Traballo de fin de grao
Autor/a/es/as: Beatriz Prieto Prieto Titor/a: Carlos López Ramón y Cajal
Departamento: Obstetricia y ginecología
(06/2021)
Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina
Suplementos de proxesterona para reducir o risco do parto prematuro
Suplementos de progesterona para reducir el riesgo del parto prematuro
Progesterone’s supplements to reduce preterm birth’s risk
RESUMEN
En este trabajo se ha analizado la importancia de tomar medidas preventivas con el fin de evitar el parto prematuro teniendo en cuenta su prevalencia, a nivel mundial y estatal, sus consecuencias y sus posibles abordajes terapéuticos encaminados a acercarse lo máximo posible a un parto a término, fácilmente alcanzables y aplicables en las mujeres con mayor riesgo de finalizar su gestación antes de término. En concreto, se adjuntan varios estudios y sus resultados que comprueban la utilidad de la aplicación de suplementos de progesterona en estas pacientes.
Un total de trece artículos de revista han sido revisados sistemáticamente para extraer la información y justificar pertinentemente cada definición acerca del parto pretérmino y sus puntos clave y así comprenderlo en profundidad, haciendo énfasis en la etiología y la incidencia para aplicar en la práctica clínica las medidas de prevención según el riesgo de la paciente individualizado y en un conjunto de población por edad.
La incidencia del parto prematuro se sitúa de media en un 16.5% a nivel mundial y es responsable de un millón de muertes al año, ya sea por las complicaciones en el puerperio y la gestación como por la patología del niño prematuro. Las medidas profilácticas en embarazadas de riesgo fomentando una prolongación del intervalo entre embarazos, una medición del cervix en las mujeres de riesgo y recurriendo a su cerclaje y una detección precoz del final de la gestación como con el uso del test de la fibronectina, han demostrado una reducción significativa del riesgo de parto pretérmino.
Concretamente en este trabajo analizamos el uso de progesterona para prolongar el tiempo de gestación, concluyéndose en un metaanálisis de 2018 de ensayos aleatorios que la suplementación con progesterona vaginal reducía el riesgo de parto prematuro espontáneo antes de la semana 37 de un 20 a un 15%, y en otro ensayo utilizando inyecciones intramusculares de caproato de hixoxiprogesterona se consiguió una reducción del riesgo de parto prematuro de un 55 a un 36%.
Palabras clave
Parto pretérmino. Suplementos de progesterona. Prevención parto prematuro. Incidencia parto prematuro. Consecuencias parto pretérmino.
RESUMO
Neste traballo analizouse a importancia de tomar medidas preventivas co fin de evitar o parto prematuro tendo en conta a súa prevalencia, a nivel mundial e estatal, a suas consecuencias e os seus posibles abordaxes terapéuticos encaminados a acercarse ao máximo posible a un parto a termo, fácilmente alcanzables e aplicables nas mulleres con maior risco de finalizar a sua xestación antes do termo. En concreto, adxúntanse varios estudos e os seus resultados que comproban a utilidade da aplicación de suplementos de proxesterona nestas pacientes.
Un total de trece artigos de revista revisáronse sistemáticamente para extraer a información e xustificar pertinentemente cada definición acerca do parto pretermo e os seus puntos clave e así comprendelo en profundidade, facendo énfase na etioloxía e a incidencia para aplicar na práctica clínica as medidas de prevención según o risco da paciente individualizado e nun conxunto de poboación por idade.
A incidencia do parto prematuro sitúase de media nun 16.5% a nivel mundial e é responsable dun millón de mortes ao ano, por as complicacións no puerperio e na xestación como por a patoloxía do neno prematuro. As medidas profilácticas en embarazadas de risco fomentando unha prolongación do intervalo de embarazos, unha medición do cérvix nas mulleres de risco e recurrindo ao seu cerclaxe, e unha detección precoz do final da xestación como co uso do test da fibronectina, demostraron unha reducción significativa do risco de parto pretermo.
Concretamente neste traballo analizamos o uso de proxesterona para prolongar o tempo de xestación, conluíndose nun metaanálise de 2018 de ensaios aleatorios que a suplementación con proxesterona vaxinal reducía o risco de parto prematuro espontáneno antes da semana 37 dun 15 a un 20%, e noutro ensaio utilizando inxeccións intramusculares de caproato de hidroxiproxesterona conseguiuse unha redución do risco de parto prematuro dun 55 a un 36%.
Palabras clave
Parto pretermo. Suplementos de proxesterona. Prevención parto prematuro. Incidencia parto prematuro. Consecuencias parto pretermo.
ABSTRACT:
We analyzed preventive measures to avoid preterm labor, pay attention to prevalence, at world and statal level, its consequences and possible therapeutic approaches aimed at getting as close as possible to term birth, easily achievable and applicable in risk women of preterm labor. In particular, several studies and their results prove progesterone supplementation in these patients would be useful.
Thirteen journal articles have been systematically reviewed to extract the information and pertinent justification for each definition of preterm labor and its key points to understand it deeply, with emphasis on etiology and incidence in order to apply preventive measures in clinical practice according to the individual patient's risk and in an age-specific population set.
The frequency of preterm birth is about 16.5% in world and is responsible for one million deaths per year, either due to complications in the puerperium and gestation or due to preterm neonatal’s pathology. Prophylactic measures in risk pregnant women like an increased time’s prolongation between pregnancies, cervix’s measures in risk women and the use of cervical cerclage and a early detection gestation’s end, such as the use of the fibronectin test, have shown a significant reduction of preterm delivery’s risk.
In this work, we analyzed progesterone’s use to prolong gestational time, concluding in a 2018 meta-analysis of randomized trials that vaginal progesterone supplementation reduced spontaneous preterm delivery’s risk before 37 weeks from 20% to 15%. Also, using intramuscular injections of hidroxyprogesterone caproate reduced preterm delivery’s risk from 55% to 36%.
Palabras clave
Preterm birth. Progesterone’s supplements. Preterm birth prevention. Epidemiology of preterm birth. Consequences of Preterm Birth.
