad as.
La pru eba sero lóg i c a más emp le ada es la i nmuno dif usi ón en g el de ag ar, q ue es la más esp ecif ica. La cont rainmu noe lectrof ore sis es c as i tan esp ec íf ic a como la inmu nod if usión, e in cl uso a lg o más s ens ib le. L a reacc ión de f ij aci ón de comp leme nto es má s dif íc il de re al i zar, pero e s la q ue mej or c uant if ica el t enor de a ntic uerpos. En a lg uno s pa íses, s e comerci al i za n eq uip os para detect ar anticu erpos p or ELI SA. En l os enf ermos con si da e stas prue bas br ind a n resu ltado s pos iti vo s en menos del 5 0% de los ca s o s.
Intradermo rr eacci ó n
Las prueb as cután eas con h istop lasm ina 1/1 00 son ut il i za das par a del imit ar áreas end é m icas y determi nar l a tasa d e inf ecci ón. En cas os excepc io na les es uti li zad a como un a pru eba d iag nóst ica. No suel e ser úti l en enf ermos con deteri or o de la i nmu nid ad ce lu lar.
Detec ción d e antíg enos
La det ecc ión de ant íg enos en suero y es pec ia lmente e n or in a med iant e prueba s de ELI SA e s ya d e uso ruti nari o en EE.U U3 3; e xist en a l men os 3 eq ui pos comerc i ale s d e pr imera y seg unda g enerac i ón, au nq ue toda vía n o se ha lo g rado la esp ecif ic id ad de sea da y ha y r eacc ion es cru zada s co n para c oc ci di oi domi cos is y bla stomic osi s. La s ens ib il id ad mej ora cuand o se tratan la s muestras co n EDT A y cal or para romper los compl ej os inmun es. El uso de a ntic uerpo s monoc lon al es q ue reconoc e n ep ít opes e spec ie - es pec íf ic os en u n ELI SA de in hi bic ió n ha demostrado una sens ib i l ida d de 71% y espe cif ic ida d de 98% y perm ite detectar ant íg en o en L CR y l a vado bronc oa l veo la r3 3 , 3 4.
ela borad o téc ni cas de P C R cu ant itati va , como la PC R-RT (en ti empo real) , q ue permite n autom ati zar la extra c c ión, uti l i zar protocol os normati zados y q ui zás, s u impl ementac ión en l aborator io s asiste nc ia les3 6. Aún as í, la sen si bi l ida d en suero sue le ser cercana a l 70%3 6.
Tr atamiento
La i ntroduc ci ón de l os a zo les permit ió q ue mucho s enf ermos pu d iera n ser tratados en f orma ambu lator ia. Pero en la a ctual id ad , e l inmun ocomprom iso g rave q ue presenta n muchos pac ie ntes determina no só lo su i nternac ión si no t ambi én q ue la anf oteric ina B se a mu y uti li zada. Las eq uin ocand in as no p arec en ten er l a s uf icie nte act i vi da d contra H. ca psu latu m.
La el ecc ión de l a ntif úng ico, as í co mo la dos is y su f orma de admin istrac ió n, de pe nden de la s man if estaci ones cl ín ic as d el pac iente y de la s pato log ías as oci adas o s us tratam iento s.
En e l caso d e la h ist opl asmos is aso ci ada c on el s id a, la do si s diar ia d e itracon a zo l s e e le va a 600 mg los d os primeros d ías, p ara ace lerar e l pla zo req uerid o para la estab il i zaci ón de l área baj o la cur va, y l ueg o se sig ue con 4 00 mg por d ía. Desp ués d el tratami ento i ni ci a l de 2 a 3 meses d e d urac ión, y cu and o e l pac ie nte ha mej orad o, s e i ni ci a e l tratamiento su pres i vo o pr of ila xis se cundar ia, q ue se real i za c on itracon a zo l a ra zón de 2 00 mg /d ía h ast a q ue e l enf ermo pr esente dos recuento s de cél u la s T CD4 + super iore s a 150 cél/µ l, sepa rados por 3 meses de int er va lo. Si e l pac ient e no pu ede rec ib ir este tratamiento, se le i nd ica a nf oterici n a B deso xic ol ato a l a dos is de 50 mg 2 ve ces por semana1 4 , 2 0.
Las ra zon es para i ndi car anf oteric ina B e n lug ar d e itrac ona zo l son: evo luc ión ag uda, g raveda d e x trema, c o mpromiso d el sist e ma ner vi oso central, prese nci a d e vómitos y/ o d iarr ea y tuberc ul os is a cti va, q ue req uiera rif ampic in a para su tratami ento.
Aunq ue el p osaco na zo l pare ce s er u na drog a mu y a cti va, t anto e n la histo pl asmos is e xpe rimenta l como en la humana, la e xper ie nci a cl ín ic a con este f ármaco es aún esc asa.
Profilaxis
No e xiste la p os ib il ida d de e vitar c ompletame nte l a i nf ecció n por H. capsu latum y n o se cuenta ha sta ahora con una va cun a ef icaz p ara uso en human os.
Se rec omie nda no expon erse in nec esa riamente a f uentes masi va s de inf ecci ón, como l a exp lorac ió n de g rutas hab itad as por murcié lag os, limp ie za de g al l iner o s o si los, pen etrac ió n en ambi entes p oco ve nti lad os con a bund antes hec es de a ves, etc. C uand o l a e xpos ic ión no pu ede evitars e, de be roc ia rse la zon a 24 hor as antes con u na s olu ci ón de f ormol al 3% y u sar máscaras pr otector as de a eroso le s. La s person as con déf icit d e la i nmuni dad med ia da por cél ul as no de ben re al i zar estas tareas, ni tra baj ar e n un l aborat orio de Mi co log ía1 4 , 2 0 , 3 7.
