4kscore test, prostate cancer prevention trial-risk calculator y european research screening prostate-risk calculator en la predicción del cáncer de próstata de alto grado; estudio preliminar

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Cómo citareste artículo:Borque-Fernando Á, etal. 4Kscore Test, ProstateCancer Prevention Trial-Risk Calculator y www.elsevier.es/actasuro

Actas

Urológicas

Españolas

ARTÍCULO

ORIGINAL

4Kscore

Test,

Prostate

Cancer

Prevention

Trial-Risk

Calculator

y

European

Research

Screening

Prostate-Risk

Calculator

en

la

predicción

del

cáncer

de

próstata

de

alto

grado;

estudio

preliminar

Á.

Borque-Fernando

a_,g_,_∗

_,

_L.M.

_{Esteban-Esca˜}

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_,

_J.

_{Rubio-Briones}

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_A.C.

_Lou-Mercadé

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R. García-Ruiz

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J. Alfaro-Torres

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_I.M.

_{Marquina-Ibá˜}

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_Hakim-Alonso

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_{Mejía-Urbáez}

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J. Gil-Fabra

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_{Gil-Martínez}

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_R.

_{Ávarez-Alegret}

e

_,

_G.

_Sanz

f,g

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_M.J.

_Gil-Sanz

a

a_Servicio_de_Urología,_Hospital_{Universitario}_Miguel_Servet,_Zaragoza,_Espa˜_na b_Escuela_{Universitaria}_Politécnica_La_Almunia,_Zaragoza,_Espa˜_na

c_Servicio_de_Urología,_Instituto_Valenciano_de_Oncología,_Valencia,_Espa˜_na d_Hospital_Clínico_{Universitario}_Lozano_Blesa,_Zaragoza,_Espa˜_na

e_Servicio_de_Anatomía_Patológica,_Hospital_{Universitario}_Miguel_Servet,_Zaragoza,_Espa˜_na

f_Departamento_de_Métodos_{Estadísticos,}_Facultad_de_Ciencias,_Universidad_de_Zaragoza,_Zaragoza,_Espa˜_na

g_Grupo_Consolidado_de_{Investigación}_{‘‘Modelos}_{Estocásticos’’,}_Gobierno_de_Aragón,_European_Social_Fund,_Zaragoza,_Espa˜_na

Recibidoel15dejuliode2015;aceptadoel4deseptiembrede2015

PALABRASCLAVE Cáncerdepróstata; Cáncerdepróstata dealtogrado; 4KscoreTest; ProstateCancer PreventionTrial-Risk Calculator; EuropeanResearch ScreeningProstate Cancer-Risk Calculator4; Curvasdeutilidad clínica; Resumen

Introducción: Frente al sobrediagnósticoy al sobretratamientoencáncer depróstata (CaP)

seestablecenestrategiasterapéuticascomolavigilanciaactivaolaterapiafocal,ométodos

paraprecisareldiagnósticodelCaPdealtogrado(CaP-AG),Gleason≥7,comolaresonancia

magnéticamultiparamétricaonuevosmarcadorescomoel4KscoreTest(4KsT).

Esnuestropropósitotestarmedianteunestudiopilotolacapacidaddel4KsTcomo

identi-ﬁcadordeCaP-AG(sumadeGleason≥7)enbiopsiadepróstata(Bx)ycompararloconotros

modelospronósticosmultivariantesdisponibles,comoelProstateCancerPreventionTrial-Risk

Calculator2.0(PCPTRC2.0)yelEuropeanResearchScreeningProstateCancer-RiskCalculator

4(ERSPC-RC4).

Materialymétodos: Cincuentay un pacientessometidosa BxPsegún prácticaclínica

habi-tual,conunmínimode10cilindros.DiagnósticodeCaP-AGconsensuadopor4uropatólogos.

ComparacióndelasprediccionesofrecidasporlosdiferentesmodelosmediantepruebaU

Mann-Whitney,áreasbajolacurvaROC(AUC)(testdeDeLong),funcionesdedensidaddeprobabilidad,

diagramasdecajaycurvasdeutilidadclínica(CUC).