ÍNDICE Glosario
1. Introducción ... 8
2. Patogénesis y factores de riesgo ... 9
2.1. Patogénesis: Activación prematura del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal materno o fetal en relación al estrés... 9
2.2. Factores de riesgo ... 9
2.2.1. Historia reproductiva ... 9
2.2.2. Factores genéticos ... 10
2.2.3. Edad materna ... 10
2.2.4. Cirugía del cérvix ... 10
2.2.5. Malformaciones uterinas ... 11
2.2.6. Patologías crónicas ... 11
2.2.7. Síndrome de la muerte súbita infantil ... 11
2.2.8. Reproducción asistida ... 11
2.2.9. Gestación múltiple ... 11
2.2.10. Sangrado durante la gestación ... 11
2.2.11. Acortamiento del cérvix y dilatación ... 11
2.2.12. Infección ginecológica ... 12
2.2.13. Intervalo entre gestaciones ... 12
2.2.14. Tabaco ... 12
2.2.15. Peso materno ... 12
2.2.16. Estrés y cuidados prenatales ... 12
3. Incidencia del parto prematuro ... 13
4. Consecuencias del parto prematuro ... 15
4.1. Consecuencias del parto prematuro en salud y coste ... 15
4.2. Consecuencias del parto prematuro en el neonato ... 17
4.2.1. Hipotermia ... 17
4.2.2. Trastornos respiratorios... 17
4.2.3. Trastornos cardiovasculares ... 18
4.2.4. Ductus arterioso persistente ... 18
4.2.5. Presión arterial baja ... 18
4.2.6. Hemorragia intraventricular ... 18
4.2.7. Anomalías de la glucosa ... 19
4.2.8. Enterocolitis necrotizante ... 19
4.2.9. Infección ... 19
4.2.10. Retinopatía del prematuro ... 19
5. Métodos diagnósticos y medidas preventivas ... 20
5.1. Hallazgos clínicos ... 20
5.2. Evaluación y diagnóstico ... 21
5.2.1. Historia y exámenes iniciales ... 21
5.2.2. Diagnóstico... 21
5.3. Medidas preventivas ... 22
5.3.1. Patología en gestación y gestante ... 22
5.3.2. Medición del cérvix ... 22
5.3.3. Profilaxis antibiótica ... 22
5.3.4. Prolongación del intervalo entre gestaciones ... 22
5.3.5. Vida laboral materna ... 22
5.3.6. Tocolíticos ... 23
5.3.7. Score para evaluar el riesgo ... 23
5.3.8. Test de la fibronectina fetal (fFN ... 23
5.3.9. Biomarcadores ... 24
6. Tratamiento con suplementos de progesterona para reducir el riesgo de parto prematuro espontáneo ... 24
6.1. Ensayo de la red de unidades de medicina materno-fetal (inyección de caproato de hidroxiprogesterona ... 26
6.2. Ensayo brasileño (gel de progesterona por vía vaginal) ... 27
7. Conclusiones... 27
8. Bibliografía ... 29
GLOSARIO
AVAD Años de Vida Ajustados por Discapacidad CAP Conducto Arterioso Persistente
CGE Carga Global de Enfermedad CI Intervalo de confianza CRH Hormona corticotropina ECN Enterocolitis necrotizante EG Edad Gestacional
HIV Hemorragia intraventricular HPA Hipotálamo-Pituitaria-Adrenal IGE Instituto Galego de Estatística INE Instituto Nacional de Estadística
LEEP Extirpación electroquirúrgica con asa MBPN Muy Bajo Peso de Nacimiento
NICHD Instituto Nacional de la Salud infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver
OR Odds ratio PA Presión Arterial
PDA Persistencia del Ductus Arterioso RNBP Recién Nacido Bajo Peso
ROP Retinopatía del Prematuro
SDR Síndrome de Distrés Respiratorio TEP Tromboembolismo Pulmonar
UCIN Unidad Cuidados Intensivos Neonatales
El parto pretérmino es aquel que ocurre entre las semanas 20 y 37 de gestación1. Su etiología es variable y suelen confluir varios factores simultánea o secuencialmente, lo que dificulta su prevención. Atendiendo a las causas, se han definido tres grandes grupos: idiopático (entre el 40-50%), asociado a la rotura prematura de membranas (entre el 20-30%) e iatrogénico (entre el 20-30%). Este último se debe a la finalización prematura de la gestación por intervención médica debido a enfermedades maternas, fetales o a complicaciones obstétricas.
El parto prematuro afecta a una cifra del 5 % al 10 % de las gestaciones y es una de las causas de morbimortalidad fetal más importante, aunque en la actualidad se están reduciendo sus cifras gracias a la mejora de los cuidados perinatales2.
Los cambios en la exploración física del cérvix que preceden o acompañan al trabajo de parto verdadero incluyen la dilatación, borramiento, reblandecimiento y movimiento hacia una posición más anterior. El ritmo distingue la maduración cervical, que se produce en días o semanas, del verdadero parto, en el que el cambio se produce en minutos u horas.
Identificar a las mujeres con contracciones prematuras que darán a luz antes de tiempo es un proceso inexacto, aunque el parto prematuro es una de las razones más comunes de hospitalización de las mujeres embarazadas. La identificación precisa de las mujeres con un verdadero parto prematuro permite la aplicación adecuada de intervenciones que pueden mejorar el resultado neonatal: tratamiento prenatal con corticoides, profilaxis de la infección por estreptococos del grupo B, el sulfato de magnesio para la neuroprotección y el traslado a un centro con un nivel adecuado de atención al recién nacido (si es necesario). Igualmente, importante es que la identificación precisa de las mujeres que no están realmente de parto prematuro evita intervenciones innecesarias y a veces costosas en el 50% aproximadamente de las pacientes con sospecha de parto prematuro que posteriormente dan a luz a término sin tratamiento tocolítico.
En este trabajo se ha realizado una revisión bibliográfica de un total de trece artículos acerca del parto prematuro, su etiología y factores que predisponen a las gestantes a tenerlo.
Mediante el análisis de datos acerca de las consecuencias, tanto en el neonato como en el sistema sanitario, y reflejando la incidencia de estos nacimientos, nada despreciable teniendo en cuenta la prolongación de la edad materna para llevar a cabo la gestación y el avance de las técnicas de reproducción asistida de los últimos años, tomamos conciencia del problema que supone que no se consiga llegar a término en los embarazos de riesgo. Con el uso de unos métodos de detección y prevención exhaustivos podríamos intervenir y reducir esta morbilidad y mortalidad claramente evitable. Al final de este trabajo se mostrarán los ensayos clínicos que avalan dichas medidas, en concreto la utilización de suplementos de progesterona intramuscular y vía vaginal en mujeres gestantes cuyo riesgo de tener un parto pretérmino está aumentado.
1. Introducción
2.1. Patogénesis: Activación prematura del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal materno o fetal en relación al estrés¡Error! Marcador no definido.
El estrés es un elemento común que activa una serie de respuestas fisiológicas adaptativas en los compartimentos materno y fetal3. Desde esta perspectiva, la activación prematura del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (HPA) puede iniciar el trabajo de parto. La isquemia uteroplacentaria es un factor de estrés fetal que puede provocar una activación prematura del HPA fetal y tiene una mayor correlación con el posterior parto pretérmino que el estrés psicosocial materno.
En un estudio4, el parto prematuro espontáneo ≤35 a 36 semanas de gestación se asoció a un aumento de riesgo de daño vascular placentario, hemorragia fetal o falta de conversión fisiológica normal de las arterias espirales maternas. En otro informe5, la preeclampsia grave (un trastorno caracterizado por la isquemia uteroplacentaria) se asoció con un aumento tres veces superior de riesgo de parto prematuro espontáneo. En un tercer estudio6, las mujeres cuyo primer embarazo terminó en un parto prematuro espontáneo presentaban un mayor riesgo de parto prematuro, preeclampsia y restricción del crecimiento fetal (otro trastorno caracterizado por insuficiencia vascular uteroplacentaria) en su segundo embarazo en comparación con las mujeres con un primer embarazo sin complicaciones. Cuanto antes se produjera el parto espontáneo, mayor sería el riesgo de sufrir una de estas complicaciones en el segundo embarazo
Los hallazgos clínicos que definen el verdadero trabajo de parto (es decir, contracciones regulares más cambios en el cuello uterino) son los mismos tanto si el parto es prematuro como a término: Una frecuencia creciente de contracciones acompañada de un aumento de la intensidad y la duración de las mismas, ya que un aumento de la frecuencia puede ocurrir de forma transitoria, especialmente por la noche y con el aumento de la edad gestacional. Resulta difícil identificar un umbral de frecuencia de contracciones que identifique eficazmente a las mujeres que progresarán hacia un verdadero parto. Sólo el 13% de las mujeres que se presentan con menos semanas de gestación que cumplen los criterios explícitos de contracción para el parto prematuro dan a luz en una semana.
2.2. Factores de riesgo
2.2.1. Historia reproductiva
Tener antecedentes de partos prematuros es el mayor factor de riesgo para su recurrencia, ocurriendo a la misma edad gestacional7. Las mujeres con más riesgo son aquellas que no han tenido más gestaciones entre un previo parto pretérmino y la actual gestación y aquellas con múltiples partos prematuros. La frecuencia de la recurrencia se sitúa entre el 15 y 30% después de un parto pretérmino. Las gestaciones a término disminuyen el riesgo de un parto prematuro en los embarazos consecutivos.
El riesgo de recurrencia de un parto pretérmino precoz conlleva a un aumento en la morbilidad y mortalidad. Aproximadamente un 5% de las mujeres cuya primera gestación ha sido pretérmino (entre la semana 23 y 27 de gestación), van a terminar su próximo embarazo
2. Patogénesis y factores de riesgo
antes de la semana 288. Si no han tenido ningún embarazo pretérmino previo, el riesgo disminuye al 0,2%.