La f recuenc ia de la histo pl asmos is as o cia da a l s ida n o j u stif ica, en g eneral, la ind ic a ci ó n de prof i la xis pr ima ria , sa l vo en zo nas del c entr o-oeste de los E E.U U . dond e e l 27% d e l as pers ona s VI H -po siti vas con menos de 1 00 cé lu la s T CD4+/µl pre sent a est a mico sis.
Justificació n
La h isto pl asmos is p osee en Amér ica Lat ina c iertos r asg os p articu lare s: entre e ll os, e le vada f recuencia de man if estacio nes c utáne o -mucosas , acompañ ada s o no de otra s loca l i zac i ones de la enf ermedad. Las manif estaci ones cut áneas po si b i l itan r e al i zar un di ag nóstic o ráp ido a travé s d e e xámen es dir ectos. En lo s c a sos q ue estas man ifestaci one s no se prese ntan, el diag nóst ico se obt i ene por cu lti vo de s ecrec ione s respir atori as, mie loc ult i vos o hemoc ult i vos, en e stos cas os el h ong o pued e tar dar en d esarro ll ar hasta 3 a 4 semanas co n lo cua l e l diag nóst ico p uede s er tard ío. Ademá s e n esto s ca sos l a s i mil itud de l cuadro c l ín ico c on l a tubercu los is y la f recuenc ia de esta p atolog ía en nuestro med io, h ac e q ue la ma yor ía d e l os mé di cos pi en se e n est a enf ermedad e i n vo l untari amente sub val ore a l a h istop l asmosis de ntro de lo s pos ib les di ag nóstic os d if erenci al e s.
Hipóte sis
Los enf ermos HIV p osit i vos co n h isto pl a smosis ag uda y s ub ag uda
sin man if estaci one s cutánea s prese nta n con f recuenc ia b i citop e n ia y, en a lg unos ca sos, pan cito pen ia as o cia da c on f ie bre, inf i ltrados pulmo nares m icron o dul i ll ares b i latera le s y a umento d e l os ni vel es de LDH en suer o.
Los p aci entes con di ag nóstico de hi stop l asmosi s aso ci ada al sid a
q ue no re al i zan tr atamient o a ntirr etro vira l y tie nen men os de 50 li nf ocitos T CD4 + /µl en sang re perif érica tie nen mal pronóst ico. Asim ismo la p laq ue topen ia e s otro ha l la zg o vincu l ado c o n la ma la evo luc ión d e estos e nf ermos.
En ba se a los p ostu l ados pr e vi os, e xiste n caracter íst icas c l ín ic as
y d e l abor atori o q ue permite n sos pech ar una h isto pl asmos is ag uda o subag uda p ara po d er ind icar u n tratamiento emp ír ico y pr e co z en l os pac ientes q ue n o pre sentan les io nes cutá neomuco sas.
Objeti vo s
Los obj et i vos g en era les d e este trabaj o s on lo s s ig u iente s:
1) Determi nar las c aracter íst ica s cl ín ica s y alg un os parám etros bioq u ím ic os en pac iente s con h istop la smosis ag uda o su bag uda si n manif estaci ones teg umentari as;
2) Estab lec er pautas q ue permita n empl ear un tratamiento emp íri co y pre co z q ue po si bi li t e di smin uir la mor tal idad en l os cas os de dif íc il diag nóst ico;
3) Investig ar l a in ci den cia d e la h isto p lasm osis ag ud a en p aci e ntes con s id a e in suf ici e nci a resp irator ia co n req uerim iento de asi stenc ia respir atori a mecán ic a en nu estro hos pita l.
Material es y métod os
Estud io retros pect i vo y o bser va ci ona l. Se ana l i zaro n la s histor ias cl ín icas de 86 pa cie ntes c on h isto pl asmosi s d iag nost ica dos e n l a Un ida d Mic ol og ía d el Hos pita l F. J. Mu ñi z en el per íod o c omprend ido entre ener o de 20 10 y d ic iem bre de 20 12.
Se id entif icar on a l os p aci entes co n h istop la smosi s c onf irmada p or cult i vo o por vis ua li zaci ón d e l a f ase le va durif orme en muestr as cl ín ic as obser va das e n tin ci o nes esp ec ia les co n microsco pi a ópt ica.
Se obs er varo n la s var ia bl es demog rá f icas, cl ín icas, de l ab orator io, comorbi l ida des, trat amiento s rec ib idos y mortali dad.
Se a na li zaron las histor ias cl ín ic as d e lo s pac ie ntes c o n di stress respir atori o d e la u nid ad de terap ia i nt ens i va r esp irator ia de n uestro hosp ita l en es e per íodo.
Se ut il i zó e l prog rama Inf ostat 2011 para e l an á lis is de los datos obten ido s. La b ib l io g raf ía f ue an al i zada a través de la bas e de d atos ele ctrón ica P UB ME D .
Criterios de in clusi ón
Enf ermos con inf ecció n por el HI V e h istop la smosi s cu yo diag nóst ico f uera real i za do por medio de e xámenes directo s y cu lti vos d e muestras de l íq u id o c ef alorraq u íde o, es puto, l avado bro nco al veo l ar o por hemocu lti vo, mie loc u lti vo o uroc ult i vo.
Criterios de exclu sión
2. Pac iente s co n s erol og ía n eg ati va para e l virus d e la inmun odef ic ienc i a h umana .
3. Enf ermos diag nost ic ados e n otras i nstit u cio nes y q ue con su ltaron en nuestro h osp ita l par a seg uimi en to e vol ut i vo.
Res ultados
En e l per íod o an al i za do, o c henta y sei s p aci entes p resentaro n diag nóst ico de h isto pla smosi s. Sete nta y u n o er an de l s e xo mascul in o (82,5%) y q u inc e d el se xo f emenin o (1 7,4 %). Fuer on id ent if icado s 8 0 pac ient es c o-i nf ectados por e l HI V e h is topla smos is (93%). Cuare nta y nue ve (6 1,25%) ten ían manif estac ion es en pi el o mucosa s .
Cump li eron c on los c rit eri os de inc l usi ón 31 pac ie ntes, por lo cua l surg e una pre va le nci a de p aci entes co n si da e h istop la smosis si n manif estaci ones teg umentari as ig ua l a l 3 8,75%.
La medi ana de ed ad f ue de 36 años (rang o 18-60 a ños).
Once (35,4%) enf ermos conoc ier on su cond ic ión s ero lóg ica f rente al retrovirus a l mome nto del d iag nóst ico de la hist op lasm osis, d ie z conoc ía n su enf ermedad de s de más de cin co años ante s y siet e entr e uno y do s años pre vi os. T res casos se d i ag nosticar on en el ú l timo año . Vei ntic i nco pac ie nte s (80,6%) no r eci b ían tratami ento con f ármacos antirretro vira les, tre s l o h ac ían en f orma irreg ul ar y tres hab ían in ic iad o la ter ap ia a ntirretro vira l en l os s esenta d ías pre vios a l d iag nó stico de l a micos is.
La medi ana de li nfocitos T CD4+ f ue de 36 cé lu las / µ l (rang o 3-264 cél/ µ l). V ei ntitrés e nf ermos (74,19%) t en ían me nos de 10 0 cé lu las T CD4+/µ l y só lo u n p aci ente ten ía 264 cé lu las T CD 4+/µl a l m omento de l diag nóst ico de l a h is topla smos is .
Vei nte p ac ientes admit ieron cons umi r drog as, la mar i huan a era uti li zada por q uinc e pac iente s, doce consum ían c oca ín a por vía inh al atori a, dos f umaban p aco y cuatro util i za ban la vía i n t rave nos a,
La f iebre f ue e l s ínt oma más f recuente y s e co nstató e n tre inta c asos (96,7%), ve int is iete (87%) acusaro n pér did a de pes o ma yor al 10% de su pes o h ab itua l, d oce (38, 7%) enf ermos tu vieron tos y on ce (35,4%) dis nea. Se is r ef irier on s udora ci ón noctu rna, c inco pre sentar on d iarre a , cuatro a deno pat ías cer vic a les, tres d i sf ag ia y u n pa ci ent e prese ntó icter ici a, eq uimos is, artralg ias y c ef ale a.
El c ompromis o pu l monar s e compr ob ó en 22 enf ermos (70,9%), el patrón ra di ol óg ico m ás f recuente f ue e l mil iar o micro nod ul i ll ar bi lat era l [ (12/22 enf ermos), 54,5%] (f oto 1); el patrón reticu lo - no dul i ll ar f ue obser va do en s ei s pac ientes y e l c om promiso i nterstic ia l se pres ent ó sól o en cuatro. E n nue ve p ac iente s (29 %) la radi og raf ía de tórax f ue normal.
Foto 1 – R ad iog raf ía de tóra x f rente q ue mu estra un p atrón microno du li l lar b i late ral .
Los dato s ep idem io l óg icos se p ued en ob ser var en las tab la s 1, 2 y 3. Tabla 1 – L ug ar d e na cim iento d e los pac ie ntes con h ist opl asmos is
asoc iad a al s id a si n les io nes teg umentar i as.
Tabla 2 – Dom ic il io act ua l de los pac ientes con h ist opl asmos i s asoc iad a al s id a si n les io nes teg umentar i as.
Tabla 3 – Ocup ac ión a ctua l de l os enf ermos con histo pla smosi s
asoc iad a al s id a si n les io nes cutá neo -mu cosas.
Los hemo cu lti vos po r lis is -c entrif ug ació n demostraron u na s ens ib il id ad del 93,3 3% (28/3 0) en enf ermos s in les i ones c után eo -mucos as, só lo e n un c aso no se obt uvi eron mu estras y el d iag nó st ico se obtu vo por cult i vo de l la vado bronc oa l veo lar. E n l os d os c asos r estantes e l hemocu lti vo f ue n e g ativo y e l d iag nós tico se o btu vo por cult i vos de esputo e n un ca so y de médu la ós ea en e l otro .
Se e xam inar on d iec ioc ho muestras d e esputo, en d os des arrol ló H . capsu latum e n lo s medio s de cu lti vo h abitu al es y en u no de estos d os se vis ua l i zaro n la s le va duras en e l examen d irect o medi ante la col orac ión de Giems a; en e l e xamen en f resco de esta m ism a muestra no se ob ser varo n e le mentos compat ib les con ho ng os.