También hay otras características del primer parto pretérmino que pueden predecir el riesgo de recurrencia. En un estudio de cohortes retrospectivo9, las mujeres que presentaban menos dolor con una dilatación cervical avanzada tuvieron una recurrencia mayor a un siguiente parto pretérmino que las que tenían antecedentes de rotura de membranas y las que comenzaron precozmente el trabajo de parto de forma espontánea (55 versus 27 versus 32 respectivamente).
Las mujeres que nacieron a término también presentan menor riesgo de tener embarazos pretérmino que las que fueron prematuras.
En un metaanálisis se concluyó que el riesgo de parto pretérmino aumentaba si el primer embarazo gemelar había sido pretérmino10. Comparando con otros embarazos a término gemelares, la odds ratio del consecutivo nacimiento prematuro era 2.13 (95% CI 1.21 – 3.74) si el embarazo gemelar previo había finalizado entre la semana 34 a la 36+6, 5.18 (95% CI 2.78 – 9.64) si había finalizado entre la 30 + 0 a la 33 + 6, y 9.73 (95% CI 4.99 – 18.98) si había finalizado antes de la semana 30 + 0.
El riesgo de parto pretérmino aumenta considerablemente en mujeres multíparas cuyas gestaciones previas han sido pretérmino: 67.3 % versus 20.9 % si la gestación previa fue a término (OR 7.8, 95% CI 5.5 – 11.2).
2.2.2. Factores genéticos
Ciertos polimorfismos genéticos influyen en la finalización de la gestación11. En un estudio de cohortes de asociación genético, las mujeres de ascendencia europea con variantes en loci de los genes EBF1, AGTR2 y EEFSEC están relacionadas con futuros embarazos pretérmino.
De igual modo, existen modificaciones epigenéticas y factores ambientales que tienen un rol importante en el genotipo materno. El genotipo paterno no guarda relación con la finalización de la gestación.
2.2.3. Edad materna
La proporción de parto pretérmino es mayor en los extremos de la edad materna12. La inmadurez fisiológica y los factores socioeconómicos pueden incrementar el riesgo en las gestantes de edad temprana, en torno a la adolescencia; mientras que una enfermedad crónica de base y la obesidad son los factores de riesgo en las gestantes de mayor edad. Ambos grupos tienen proporciones altas de embarazos no deseados, pudiendo reducir la incidencia de parto pretérmino mediante la prevención de esos embarazos. Más adelante comprobaremos la relación directa entre la edad materna y el aumento del riesgo de parto prematuro basándonos en la incidencia del mismo, recogida en el Instituto Nacional de Estadística estatal y el Instituto Galego de Estatística.
2.2.4. Cirugía del cérvix
La conización y la extirpación electroquirúrgica con asa (LEEP) como tratamiento de la neoplasia intraepitelial de cérvix están asociadas a un mayor riesgo tanto de aborto espontáneo como de parto prematuro13. Como posibles mecanismos se incluyen la pérdida de tensión del estroma cervical, un incremento de susceptibilidad a infecciones por pérdida de glándulas cervicales, y una pérdida de la plasticidad cervical por la aparición de cicatrices.
2.2.5. Malformaciones uterinas
Las malformaciones uterinas, tanto congénitas como adquiridas, aumentan la magnitud de riesgo de parto pretérmino14. En el caso de los miomas uterinos, los de mayor tamaño (≥ 6 cm) o múltiples, suponen aparentemente de los mayores factores de riesgo para la amenaza de parto pretérmino, siendo los de localización submucosa los más implicados.
2.2.6. Patologías crónicas
Las enfermedades crónicas maternas también se encuentran relacionadas con complicaciones fetales y de la gestación en sí, teniendo de ejemplos la hipertensión, insuficiencia renal, diabetes mellitus tipo 1, algunas enfermedades autoinmunes y la anemia no fisiológica. La depresión y el tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina está relacionada con un incremento de riesgo.
2.2.7. Síndrome de la muerte súbita infantil
La historia previa de la muerte de un hijo por síndrome de la muerte súbita infantil se relaciona con un aumento de riesgo de parto pretérmino en la gestación consecutiva15.
2.2.8. Reproducción asistida
Las gestaciones obtenidas mediante reproducción asistida tienen mayor riesgo de desembocar en un parto pretérmino. Este incremento de riesgo puede estar relacionado con los factores maternos que producen infertilidad16.
2.2.9. Gestación múltiple
Las gestaciones múltiples constituyen el 17% de los nacimientos ocurridos antes de la semana 37 y el 23% de las finalizadas antes de la semana 3217. El aumento del uso de técnicas de reproducción asistida ha llevado tanto a un aumento de las gestaciones múltiples como de amenaza de parto prematuro. Los mecanismos relacionados con este incremento del riesgo parecen estar relacionados con una mayor distensión de la musculatura uterina en la gestación múltiple y con el entorno hormonal debido a una mayor producción de estrógenos, progesterona y esteroides sexuales en comparación con las gestaciones únicas. El incremento de niveles circulantes de relaxina puede ser la causa de una insuficiencia cervical.
2.2.10. Sangrado durante la gestación
El sangrado en fases precoces de la gestación suele ser debido a una hemorragia decidual y está asociado a un aumento de riesgo de parto pretérmino y es indicación de finalización de la gestación18, las gestaciones con sangrado durante el primer trimestre tuvieron un aumento de riesgo de parto pretérmino por rotura prematura de membranas, abrupto placentae y preclampsia severa. El factor tisular juega un papel determinante en la hemorragia decidual, formando trombina a nivel local y asociado a un aumento de la expresión de tirosin kinasa y reclutando monocitos, estando ambos relacionados con el parto pretérmino. Más tarde durante la gestación, las células deciduales expuestas a la trombina pueden inhibir a los receptores de progesterona, desembocando posiblemente en un parto prematuro.
2.2.11. Acortamiento del cérvix y dilatación
Un score alto en el test de Bishop, que se corresponde con un acortamiento de la longitud del cérvix, está también relacionado con un aumento de parto pretérmino19.
La dilatación cervical superior a 1 centímetro antes de la semana 24 de gestación está relacionado con un aumento del riesgo de parto pretérmino.
2.2.12. Infección ginecológica
Existe una asociación documentada por varios estudios multidisciplinares20 (epidemiológicos, histopatológicos, bioquímicos y obstétricos) entre la infección/inflamación y el parto pretérmino, mediado por las prostaglandinas. Patólogos especializados en la placenta han descrito evidencias histológicas de la existencia de corioaminionitis entre el 20 y el 75%
de los partos pretérminos. En el Collaborative Perinatal Project, la corioamnionitis fue detectada en el 6% de las 4340 gestaciones a estudio, bajando la proporción a mayor edad gestacional:
15% entre las 28 y 32 semanas, 8% entre las 33 y 36 semanas y 5% después de la semana 36.
Múltiples estudios avalan la asociación entre el parto pretérmino y las infecciones del tracto genital, incluyendo al Streptococo grupo B, la vaginosis bacteriana, Neisseria gonorrhea, Syphilis, Trichomonas vaginalis o Haemophilus influenzae.
2.2.13. Intervalo entre gestaciones
Un intervalo corto entre gestaciones se relaciona con un aumento de riesgo de parto pretérmino, incluso si la gestación previa fue a término. En un estudio21 con 263 mujeres con partos pretérmino consecutivos y 299 cuyas gestaciones consecutivas finalizaron a término, un intervalo menor de seis meses triplicaba el riesgo de trabajo de parto previo a la semana 34 en la segunda gestación.
2.2.14. Tabaco
El tabaquismo se relaciona con un aumento de riesgo de parto pretérmino22. Esta relación puede estar explicada por un aumento de complicaciones de la gestación causadas por el tabaco, como son el abrupto placentae, placenta previa, rotura prematura de membranas y un crecimiento retardado intrauterino.