El la vado br onco al ve o lar se rea l i zó e n doce pac iente s; se obtu vo desarro l lo de l hong o en di e z muestras y en tres caso s , además, se
obser vó en e l e xame n d irecto. Se ef ectuó pu nci ón asp irac ió n con ag uj a f ina de médu la óse a en n ue ve caso s , obten ién dos e des arrol lo e n l o s cult i vos en 8 de e l lo s; sin embarg o, s ól o se o bser varon le va duras en el examen d irecto e n dos de estas muestra s . A un paci ente se le real i z ó bio ps ia d e méd ul a ó sea res ult ando amb os estu di os p os iti vo s (dire cto y cult i vo) .
Se obt u vo mater ia l de cuatro pun ci o nes g ang l ionar es, un e xame n directo pr esent ó le vaduras comp ati bl es con H. caps ul atum y desarro ll ó en el cu lt i vo de tr es de la s mismas. Un enf ermo presentó cult i vos pos iti vos para H.ca psu latum en el L C R, por el contrar io el e xame n directo y la s erol og ía de este l íq u ido re s ultó ser n eg ati va.
Se ana l i zar on d iec is iete muestras d e su ero para estu di os s erol óg ícos para H. c apsu latu m por técnic a de inmu nod if usi ón y contrai nmuno el ectrof oresi s. La i nmuno dif usió n f ue p osit i v a en do s casos y la co ntrai nmunoe lectrof ores is en cuatro (23,5%).
Las co inf eccio nes o comorbi li dad es aso cia das a l a hist op la smosis s e descr iben en la tab l a 4. Es importante destacar o ac larar, q ue var io s enf ermos padec iero n más de una co i nf ecció n.
Tabla 4 – Co inf ecci ones en pac iente s c on h istop l asmos is a soci ada a l
sid a si n les i ones teg umentari as.
Se uti l i zó la eco g raf ía a bdom ina l para e va lu ar el c ompromis o g astrointest ina l y del s istema ret ícu l o -endot el ia l, este estud io por imág enes no pudo r eal i zarse p or d if erentes moti vos e n 4 enf ermos. No se obser vó n ing un a altera ci ón estruc tural en c i nco enf ermos. E l hal la zg o más carac ter ísti co f ue la esp len omeg al ia obs er vada en 1 9 pac ientes (7 0,4%) , en die z ocas io ne s la víscer a se vi sua li zó d e caracter ístic as hom og éneas y en n ue ve le veme nte heterog é nea con el transductor d e alt a frecuenc ia y s in demostrar le si ones f ocales. El tamaño prome di o de l ba zo f ue de 1 48 mm de long it ud (ran g o 130 -18 4 mm). Se obser varo n aden omeg al ias re troperito nea les y m esentér ica s en cat orce enf ermos (51,8%). S e compr o bó h epatomeg a li a e n 13 cas os (48%) y f ue si empre l e veme nte het erog énea. Só lo tre s enf erm os
presentar on as cit is, uno il e ít is termi na l y otro un e vid ente a u mento de l espes or de l a pare d del c ol on der echo y del mes o co lon.
Los h al l a zg os de lab or atori o más importa ntes se resume n e n las tab la s 5 y 6. Para los va lo res de la ctodes hi dro g enasa (L DH) s e co nf eccion ó una tab la s epara da ( tabla 7).
Tabla 5 – Parámetro s de la borator io y s u s alterac io nes más f recuent es.
Tabla 6 – Va lore s de a lbúm in a en san g re por deb aj o d e l os n i ve le s
Tabla 7 - Va l ores ob tenid os de lact odes h idrog ena sa (LD H)
Vei nte pac ie ntes (64 ,5%) recibi eron trata miento i ni ci al co n anf otericin a B deso xic ol a to a un a dosi s de 0,7 mg /kg /día; seis e nf ermos (19,3%) in ic iaron e l trat amie nto co n itraco na zol 600 mg /d ía durante l as pr imera s 48 h y l ueg o co nti n uaron con el mismo f ármaco pero a do sis de 4 00 mg /día en do s vece s d iar ias, lu eg o de l as com ida s pr inc ip al es. C uatr o pac ientes hab ía n f all eci do a l mom ento d e obteners e e l d iag nó stico y un pac iente no rea l i zó t ratamiento porq ue s e enco ntraba de a lta cuand o se ll eg ó al di ag nóstic o de h istop lasmo sis y e l s er vic io soc i al n o pu do loc al i zar lo.
Fal le ci eron oc ho p aci entes (2 5,8%) c on h istop lasmo sis y s id a, si n manif estaci ones cu táneas. De los p aci entes con m an i f estacione s cutáne as f alle ci eron ig ual c anti dad, p e ro de un tota l d e cuarenta y nue ve c asos [ (8/4 9); 16,32%] .
Vei nte pac ie ntes f ueron dado s de a lta y se pactaro n contro le s a las 4 8 h po steri ores a l eg re so h osp ita lar io. T res se r etirar on de l nos ocomi o s in
alta méd ica. Nu e ve vo l vier on al c ontro l por consu lt or io e xte rno y un o aseg uró q ue cont inu ar ía c on e l seg uim ie nto en su loca l id ad.
Ocho pa ci entes i n ic iaron e l tratam i ento a ntirretro vira l con dos inh ib id ores d e la tra nscri ptasa in versa a nál og o de l os nuc l e ósi dos más un i nh ib idor de la tr anscr iptasa i n versa no nu cl eós ido, (tres uti li zaro n lami vud in a / esta vu din a / ef avire n z, do s lo hi ci eron c on la mi vud in a / zid o vud in a / ef avire nz, uno con lam i vu din a / zido vud ina / ne virap ina , otro con lam i vu di na / abaca vir / ef a vir en z y e l re stante l o hi zo co n emtricita bi na / tenof ovir / ef aviren z. S ól o un pa ci ente uti l i zó in hi bi dore s de la prote asa ( lam i vu di na / zi do vud ina / l op ina vir / rit ona vir ). T odo s log raron r educ ir la c arg a vira l de l virus H IV hast a ll eg ar a <5 0 cop ias/m l en lo s primeros s eis meses y a demás l l eg aron a supr imir la prof ila xi s secun dari a entre 12 y 1 8 meses des pu és de in ic iad o e l tratamient o antirretro vira l .
Las pr inc ip al es d if erenci as e ntre e l g rupo d e pa ci entes s in les io nes cutáne o-mucosa s y el g rupo q ue pres entó e ste t ipo de l es i ones s e obser va n en la tab la 8 y 9 .
Tabla 8. Caracter ísti cas c l ín icas y parámetros de lab orator i o
dif erenc ia les entre l os pac ient es con y s in les ion es cutá neo - mucosas.
Pacientes sin lesiones de piel y/o mucosas N° (%) Pacientes con lesiones de piel y/o mucosas N° (%) P Pearson
Número de pacientes 31 49
Sin tratamiento antirretroviral 25 (80,64) 41 (83,67) 0.9142
LT CD4: > 100 células/ml 8 (25,80) 6 (12,24) 0.1975
LT CD4: 50 - 100 células/ml 6 (19,35) 13 (26,53) 0.5614
LT CD4 < 50 células/ml 17 (54,83) 30 (61,22) 0.7722
Fiebre 30 (96,77) 45 (91,83) 0.8735
Lesiones de piel ex directo positivo 0 31 (63,26) 0
Lesiones en mucosas ex directo
positivo 0 26 (53,06) 0
Diarrea 5 (16,12) 4 (8,16) 0.3301
Oclusión intestinal 0 1 (2,04) 0.4282
Anemia 28 (90,32) 38 (77,55) 0.6525
Leucopenia 19 (61,29) 16 (32,65) 0.1220
Plaquetopenia 11 (35,48) 6 (12,24) 0.0498
Aumento de LDH 19 (61,29) 21 (42,85) 0.3594
Aumento de transaminasas 15 (48,38) 11 (22,44) 0.0905
VSG > 50mm en 1° hora 27 (87,09) 28 (57,14) 0.2330
Radiografía de tórax normal 9 (29,03) 16 (32,65) 0.8048
Rx Tórax patrón micronodulillar (miliar) 12 (38,7) 11 (22,44) 0.2499
Rx Tórax patrón intersticial 4 (12,9) 16 (32,65) 0.1159
Rx Tórax patrón reticulonodulillar 6 (19,35) 6 (12,24) 0.4586
Ecografía abdominal normal 5 (18,51) 9 (23,68) 0.6872
Esplenomegalia homogénea o
ligeramente heterogénea 19 (70,37) 20 (52,63) 0.4754
Adenopatías mesentéricas o precava 14 (51,85) 20 (52,63) 0.9723
Pared colónica engrosada 1 (3,7) 2 (5,26) 0.7777
Ascitis 3 (11,11) 1 (2,63) 0.1901
Hepatomegalia 13 (48,14) 13 (34,21) 0.4625
No se realizó ecografía abdominal 4 (12,9) 11 (22,44)
Tabla 9 – C aracter ísticas micro bi ol óg ic as de los enf ermos con y s in
les io nes cutá neo -mu cosas.
Pacientes sin lesiones
de piel y/o mucosas
N° (%)
Pacientes con lesiones
de piel y/o mucosas
N° (%)
P
Pearson
Número de pacientes 31 49
Hemocultivos N° 30 41
Positivos 28 (93,33) 25 (60,97) 0.2429
Esputos N° 18 18
Directo positivo 1 (5,55) 5 (27,77) 0.1288
Cultivo positivo 2 (11,11) 3 (16,66) 0.6751
Lavado broncoalveolar N° 14 16
Directo positivo 3 (21,42) 2 (12,5) 0.0466
Cultivo positivo 10 (71,42) 8 (50) 0.5510
Serologías N° 17 28
Contrainmunoelectroforesis positiva 4 (23,52) 7 (25) 0.9308
Inmunodifusión positiva 2 (11,76) 2 (7,14) 0.6307
Punción aspiración de médula ósea
N° 10 9
Directo positivo 2 (20) 1 (11,11) 0.5714
Cultivo positivo 8 (80) 6 (66,66) 0.7970
Punción ganglionar N° 6 2
Directo positivo 1 (16,66) 1 (50)
Cultivo positivo 3 (50) 1 (50)
Diagnóstico dentro 48 h del ingreso 1 (3,22) 46 (93,87) 0.0000
Diagnóstico entre 2 y 7 días del ingreso 3 (9,67) 3 (6,12) 0.5867
Diagnóstico entre 7 y 14 días del ingreso 5 (16,12) 0 0.0072
Diagnóstico entre 14 y 21 días del
ingreso 11 (35,48) 0 0.0001
Diagnóstico entre 21 y 28 días del
ingreso 11 (35,48) 0 0.0001
Mortalidad 8 (25,8%) 8 (16,32) 0.4029
Discu sión
La i nc ide nci a rea l d e la h istop lasmo sis es des con oci da por tratarse de una enf ermedad cu ya not if icac ión n o e s ob l ig atoria; la ma yor parte de los dat os pro vie n en de pu bl ica ci on es de e xp ertos, los cu al es demuestran q ue la m orbimorta l ida d de lo s enf ermos con a lter aci ones de la inmun id ad ce lu lar es un verd adero probl ema de sa l ud pú bl ica d eb id o al incr emento de est e g rupo d e p ac iente s en lo s pa ís es d e A mérica de l Sur3 8.