2.2.15. Peso materno
El sobrepeso y el bajo peso en la gestante están relacionados con un incremento de riesgo de parto pretérmino23. Las gestantes obesas se relacionan con un aumento de parto pretérmino iatrogénico resultado de las complicaciones médicas, posiblemente causadas por un estado inflamatorio basal.
2.2.16. Estrés y cuidados prenatales
La asociación entre el estrés materno y el parto prematuro es biológicamente plausible, ya que se aumenta la producción de la hormona CRH tanto en las células de la placenta, de la decidua y de las membranas fetales24.
La ausencia de asistencia médica prenatal está firmemente identificada como un factor de riesgo para el parto pretérmino.
Cada año, aproximadamente 15 millones de niños nacen prematuros, más de 1 de cada 10 niños, y este número está en aumento25. En un total de 184 países, la incidencia de parto pretérmino se sitúa entre el 5% y el 18% de los nacimientos. Sobre esos nacimientos pretérmino, el 84% ocurren entre la semana 32 y 36 de gestación, el 10% entre la 32 y la 28 y el 5% antes de la semana 28. A nivel mundial, la proporción de nacimientos prematuros está estimada aproximadamente en el 11% (intervalos desde el 5% en países europeos y 18% en africanos).
Según el INE, en el año 2019 en España un total de 22732 gestaciones finalizaron antes de término. En un análisis de datos según la edad materna26(Gráfico 1), observamos un importante incremento en la incidencia de prematuridad en los extremos de la edad materna, situándose en el 8.5% entre los 15-18 años y en un 11.58% entre los 46-50 años. Entre los 19 y 35 años la incidencia media se sitúa en el 6% de las gestaciones, y se eleva al 7.8% en las edades comprendidas entre los 41 y 45 años.
Gráfico 1: Incidencia gestaciones pretérmino por intervalos edad materna 2019 INE
Si tenemos en cuenta el tipo de parto, natural o por cesárea, el 4.5% de los partos vaginales ocurrieron antes de término, mientras que en los partos por cesárea la cifra asciende a un total del 11% de las gestaciones.
En Galicia, según el IGE27 (Gráfico 2), en el año 2019 un total de 944 gestaciones finalizaron antes de término, un 15.5% respecto al total de gestaciones ocurridas durante ese
3. Incidencia del parto prematuro
año. Comparando por grupos de edades maternas las gestaciones ocurridas pretérmino respecto a las que llegaron a término, un 7% de partos pretérmino ocurrieron en mujeres menores de 24 años y en mujeres de 25 a 29 años, un 6 % en mujeres de 30 a 34 como en aquellas de 35 a 39 años respectivamente, un 7% en mujeres de 40 a 44 años, y finalmente de nuevo se eleva al 10% el número de partos pretérmino en mujeres mayores de 45 años.
Gráfico 2: Incidencias gestaciones a término y pretérmino por intervalos de edad materna IGE
Por tanto, comparando ambas muestras de población, tanto a nivel estatal como autonómico, comprobamos la causalidad clara entre el envejecimiento materno a la hora de llevar a cabo la gestación y su relación con la finalización antes de la semana 40 de la misma.
De este modo, dado que hay una marcada tendencia social a posponer el embarazo a edades más tardías, es necesaria una intervención individualizada y un seguimiento más exhaustivo en estas mujeres con el fin de evitar las posibles complicaciones de la prematuridad y prolongar lo máximo posible el tiempo de embarazo.
4.1. Consecuencias del parto prematuro en salud y coste
La carga global de enfermedad (CGE) es un estudio epidemiológico que integra el impacto producido por la muerte prematura, la duración, las secuelas y la discapacidad asociada o debida a enfermedad y/o lesiones, utilizando como medida los años de vida ajustados por discapacidad (AVAD)28. Un AVAD equivale a un año de vida perdido en plena salud. El último estudio sobre CGE presenta estimaciones de años vividos con discapacidad para los años 2000 y 2015 de más de 130 enfermedades y lesiones a nivel mundial, ofreciendo un análisis del estado de salud de las poblaciones medido mediante carga de enfermedad- la pérdida de salud por todas las causas de enfermedad y lesiones. La cuarta causa de muerte prematura según la incidencia es consecuencia de las complicaciones derivadas del parto prematuro (Gráfico 3).
Gráfico 3: Etiología de las muertes prematuras en el año 2015
Las complicaciones del parto pretérmino son la primera causa de muerte en niños menores de cinco años, responsables de aproximadamente 1 millón de muertes en 201529. Tres de cada cuatro muertes pudieron evitarse tomando medidas preventivas. Muchos de los que sobreviven, tienen que enfrentarse a problemas del desarrollo, incluyendo desórdenes del aprendizaje y trastornos auditivos y visuales.
Según el INE30, en España en el año 2018 se produjeron un total de 232 defunciones de recién nacidos menores de una semana por causas relacionadas con patologías del embarazo,
4. Consecuencias del parto
prematuro
que guardan estrecha relación a su vez con la prematuridad (gráfico 4). En concreto, 47 defunciones relacionadas con la inmaturidad extrema, el peso bajo al nacer y otros recién nacidos pretérmino antes de la primera semana de vida. Cabe recordar que, mediante un abordaje etiológico exhaustivo, todas estas muertes podrían ser evitadas.
Gráfico 4: Trastornos relacionados con el embarazo responsables de la muerte fetal en 2018
En los países con bajo nivel socioeconómico, la mitad de los niños nacidos antes de la semana 32 mueren por falta de cuidados costo-efectivos, como apoyos en el inicio y mantenimiento de la lactancia o en recursos sanitarios básicos para el tratamiento de
infecciones o dificultades respiratorias31. En los países con mayores ingresos, la mayoría de estos niños sobreviven. El uso subóptimo de las tecnologías por falta de inversión económica conlleva a un aumento en la carga provocada por los desórdenes y discapacidades derivadas de los prematuros que sobreviven al periodo neonatal.
Las complicaciones de la prematuridad son las razones subyacentes de la mayor tasa de mortalidad y morbilidad de los niños prematuros en comparación con los niños nacidos a término. El riesgo de complicaciones aumenta con la inmadurez. Así, los bebés extremadamente prematuros, nacidos a las 25 semanas de gestación o antes, tienen la mayor tasa de mortalidad (aproximadamente el 50 por ciento) y, si sobreviven, corren el mayor riesgo de sufrir deficiencias graves32.
Las complicaciones del niño prematuro se dividen en complicaciones a corto plazo (p. ej, respiratorias y cardiovasculares), que se producen en el periodo neonatal, y en secuelas a largo plazo (p. ej., discapacidades del neurodesarrollo, como la parálisis cerebral) en pacientes que sobreviven y son dados de alta de la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN). Las complicaciones a corto plazo aumentan el riesgo de secuelas a largo plazo.
4.2. Consecuencias del parto prematuro en el neonato
En un informe del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver Desarrollo Infantil (NICHD)33, se observaron las siguientes complicaciones y su frecuencia en 8.515 niños de muy bajo peso al nacer (MBPN):
- Distrés respiratorio 93%
- Retinopatía del prematuro 59%
- Ductus arterioso 46%
- Displasia broncopulmonar 42%
- Sepsis tardía 36%
- Enterocolitis necrotizante 11%
- Hemorragia intraventricular grado III y grado IV 7-9%
- Leucomalacia periventricular 3%
La estabilización inicial de un bebé prematuro en la sala de partos es importante porque un manejo adecuado puede reducir el riesgo de complicaciones a corto plazo. Como ejemplo, el inicio de la presión positiva continua en las vías respiratorias o la administración temprana de surfactante en los recién nacidos muy prematuros puede reducir el riesgo de síndrome de distrés respiratorio.
La mayoría de los lactantes de MBPN necesitan reanimación al nacer. Los más pequeños tenían más probabilidades de estar deprimidos y requerir intervención. Las puntuaciones de Apgar fueron ≤3 a los cinco minutos en el 27% de los niños con un peso al nacer de 501 a 750 g, frente al 3% en los lactantes con un peso de 1251 a 1500 g.
Por estas razones, el parto anticipado de un bebé prematuro debe ser atendido por un clínico experiencia en reanimación neonatal. Las instalaciones para la evaluación y estabilización deben estar cerca de la zona de parto, así como monitores y el equipo de reanimación. La reanimación debe seguir las directrices establecidas, incluyendo consideraciones especiales para la prematuridad.
Los recién nacidos prematuros corren el riesgo de desarrollar complicaciones a corto plazo derivadas de inmadurez anatómica o funcional durante el periodo neonatal. El riesgo de desarrollar complicaciones aumenta a medida que disminuye la edad gestacional (EG) y el peso al nacer. Por lo tanto, el conocimiento de la EG permite evaluar las posibilidades de supervivencia y la probabilidad de desarrollar complicaciones a corto plazo
4.2.1. Hipotermia¡Error! Marcador no definido.
La rápida pérdida de calor se produce en los bebés prematuros debido a su superficie corporal relativamente grande y a la incapacidad de producir suficiente calor34. El calor se pierde por conducción, convección, radiación y evaporación. En los bebés prematuros, especialmente en los extremadamente prematuros, la hipotermia se asocia con el aumento de la mortalidad y, en los supervivientes, con la hemorragia intraventricular (HIV), la insuficiencia pulmonar y la hemorragia pulmonar. La hipotermia puede contribuir a los trastornos metabólicos como la hipoglucemia o la acidosis.
4.2.2. Trastornos respiratorios
El síndrome de distrés respiratorio (SDR) está causado por la deficiencia de surfactante.
La incidencia y la gravedad del SDR aumentan con la disminución de la EG35.
La displasia broncopulmonar, también conocida como enfermedad pulmonar crónica, es una respiratoria tardía que se produce con frecuencia en los bebés de bajo peso al nacer. Se define como la dependencia de oxígeno a las 36 semanas de edad postmenstrual.
La apnea del prematuro se produce en aproximadamente el 25% de los bebés prematuros.
La incidencia de este trastorno aumenta con la disminución de la EG.
La hemorragia pulmonar se produce con mayor frecuencia en los lactantes con TEP y se asocia con una mayor mortalidad. Esto se ilustró en una amplia revisión retrospectiva de los datos de las de cuidados intensivos neonatales Pediátricos de los Estados Unidos que informó de una incidencia global del 0,5% y una incidencia máxima del 9% en los niños nacidos a las 24 semanas de gestación
4.2.3. Trastornos cardiovasculares
Las complicaciones cardiovasculares en el niño prematuro incluyen el conducto arterioso persistente (PDA) y la hipotensión sistémica.
4.2.4. Ductus arterioso persistente
El conducto arterioso persistente (CAP) sintomático es común en los recién nacidos prematuros y se producen en aproximadamente el 30% de los bebés de bajo peso al nacer36.
El flujo sanguíneo se desvía de izquierda a derecha, lo que provoca un aumento del flujo a través de la circulación pulmonar y una disminución de la perfusión del sistema. Las consecuencias fisiológicas del CAP dependen del tamaño de la derivación y de la respuesta del corazón y los pulmones a la derivación. Una derivación importante puede presentarse con una variedad de síntomas incluyendo apnea, dificultad respiratoria o insuficiencia cardíaca. El CAP en el bebé prematuro se trata con más detalle por separado.
4.2.5. Presión arterial baja
La presión arterial baja, sin evidencia de shock, se observa con frecuencia en los neonatos, especialmente en los de peso extremadamente bajo al nacer37. Las intervenciones se utilizan habitualmente para aumentar la presión arterial baja, especialmente en los lactantes de bajo peso al nacer, debido a la preocupación de que la presión arterial baja no tratada provoque un flujo sanguíneo sistémico bajo que da lugar a una morbilidad y una mortalidad significativas en los lactantes prematuros. Este enfoque se basa en los datos de 17 lactantes de MBPN que mostraron que cuando la PA arterial caía por debajo de 30 mmHg, la autorregulación cerebral parecía estar comprometida.
4.2.6. Hemorragia intraventricular
La hemorragia intraventricular (HIV) suele producirse en la matriz germinal frágil y aumenta su frecuencia con la disminución del peso corporal. La incidencia de la hemorragia intraventricular grave (grados III y IV) es aproximadamente del 12 al 15% en los lactantes de bajo peso al nacer38.
Las medidas preventivas generales incluyen una reanimación rápida y adecuada. Además, hay que evitar la inestabilidad hemodinámica y las condiciones que alteran la autorregulación cerebral (p. ej., hipoxia, hipercarbia, hiperoxia e hipocarbia).
4.2.7. Anomalías de la glucosa
Los trastornos en el suministro o el metabolismo de la glucosa pueden provocar hipoglucemia o hiperglucemia. La concentración de glucosa en la sangre debe ser monitoreada rutinariamente comenzando una o dos horas después del nacimiento y continuando hasta que la alimentación esté bien establecida y los valores de glucosa se hayan normalizado.
4.2.8. Enterocolitis necrotizante
La enterocolitis necrotizante se produce entre el 2 y el 10 por ciento de los lactantes de bajo peso al nacer. La ECN se asocia a un aumento de la mortalidad39. Los supervivientes tienen un mayor riesgo de retraso en el crecimiento y discapacidades del neurodesarrollo. Además, el 10% de los niños prematuros con ECN tendrán dificultades gastrointestinales a largo plazo con heces blandas persistentes o deposiciones frecuentes.
4.2.9. Infección
La sepsis de aparición tardía, definida como la que se produce después de los tres días de edad, es una complicación común entre los bebés prematuros40. Por ejemplo, en un estudio de la Red de Investigación Neonatal del NICHD uno o más episodios de sepsis (definidos como un cultivo de sangre positivo de los lactantes de bajo peso al nacer que sobrevivieron más de tres días), los organismos grampositivos causaron la infección en el 70 de los casos, y los estafilococos coagulasa-negativos representaron el 48%. Los pacientes que desarrollaron una sepsis de aparición tardía tenían más probabilidades de morir que los que no estaban infectados, y los supervivientes tuvieron estancias hospitalarias más largas (79 frente a 60 días). Otras complicaciones asociadas con un mayor riesgo de infección fueron la intubación prolongada, la displasia broncopulmonar, acceso intravascular prolongado, CAP y ECN.
Además, la infección fúngica, principalmente la candidiasis, representó el 9% de los casos de sepsis de aparición tardía y se asoció a una elevada tasa de mortalidad del 28%.
La sepsis neonatal se asocia a una mayor probabilidad de un mal desarrollo neurológico y deficiencia en el crecimiento. En otro informe de la Red de Investigación Neonatal del NICHD, los supervivientes de RNBP que tuvieron un episodio de infección neonatal, en comparación con los que no estaban infectados, tenían más probabilidades de sufrir una infección neonatal.
4.2.10. Retinopatía del prematuro
La retinopatía del prematuro (ROP) es un trastorno proliferativo del desarrollo que se produce en la retina incompletamente vascularizada de los prematuros41. La incidencia y la gravedad de la retinopatía del prematuro aumentan con la disminución de la edad gestacional.
La afección suele comenzar aproximadamente a las 34 semanas de EG, aunque puede observarse a partir de las 30 ó 32 semanas.
La ROP avanza de forma irregular hasta las 40-45 semanas de vida y se resuelve espontáneamente en la mayoría de los niños. Sin embargo, los pacientes con retinopatía del prematuro grave sin tratar corren un mayor riesgo de un mal resultado ocular con deterioro de la visión.
Identificar a las mujeres con contracciones prematuras que darán a luz antes de tiempo es un proceso inexacto, aunque el parto prematuro es una de las razones más comunes de hospitalización de las mujeres embarazadas.
La identificación precisa de las mujeres con un verdadero parto prematuro permite la aplicación adecuada de intervenciones que pueden mejorar el resultado neonatal: tratamiento prenatal con corticoides, profilaxis de la infección por estreptococos del grupo B, el sulfato de magnesio para la neuroprotección y el traslado a un centro con un nivel adecuado de atención al recién nacido (si es necesario).