El pro nóst ico de l os enf ermos con sida e histop lasmo sis d ise minad a si n les io nes teg ument a rias , mej ora s i se cuent a en l a inst ituc ión con métodos ráp i dos d e di ag nósti co n o basad os e n cu lti vo s, como antig enur ia y métod os de di ag nóstic o p or imág enes d e a lta resoluc ió n asoc iad os a t rata mientos de pr imer a l ín ea, como f ormulac io nes li p íd icas d e anf oteric ina B y b uen a a dheren ci a a lo s tratamient os antif úng ico y a ntirret rovira l3 9.
En S udamér ica es una e nf ermedad su bdi ag nostic ada, a p esar de ser endém ica y con alt a pre va le nc ia e n p aci entes inmu nocom prometid os con s ín drome f ebri l4 0. En ci erta f orma este pro bl ema se d ebe a q ue muchos de los s ínto mas son i nesp ec íf ic os y s e a semej an a lo s de l a tubercu los is dis emi nada3 9, y a lo s de otras enf ermedades q ue pla ntear ían d iag nó sticos d if erenc ia les a l ternati vos , con lo cu al much os enf ermos recib en erróneame nte trata miento s emp ír ic os para esta s últ ima pato log ía s.
Las nue vas herram i entas d iag nóst icas como la bú sq ueda de ant íg en o g alactoman ano de H. caps ul atum por t écnic a d e ELI SA e n sang re y orin a e xi sten des de hace alg un os año s4 1, pero lame ntab le mente en la mayor ía de l os pa ís e s subde sarro ll ados n o están d isp on ib les.
Las man if estacio ne s cutáne as o muc osas, po si bi l itan r eal i zar un diag nóst ico r á p ido media nte e xáme n es d irectos; e n el per ío do ana li zado las les io n es cutáne omucos as f ueron detectadas e n el 61,2 5% de los enf ermos co n si da e h isto pl asmo sis, s imi l ar a lo en c ontrado en otros pa íse s de L at ino améric a (38 -8 5% ) y ma yor a l o ob ser vado en EE.U U (10%)4 2.
En los e nf ermos q ue no pres ent an estas ma nif est aci ones, e l diag nóst ico se o btien e por cult i vo de secrec ion es re spirator ia s, miel ocu lti vos, h emo cult i vos o en men or medi da por cu lt i vo de l íq u id o cef alorraq u íd eo. E n todos estos c aso s el hong o pue de tardar en desarro l lar hasta 3 o 4 semanas3 5 , 3 6, co n lo cu al e l d iag nós tico pu ede ser tard ío. Por esta r azón es mu y importa nte cono cer l as cara cter íst ica s cl ín icas, los pos ib le s resu ltado s de los estud io s por imág enes y lo s parámetros b ioq u ím i cos , para e stab le ce r un conse nso ba sa do en es as manif estaci ones de l a enf ermedad y a s í pautar u n tratamie nt o emp ír ic o en pac ie ntes e n l os cua les la e vol uc ión del c uadr o no p ermi te es perar el d iag nóst ico de certe za. Va le ac lar ar q ue antes de in ic iar e l tratamiento emp íri co deb en t omarse t oda s l as mu estras nece saria s p ara q ue en alg ún momen to el tratami ento em p ír ico p ase a s er de certe za. Entre los d iag nósti c os d if erenci al es q ue deb en re al i zarse s e encu entra princ ip alme nte la tuberc ul osi s d is emina da, los l i nfomas y l a le ishma ni asi s visc era l, esta últ ima pato l og ía es me nos f recuente entre nuestros enf ermos , pero ha y q ue tener l a en cu enta en p ac iente s q u e viaj aro n o vi vi eron e n zona e ndém ica .
Otras publ ic aci one s aseg uran q ue e l 87 % de la s ecog raf ías real i za das a pac ient es c on t ubercu los is dis emi nada pr esent aba n les ion es hip oeco ic as en e l b a zo o asc itis4 4 , 4 5.
Desp ués de l sarcom a de Kap osi, los l inf omas repres entan l a neop la si a más f recuente en l o s pac iente s con s id a. En este c aso, e l diag nóst ico dif erenc ia l se p la ntea pr inc ip alme nte p or l a s intomat ol og ía sist émica, f iebre, sudores no cturnos, y pérd id a de peso ( s íntom a s B)4 6. La loc al i za ci ón más f recuente de est os tumores e s extra nod al, princ ip alme nte e l s i stema ner vioso cen tral y, en s eg undo lug ar , se encue ntra e l tubo di g est i vo, en e l cua l pue de n obs ervarse por ecog raf ía, múlt ip les imág enes h ip oecog é nic as en e l h íg ad o, el ba zo o ambos, la s le si ones son en g enera l g randes, de vari os cent ímetros d e diámetro. C uan do s e obser van este tipo de alter aci on es es d if íc i l estab lecer l a n atura le za inf eccio sa o n eop lás ica só lo con la imag en ecog ráf ica, pero t e nie ndo en cue nta l a e xp eri enc ia de l ser vic io de ecog raf ía de l Hosp i tal F J Muñ i z , la s les io nes g randes, de vari os cent ímetro s de di ámetro, son pro voc ada s por li nf omas, mientras q ue los nódu los h ip erecog é nic os y múlt ip les c orrespon den a micr oabsc esos tubercu los os. U na li mitaci ón q ue pr ese nta este tra baj o, es no co ntar con un g rupo co ntrol de pac ie ntes c on tub ercu los is d is emina da y enf ermos con l inf omas asoc ia dos a l s ida .