De la misma importancia es la identificación precisa de las mujeres que no están realmente de parto prematuro, evitando intervenciones innecesarias y a veces costosas en el 50%
aproximadamente de las pacientes con sospecha de parto prematuro que posteriormente dan a luz a término sin tratamiento tocolítico.
5.1. Hallazgos clínicos
Los hallazgos clínicos que definen el verdadero trabajo de parto (es decir, contracciones regulares más cambios en el cuello uterino) son los mismos tanto si el parto es prematuro como a término. Los siguientes signos y síntomas prodrómicos42 pueden estar presentes durante varias horas antes de que se cumplan los criterios de diagnóstico del parto:
- Cólicos similares a los de la menstruación - Contracciones leves e irregulares
- Dolor de espalda baja
- Sensación de presión en la vagina o la pelvis
- Secreción vaginal de mucosidad, que puede ser clara, rosada o ligeramente sanguinolenta (es decir, tapón de mucosidad, sangre espectáculo)
- Manchado, sangrado leve
Las contracciones uterinas son la condición sine qua non del parto. Dado que las contracciones irregulares leves son un hallazgo normal de la gestación, dificulta distinguir el verdadero trabajo de parto (contracciones que dan lugar a un cambio en el cuello del útero) del falso trabajo de parto (contracciones que no dan lugar a un cambio en el cuello del útero llamadas contracciones de Braxton Hicks). El trabajo de parto verdadero es más probable cuando una frecuencia creciente de contracciones se acompañada de un aumento de la intensidad y la duración de las contracciones, ya que un aumento de la frecuencia puede ocurrir de forma transitoria, especialmente por la noche y con el aumento de la edad gestacional.
Aunque muchos investigadores lo han intentado, nadie ha sido capaz de identificar un umbral de frecuencia de contracciones que identifique eficazmente a las mujeres que progresarán hacia un verdadero parto. Sólo el 13% de las mujeres que se presentan con <semanas de gestación que cumplen los criterios explícitos de contracción para el parto prematuro dan a luz en una semana43.
Los cambios cervicales en la exploración física que preceden o acompañan al trabajo de parto verdadero incluyen la dilatación, borramiento, reblandecimiento y movimiento hacia una
5. Métodos diagnósticos y medidas
preventivas
posición más anterior. El ritmo de los cambios cervicales distingue la maduración cervical, que se produce en días o semanas, del verdadero parto, en el que el cambio cervical se produce en minutos u horas. Un cuello uterino corto o dilatado puede ser la primera manifestación clínica de un parto prematuro inminente desencadenado por una inflamación subclínica44.
5.2. Evaluación y diagnóstico
En la mayoría de las mujeres, la evaluación diagnóstica se realiza en la unidad de partos o en una unidad de triaje de partos. Sin embargo, el clínico puede optar por evaluar a las mujeres con síntomas muy leves e inespecíficos en la consulta.
5.2.1. Historia y exámenes iniciales
El primer abordaje debe recaer en una revisión de la historia clínica y obstétrica pasada y presente de la paciente, incluidos los factores de riesgo de parto prematuro. Aunque muchos casos parecen ser idiopáticos, los médicos deben considerar posibles causas de las contracciones prematuras basándose en la historia y la exploración física.
El parto prematuro puede estar provocado por una complicación obstétrica subyacente o trastorno médico-quirúrgico (p. ej., apendicitis, obstrucción o estrangulación intestinal, pielonefritis colecistitis aguda, neumonía), que requiere una intervención específica. Estos últimos casos pueden presentarse con síntomas adicionales y/o síntomas atípicos de un parto prematuro, resultando un alto índice de sospecha síntomas como dolor de espalda, náuseas, vómitos o diarrea.
Durante el estudio de la paciente siempre cuidaremos la evaluación de la edad gestacional, basada en la mejor estimación del primer examen ecográfico. Si no se dispone de una estimación ecográfica previa de la edad gestacional, debe realizarse un examen ecográfico para biometría fetal para ayudar a la estimación de la edad gestacional.
También es de vital importancia disponer de un informe seriado y detallado de los signos vitales maternos (temperatura, presión arterial, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria); del patrón de la frecuencia cardíaca fetal; la frecuencia, duración e intensidad de las contracciones;
y de, al menos, un examen del útero para evaluar la firmeza, la sensibilidad, el tamaño del feto y su posición.
5.2.2. Diagnóstico
El diagnóstico de parto prematuro se basa en los criterios clínicos de contracciones uterinas dolorosas acompañadas de cambios en el cuello uterino (dilatación y/o borramiento). La hemorragia vaginal y/o la rotura de membranas en este contexto aumentan la certeza del diagnóstico45.
Utilizamos los siguientes criterios específicos: Contracciones uterinas (cada diez minutos,
≥4 cada 20 minutos o ≥8 en 60 minutos) y al menos uno de los siguientes:
- Dilatación cervical ≥3 cm
- Longitud cervical <20 mm en la ecografía transvaginal
- Longitud cervical de 20 a <30 mm en la ecografía transvaginal y fibronectina fetal positiva
5.3. Medidas preventivas
5.3.1. Patología en gestación y gestante
Las intervenciones para reducir el riesgo de parto prematuro recurrente dependen de las características de este. Por ejemplo, la administración de dosis bajas de aspirina a las mujeres con antecedentes de parto prematuro por preeclampsia con características graves puede reducir el riesgo de preeclampsia y el parto prematuro46. También la miomectomía antes del embarazo puede estar indicada en las mujeres con aborto o con un parto prematuro previo, que debe hacerse para evitar la extirpación quirúrgica de los miomas durante el embarazo debido al riesgo de morbilidad significativa (hemorragia)47.
5.3.2. Medición del cérvix
Realizamos una única ecografía transvaginal de medición de la longitud del cuello uterino entre las semanas 18 y 24 en todas las mujeres48 y tratamos a las que tienen un cuello uterino corto (≤25 mm) y no tienen un parto prematuro previo con suplementos de progesterona vaginal. Más adelante abordaremos los resultados de su uso. En las mujeres con un embarazo gemelar y un parto prematuro simple o un cuello uterino corto, el uso de progesterona suplementaria o un pesario es controvertido y se revisa por separado49. En las mujeres con insuficiencia cervical basada en la exploración física, la colocación de un cerclaje se ha asociado a un aumento significativo de la prolongación del embarazo y la supervivencia neonatal en comparación con el tratamiento expectante50.
5.3.3. Profilaxis antibiótica
Las mujeres embarazadas con bacteriuria asintomática deben ser tratadas con antibióticos para reducir el riesgo de desarrollar una pielonefritis y posiblemente pueda reducir el riesgo de PTB51. En un metaanálisis (14 ensayos aleatorios), el tratamiento de la bacteriuria asintomática disminuyó clara y sustancialmente la frecuencia de bacteriuria asintomática (riesgo relativo [RR] 0,25, IC del 95%: 0,14-0,48), la pielonefritis (RR 0,23, IC del 95%: 0,13-0,41), y el bajo peso al nacer peso al nacer (RR 0,66; IC del 95%: 0,49-0,89)52.
5.3.4. Prolongación del intervalo entre gestaciones
Aumentar el intervalo entre embarazos a por lo menos 12 meses puede reducir el riesgo de la mujer de padecer PTB. En un gran estudio de cohortes que examinó el impacto de la cobertura anticonceptiva posparto y el uso dentro de los 18 meses posteriores al parto en la prevención de la PTB, la cobertura anticonceptiva posparto fue protectora contra la PTB53. Por cada mes de cobertura anticonceptiva, las probabilidades de parto prematuro <37 semanas disminuían en un 1,1%.
March of Dimes anima a las mujeres a espaciar los embarazos al menos 18 meses. Sin embargo, el intervalo entre embarazos no debe ser excesivo. Un metaanálisis calculó que un intervalo ≥60 meses también aumentaba el riesgo de parto prematuro (odds ratio [OR] 1,20, IC 95% 1,17-1,24)54.
5.3.5. Vida laboral materna
Las mujeres con embarazos sin complicaciones que trabajan en lugares donde no existen mayores riesgos potenciales que los que se encuentran en la vida diaria rutinaria pueden seguir trabajando sin interrupción hasta el inicio del parto. No obstante, deben tenerse en cuenta las
exigencias físicas del trabajo de la mujer, especialmente en las mujeres con alto riesgo de PTB, y deben limitarse las horas de trabajo y la actividad física ocupacional durante el embarazo55
Los efectos de la reducción de la fatiga laboral no se han evaluado en ensayos aleatorios.
La legislación sobre la maternidad en muchos países europeos ha regulado los horarios de trabajo y las condiciones de trabajo para las mujeres embarazadas; sin embargo, ninguno de los países europeos, excepto Francia, ha experimentado una reducción de las tasas de PTB56. No obstante, el permiso de maternidad remunerado, la protección laboral garantizada y la regulación de las condiciones de trabajo peligrosas siguen siendo objetivos sociales deseables.
5.3.6. Tocolíticos
El tratamiento tocolítico de un episodio agudo de parto prematuro idiopático a menudo suprime las contracciones temporalmente, pero no elimina el estímulo subyacente que inició el proceso de parto (por ejemplo, infección, inflamación, sobredistensión uterina, hemorragia decidual, insuficiencia cervical) ni revierte los cambios del parto en el útero. El efecto neto es que es poco probable que los tocolíticos prolonguen el embarazo durante semanas o meses. Sin embargo, la mayoría de las guías aprueban la tocólisis a corto plazo, ya que el parto puede retrasarse a menudo al menos 48 horas, permitiendo así que la administración materna de glucocorticoides alcance el máximo efecto fetal57.
5.3.7. Score para evaluar el riesgo
La puntuación de riesgo es un método cuantitativo utilizado para identificar a las mujeres con mayor riesgo de sufrir un parto prematuro. Los sistemas propuestos suelen calcular una puntuación aditiva basada en puntos asignados a factores de riesgo epidemiológicos, históricos y clínicos seleccionados o ponderados de riesgo epidemiológico, histórico y clínico58. Las revisiones sistemáticas han llegado a la conclusión de que no existe un sistema de puntuación de riesgo eficaz para predicción del PTB59 . Esto se debe a nuestra falta de conocimiento sobre la(s) causa(s) del PTB en la mayoría de las mujeres y porque el factor de riesgo más potente es un PTB previo, que no es aplicable a las mujeres nulíparas. El valor predictivo positivo (el porcentaje de mujeres de mujeres definidas como de alto riesgo que realmente llegan a tener un parto prematuro) de la mayoría de los sistemas de puntuación de riesgo es bajo, del 20 al 30%, y varía según la población estudiada60.
5.3.8. Test de la fibronectina fetal (fFN
La fibronectina fetal cervicovaginal (fFN) puede ser un biomarcador útil para predecir de 7 a 14 días en mujeres con contracciones y dilatación y borramiento cervical leve, especialmente cuando se combina con la evaluación ecográfica de la longitud cervical y cuando se dispone de una medición cuantitativa. El valor predictivo de la fFN para el parto prematuro más de 14 días después de la prueba es pobre61.
La fibronectina fetal puede ser útil para predecir el riesgo de parto prematuro en mujeres asintomáticas de alto riesgo (por ejemplo, un parto prematuro anterior). Una fFN ≥50 ng/mL entre las semanas 22 y 27+6 de gestación tuvo una sensibilidad del 55% y un valor predictivo positivo del 27% para predecir un parto prematuro <34 semanas en un estudio62. Un algoritmo que combina la fFN cuantitativa (no disponible en los Estados Unidos) y longitud del cuello uterino, información demográfica y antecedentes obstétricos (si hubo de las membranas o la sospecha de parto prematuro) se ha incorporado a una aplicación incorporado a una aplicación (QUiPP) para la predicción del PTB en Europa63.
Por el contrario, la fFN no es útil como prueba de cribado para predecir el riesgo de parto prematuro en mujeres nulíparas asintomáticas. En el mayor estudio prospectivo de cohortes sobre el uso de la fFN en mujeres nulíparas asintomáticas de bajo riesgo con embarazos únicos y una longitud cervical >15 mm (n = 9410), la sensibilidad y el valor predictivo positivo de fFN
≥50 ng/mL entre las 22 y 30 semanas de gestación para la PTB <32 semanas fue de 32,1 y 3,1 por ciento, respectivamente64. El uso de un umbral más bajo o umbral más alto no mejoró significativamente el rendimiento general de la prueba.
5.3.9. Biomarcadores
Una prueba (Prueba PreTRM) para dos proteínas séricas, la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 4 y la la globulina fijadora de hormonas sexuales, está disponible para su uso clínico para predecir el PTB. En un estudio para desarrollar y validar una prueba sérica basada en la espectrometría de masas para predecir el parto prematuro espontáneo en mujeres embarazadas asintomáticas la prueba tuvo una sensibilidad y especificidad de 0,75 y 0,74, respectivamente, para predecir el parto prematuro <37 semanas65. Se recomienda no avanzar en el cribado sérico del parto prematuro hasta que haya sido adecuadamente probado y validado.
Se han estudiado más de 30 biomarcadores para la identificación de mujeres asintomáticas con alto riesgo de parto prematuro. Una revisión sistemática de estos biomarcadores incluyó 72 estudios observacionales que incluían casi 90.000 mujeres y concluyó que ninguno de estos otros biomarcadores (solos o en combinación) era clínicamente útil para predecir la PTB en mujeres asintomáticas66.
Los marcadores incluían biomarcadores relacionados con la inflamación, proteínas/hormonas de la placenta, angiogénesis, coagulación, biomarcadores genéticos y biomarcadores relacionados con la proteómica.
La progesterona contribuye al mantenimiento de la gestación de distintas formas:
- La producción de progesterona por el cuerpo lúteo es crítica en el mantenimiento de la gestación hasta que la placenta toma el relevo de su función, en torno a las semanas 7 y 9 de gestación67. De hecho, la supresión del cuerpo lúteo o la administración de antagonistas del receptor de la progesterona induce al aborto antes de la semana 768.
- La progesterona mantiene la relajación del tono uterino en las últimas fases del embarazo; sin embargo, el mecanismo no está claro69. La supresión de la actividad de la hormona tiene lugar poco antes del inicio del trabajo de parto, sin que aparezcan
6. Tratamiento con suplementos
de progesterona para reducir el
riesgo de parto prematuro
espontáneo
cambios significativos en los niveles séricos de progesterona en las semanas previa al parto70.
- La progesterona previene la apoptosis en las células de las membranas fetales tanto en condiciones basales como proinflamatorias71 y, por tanto, puede prevenir la rotura prematura de membranas y, a su vez, del nacimiento prematuro.
Los suplementos de progesterona pueden potenciar estas acciones, que probablemente estén mediadas por los receptores de progesterona72. También pueden intervenir otros mecanismos (por ejemplo, la alteración de la respuesta inmunitaria).
La eficacia de los suplementos de progesterona para la prevención del parto prematuro depende principalmente de la selección adecuada de las pacientes. El estado de riesgo de la paciente y su presentación biofísica (por ejemplo, si el cuello uterino es corto) influyen en el resultado. Las investigaciones in vitro y en animales que el tipo de progestina, la formulación, la dosis, la vía de administración y la concentración plasmática (que varía entre las pacientes que reciben progestágenos) también influyen en la eficacia73.
Las nuevas pruebas sugieren que la vía patogénica específica que conduce al es también importante74. Estos factores probablemente desempeñaron un papel en los resultados discordantes resultados discordantes en los ensayos que se comentan a continuación y en los metaanálisis75. No está claro si los conflictos de intereses también influyeron.