Seg ún un est ud io de auto psi as de h i stopl asmos is d isem i nadas en pac ientes HI V+, e l c ompromiso h isto lóg i co de l tracto g astro i ntestin al se obser vó e n e l 75% d e l os c asos, au nq ue las man if estacio nes cl ín icas se presenta n e n u na proporc ió n muc h o menor4 7. Lo s métodos de diag nóst ico por imág enes, estud ios contr astados con bar io o tomog raf ía computar i zad a perm iten o bser var la af ectació n seg mentari a del co lo n, con estructuras r íg i das, e ng rosamie nto circu nf erencia l de la pare d d e l
cieg o y de l col on ascend ente y e l estrechami ento d e la l u z, evi denc ia ndo, e n al g unos casos , e l s ig no rad io lóg ic o de “ cora zón de man zana” o d e “man za na mor di da” , lo c u al ob lig a a rea l i zar u na b io psi a de co lo n, p orq ue esta imag en tamb ié n se obser va e n e l cáncer de col on4 8. Es import a n te in cl uir a l a inf ección por c itomeg a lo vi rus dentro de l os d iag nóst icos dif erenci a les d e p atolog ía co ló ni ca e n pac ient es HIV po sit i vos. En est e caso s e ob ser va e ng rosamiento conc é ntrico d e l a pared de l c ol on, p e ro en mu y p ocos ca sos pre s enta ad eno meg alia s a ese n i ve l4 8.
En los enf ermos co n si da el ha l la zg o ecog ráf ico de esp le nomeg al ia obl ig a a de scartar h iperte ns ión p ortal p or hepato pat ía cró ni ca, muchas ve ces as oc iad a a l a inf ecció n por e l HI V4 9. De scartad a l a h iperte ns ión portal, est a vis cero meg alia h ace p ens a r en hist o pl asmos is cuand o se manif iesta ecog ráf icamente como homog énea o le veme nte h eterog énea (sin les ion es f ocales ) con los t ra nsdu ctor es de a lta f recuenc ia4 8.
En este g rupo de enf ermos q ue estudiamos, ha y q ue de stacar q ue todos los p ac iente s q ue present aron ser ol og ía p os iti va para H. capsu latum t u vi eron bue na e vo luc ió n y la contra inmu noe le ctrof oresis demostró s er la t éc nic a más sens i bl e ( 23,52%), s in embar g o, al ig ua l q ue en la ma yor ía de los est ud ios c l ín icos d esarro ll ado s en otros pa íses, e l r end imi en to di ag nóstic o d e es tas técn icas en pac i entes c on sid a es baj o (2 3,5%)5 0.
Los hemocu lt i vos d emostraron ser la metodol og ía d iag nó s tica más sens ib le en este g ru po. C abe desta car q ue h ab itua lmente se en vía só lo una mu estra a l i ng reso a l a s al a d e i nterna c ión, con l o cua l s i s e
automati zado s3 1. E stá demo strado q ue la s en si bi l ida d de l os hemocu lti vos está r ela ci onad a a l vo lum en d e sa ng re cu lti va da, éste no debe s er menor de 2 0 ml5 1.
El desc enso en l os recue ntos d e p laq uetas s e as oci ó a anemi a y a leu cope ni a. Estos c asos co n pan cito pe nia pre sentar on un a e vo luc ió n desf avor ab le, 6/ 11 e nf ermos f allec ier on (54,5%).
Los pac ient es q ue presentaro n val ores de alb úmi na séri ca i nf eriores a 2,5 g / dl en g en e ral tu viero n mal p ronósti co. D e este subg rupo, f allec iero n 5/6 ( 83, 33%), este dato e s aná log o a l o de sc ripto en la mayor ía d e l as p u bl icac io nes q ue de muestran q ue enf ermos con hip oa lbum inem ia ti e nen pe or e vo luc ió n y pronóst ico5 2.
Otro marcador d e m ala e vo lu ci ón f ue e l baj o re cue nto d e li nf ocitos T CD4+, e n este as pe cto, siete d e l os oc h o enf ermos f allec ido s ten ían un recuento m e nor a 50 cé lu las/µ l. E l p aci ente q ue f all eci ó con 1 40 li nf ocitos T CD4+/µ l , desarrol l ó un s índr ome hemof ag ocít ico, vi ncu la do a desórd ene s inmu n ológ i cos d isp arad os por un g ran aumen to de las inter leuq u inas.