La administración de suplementos de progesterona parece reducir la tasa de partos prematuros espontáneos en mujeres que han tenido un parto prematuro espontáneo anterior y en mujeres con un cuello uterino corto en la ecografía del embarazo actual. La morbilidad y la mortalidad neonatales también se reducen.
Dado que el parto prematuro espontáneo es probablemente la vía final común de varios procesos patógenos, es poco probable que una sola intervención, como la administración de suplementos de progesterona, beneficie a todas las mujeres en riesgo. Un análisis de regresión logística demostró la existencia de interacciones significativas entre los genotipos de los tratamientos, lo que podría dar lugar a una respuesta beneficiosa o perjudicial al tratamiento76. Los estudios también han descubierto que las mujeres con ciertas características, como sangrado vaginal, gonorrea o clamidia en el embarazo actual; un parto prematuro tardío en un embarazo anterior; o un penúltimo parto prematuro, son menos propensas a tener una reducción significativa del riesgo reducción del riesgo77
Un metaanálisis de 2013 analizó 39 ensayos aleatorios de administración de progesterona prenatal para la prevención del parto prematuro en mujeres con mayor riesgo de parto prematuro según diversos criterios78. En el caso de las mujeres con antecedentes de parto prematuro espontáneo (11 ensayos, n = 1.899 mujeres), la administración de suplementos de progesterona dio lugar a un menor riesgo de parto prematuro y de algunas morbilidades neonatales en comparación con el placebo/no tratamiento:
- Gestación <34 semanas (riesgo relativo [RR] 0,31, IC 95% 0,14-0,69) - Gestación <37 semanas (RR 0,55, IC 95% 0,42-0,74)
- Muerte neonatal (RR 0,45; IC del 95%: 0,27-0,76)
- Uso de ventilación asistida (RR 0,40; IC del 95%: 0,18-0,90) Enterocolitis necrotizante (RR 0,30; IC del 95%: 0,10-0,89)
- Ingreso en la unidad de cuidados intensivos neonatales (RR 0,24; IC del 95%:
0,14-0,40)
Las diferencias en los riesgos de hemorragia intraventricular, sepsis neonatal y retinopatía del prematuro no fueron estadísticamente significativas.
Una revisión sistemática y metanálisis de 2018 de datos de pacientes individuales de ensayos aleatorios encontró que la suplementación con progesterona vaginal redujo el riesgo de parto prematuro y de morbilidad y mortalidad neonatal en gestaciones únicas con una longitud cervical a mitad del trimestre ≤25 mm79. Por ejemplo, en comparación con el placebo, la progesterona conllevó:
- Reducción del parto prematuro espontáneo <34 semanas de gestación (15 frente a 20%, RR 0,72, IC 95% 0,55-0,95; cinco ensayos, 974 mujeres), así como del parto prematuro espontáneo antes de las 28, 30, 32, 35 y 36 semanas.
- Reducción del síndrome de dificultad respiratoria (RR 0,47; IC del 95%: 0,27- 0,81).
- Reducción de la morbilidad y la mortalidad neonatales compuestas (RR 0,59; IC del 95%: 0,38-0,91).
- Reducción del peso al nacer <1500 g (RR 0,62; IC del 95%: 0,44-0,86).
- Reducción del ingreso en la unidad de cuidados intensivos neonatales (RR 0,68;
IC del 95%: 0,53-0,88).
El uso de progesterona vaginal en lugar de caproato de hidroxiprogesterona intramuscular parece ser un factor crítico para prevenir el parto prematuro en mujeres con cuello uterino corto.
En contraste con la revisión sistemática y el metaanálisis de los ensayos de progesterona vaginal que mencionaremos a continuación80, dos ensayos en los que se asignó aleatoriamente a mujeres con gestaciones únicas y cuello uterino corto asignadas aleatoriamente a caproato de hidroxiprogesterona intramuscular semanal (250 mg o 500 mg) o placebo durante 36 semanas, informaron de que el tratamiento con caproato de hidroxiprogesterona caproato de hidroxiprogesterona no redujo el riesgo de parto prematuro81. Además del azar los problemas metodológicos pueden haber desempeñado un papel. Por ejemplo, ambos ensayos se interrumpieron antes de de finalizar por falta de eficacia en el análisis intermedio programado.
Además, uno de los ensayos se nulíparas con cuello uterino corto, mientras que el otro incluyó a mujeres con cérvix corto y factores de riesgo de parto prematuro (antecedentes de parto prematuro, cirugía cervical malformación uterina o exposición prenatal al dietilbestrol).
Ensayos que muestran un resultado favorable con la suplementación:
6.1. Ensayo de la red de unidades de medicina materno-fetal (inyección de caproato de hidroxiprogesterona
Meis y sus coinvestigadores asignaron aleatoriamente a 459 mujeres con antecedentes documentados de parto prematuro espontáneo de <37 semanas a inyecciones intramusculares semanales de caproato de hidroxiprogesterona (250 mg) o placebo comenzando a las 16-20 semanas de gestación y continuando hasta las 36 semanas82. La profilaxis activa redujo significativamente el riesgo de parto en todas las edades gestacionales estudiadas:
- <37 semanas (36 frente al 55 por ciento en el grupo de placebo [RR 0,66; IC del 95%:
0,54-0,81])
- <35 semanas (21 frente al 31 por ciento [RR 0,67, IC del 95%: 0,48-0,93]) - <32 semanas (11 frente a 20 por ciento [RR 0,58, IC del 95%: 0,37-0,91])
Los recién nacidos de embarazos con suplementos de progesterona tuvieron menos morbilidad perinatal, con significativamente menores tasas de enterocolitis necrotizante, hemorragia intraventricular y necesidad de oxígeno suplementario. No hubo evidencia de virilización de la descendencia femenina, que es una preocupación teórica de esta terapia.
El análisis secundario de estos datos reveló que las mujeres con antecedentes de un parto prematuro espontáneo anterior <34 semanas completas eran las más propensas a beneficiarse83.
El grupo de placebo presentaba una tasa especialmente elevada de partos prematuros, lo que limita la generalización de estos resultados a las mujeres con menor riesgo de parto prematuro recurrente y suscita la preocupación de un posible desequilibrio entre los grupos del estudio a pesar de la aleatorización.
6.2. Ensayo brasileño (gel de progesterona por vía vaginal)
Da Fonseca y sus coinvestigadores asignaron aleatoriamente a 142 mujeres con alto riesgo de parto prematuro (basado en al menos un parto prematuro espontáneo anterior, cerclaje cervical profiláctico o malformación uterina) a la suplementación diaria con supositorios vaginales de progesterona (100 mg) o placebo desde las 24 hasta las 34 semanas de gestación84. La profilaxis activa redujo significativamente el riesgo de parto en todas las edades gestacionales estudiadas:
- <37 semanas (14 frente al 29 por ciento en el grupo de placebo) - <34 semanas (3 frente al 19 por ciento en el grupo de placebo)
Al monitorizar a todas las pacientes con un tocodinamómetro externo una vez a la semana durante 60 minutos, los investigadores también pudieron demostrar una diferencia significativa en la frecuencia de las contracciones uterinas espontáneas entre los dos grupos, lo que sugiere que los suplementos de progesterona ejercen su efecto manteniendo la quiescencia uterina en la última mitad del embarazo.
1) El parto pretérmino es aquel que ocurre entre las semanas 20 y 37 de gestación y supone el 5-10% del total de las gestaciones.
2) El 40-50% idiopático, asociado a rotura de membranas (20-30%) o iatrogénico (20- 30%).
3) Ocurre como consecuencia de una activación prematura del eje hipotálamo-hipófiso- adrenal materno por isquemia uteroplacentaria por daño vascular, anormalidad fisiológica en arterias espirales o preeclampsia entre otras.
4) Como factores de riesgo se consideran los relacionados con la historia materna reproductiva, antecedentes de patologías ginecológicas, sobre todo las relacionadas con el