La l actod esh idrog e nasa (L DH) no p arece s er un par ámetro de lab orator io f iab le par a sosp ech ar esta pat olog ía , ya q ue su a u mento f ue en g eneral mo derad o y só lo s e obser var on va lores mu y a ltos cuando e l enf ermo presentab a concom itantement e neumon ía p or Pn eumocyst is jir ovec i i. En contra p osic ió n co n otros t ra baj os5 3, lo s n i ve les de L DH dos ve ces por enc ima d el va lor co ns idera do norma l , no se r el ac ion aron en este g rupo de enf ermos con u n p eor pro nóstic o, ya q ue só lo dos de los ocho p aci entes f al l eci dos ten ía n n i ve l es alto s de L DH en sang re perif érica.
Es importa nte de stacar q ue un p aci ente co n di ag nóstico de histo pl asmos is por h emocu lti vo y c on un recuento de l inf ocit os T CD4+
de 2 64 cé lu las/ µ l n o f ue tratado co n ning ún ant if úng ico porq ue ya estaba d e alta c on tratamiento para s íf i l is sec und aria y el ser vic io soci al n o pud o l oca l i za r lo, och o meses despu és este e nf ermo consu ltó por otro prob lema y se enc ontrab a en p erf ecto estado de s al ud. Proba bl emente l a f ung uemia q ue se obser vó meses antes, f ue control ada por la r ápi da rec uper aci ón de su si stema in munol óg ico, deb ida a el tratam ie nto antirretro vira l.
Hab itua lmente c uan do un p aci ente HIV pos iti vo ing resa a l h osp ital c on ins uf icie nci a resp ir atoria, f iebre y u n patrón rad io lóg ico pulmon ar microno du li l lar se l o interpreta e n pri nci pi o como neumo cistos is y/o tubercu los is. E n l a mayor ía de los caso s , se le i nd ica trata miento p ara dic has p atol og ías. Por esta ra zón, d oc e de los p ac iente s estud iad os q ue ten ían h isto pl a smosis, rec ib ier on estos tratami entos emp ír icos y sól o cuatro de e l los ten ían d os enf ermedades. Es important e destac ar q ue, seg ún consta en lo s reg istros ep i demio lóg i cos de la ciu dad de Buen os A ires , nue stro hosp ital ti ene u n promedio d e q uinc e paci entes por a ño (te ni end o e n cu enta l os años 2 010 a 201 2) , c on t ubercu los is mil iar as oci ada al HIV5 4 .
La bas e de dato s de las terap ia s inte ns i va s (sal as 1 y 2), q ue alb erg an a la m a yor ía d e l o s pac ient es co n cu adros res pir atori o s ag udos en nuestro ho sp ital c on f irma q ue , en los ú l timos tres años , los paci entes HIV po sit i vos con tu bercu los is e in suf ici enc ia resp irat or ia ag uda, f ueron ve i ntio cho (datos n o publ ica dos) . Ap aren temente, en nuestro medio, l os casos de tu bercu lo si s asoc iad os al HIV c on predom in io d e s íntomas de ins uf icie nci a resp ira toria so n sim il ares en canti dad, a lo s casos de
respuest a i nmune . E n la actua l ida d se as oci an a l s ida, a los l i nf omas, a las leu cemi as l inf áti cas y a l os tr asp lant es de órg anos.
Cl ín ic amente s e pr e senta c omo u n cu a dro sé ptic o o un s índrome d e ins uf icie nci a re sp ira toria ag uda de l ad ulto. La aus enc ia d e l es ion es f ocales y l o poc o ca racter íst ico d e l as manif estaci ones c l ín icas, h acen muy d if íci l e l diag nó stico de est e t ipo d e histo pl asmos is. El retras o en el d iag nóst ico y la r ápi da e vol uci ón de esta f orma cl ín ica e xp l ica n su ele vada ta sa de mor tal idad, e n esp eci al cuand o se as oc i a a l s índr ome hemof ag ocít ico5 5. E ste cuadr o c l íni co parecer ía t ener una g ra ve alterac i ón en l os mecan ismos de def ens a del hu ésp ed prod uci endo u n increme nto importan te de Interf erón g amma y f actor de n ecro sis tumora l alf a, con la c ons ec uente estimu lac ió n de macróf ag os acti va dos , q ue terminan acc io nan d o co ntra las p laq u etas, er itroc itos, le ucoc itos y precursor es de méd ula ósea de l hué sp ed. C l íni camente s e manif iesta con anem ia g rave, hepatos pl enomeg a li a, linf aden opat ias, ras h maculo-papu lar, hi pertrig l ic erid emia, hi perb i lirr ubi nemi a y des cen so de los ni vel es de f ibri nóg en o.
Los ma yor es pr o b le mas de esta mi cos is son: la e scas a inf ormació n q ue tiene n las i nstit uci o nes de s al ud púb l ic a so bre la h istop la smosis, el desco noc imi ento d e la inc id enc ia r ea l de esta inf ecció n y la e nf ermedad (casos prog resi vos), las manif estac ion es cl ínic as poc o carac t er íst icas y muy var ia bl es, y l a pobre f ormación de lo s médic os en temas de mico log ía méd ica. En e l caso de l a h i stopl asmos is asoc ia da a l s i da, debemos ag reg ar la baj a co nd ici ón s oc io -ec onóm ica y cu lt ural de la mayor parte de los p aci entes.
Es nece sari o c ontar con métodos de de tecció n ráp ida de a n t íg enos de H. cap su latum, co n tratamientos de pr i mera l ín ea pero sob re todo con
alg oritmos d iag nóst i cos conf iab les, com o ocurre por ej empl o con los pac ientes f ebri les en zo nas e ndém icas d e malar ia en Áf rica5 6.