∗_Autor_para_{correspondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](Á.Borque-Fernando).

http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.09.006

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Cómocitar este artículo: Borque-Fernando Á,et al. 4KscoreTest, Prostate CancerPrevention Trial-Risk Calculatory Modelospredictivos;

Biopsiadepróstata; Validación;

Utilidadclínica

Resultados: Un43%presentaronCaPyun23,5%CaP-AG.Lasmedianasdeprobabilidadde4KsT,

PCPTRC2.0yERSPC-RC4fueronsigniﬁcativamentediferentesentrelospacientesconCaP-AGy

noCaP-AG(p≤0,022),siendomásdiferenciadasenelcasode4KsT(medianaenCaP-AG:51,5%

[percentil25-75:25-80,5%],frentea16%[P25-75:8-26,5%]ennoCaP-AG[p=0,002]).Todoslos

modelosmostraronAUCporencimade0,7sindiferenciassigniﬁcativasentreningunodeellos

y4KsT(p_≥0,20).Lasfuncionesdedensidaddeprobabilidadydiagramasdecajamuestranuna

buenacapacidaddiscriminativa,especialmenteenlosmodelosdeERSPC-RC4y4KsT.LasCUC

muestrancomounpuntodecortedel9%de4KsTidentiﬁcaatodoslosCaP-AGypermiteun

ahorrodel22%debiopsias,similaraloqueocurreconlosmodelosdeERSPC-RC4yunpunto

decortedel3%.

Conclusiones: Los modelospredictivos evaluados ofrecenunabuenacapacidad de

discrimi-nacióndelCaP-AGenBx.4KsT esunbuenmodeloclasiﬁcatorioensuconjunto,seguidode

ERSPC-RC4yPCPTRC2.0.LasCUCpermitensugerirpuntosdecortededecisiónclínica:9%

para4KsTy3%enERSPC-RC4.Esteestudiopreliminardebeserinterpretadoconcautelapor

sulimitadotama˜nomuestral.

KEYWORDS Prostatecancer; High-gradeprostate cancer; 4Kscoretest; ProstateCancer PreventionTrial-Risk Calculator; EuropeanResearch ScreeningProstate Cancer-Risk Calculator4;

Clinicalutilitycurves; Predictivemodels; Prostatebiopsy; Validation; Clinicalutility

APreliminaryStudyoftheAbilityofthe4Kscoretest,theProstateCancer

PreventionTrial-RiskCalculatorandtheEuropeanResearchScreeningProstate-Risk CalculatorforPredictingHigh-GradeProstateCancer

Abstract

Introduction: Topreventtheoverdiagnosisandovertreatmentofprostatecancer(PC),

thera-peuticstrategieshavebeenestablishedsuchasactivesurveillanceandfocaltherapy,aswellas

methodsforclarifyingthediagnosisofhigh-gradeprostatecancer(HGPC)(deﬁnedasaGleason

score≥7),suchasmultiparametricmagneticresonanceimagingandnewmarkerssuchasthe

4Kscoretest(4KsT).

Bymeansofapilotstudy,weaimtotesttheabilityofthe4KsTtoidentifyHGPCin

pros-tatebiopsies(Bx)andcomparethetestwithothermultivariateprognosticmodelssuchasthe

ProstateCancerPreventionTrialRiskCalculator2.0(PCPTRC2.0)andtheEuropeanResearch

ScreeningProstateCancerRiskCalculator4(ERSPC-RC4).

Materialandmethods: Fifty-onepatientsunderwentaprostateBxaccordingtostandard

cli-nical practice, with aminimum of10 cores. The diagnosis ofHGPCwas agreed uponby 4

uropathologists.We compared the predictions from thevarious models by using the

Mann-WhitneyU test,area undertheROCcurve(AUC)(DeLongtest), probabilitydensityfunction

(PDF),boxplotsandclinicalutilitycurves.

Results: Forty-threepercent ofthepatients hadPC, and23.5% hadHGPC.The mediansof

probabilityforthe4KsT,PCPTRC2.0andERSPC-RC4weresigniﬁcantlydifferentbetweenthe

patientswithHGPCandthosewithoutHGPC(p_≤.022)andweremoredifferentiatedinthecase

of4KsT(51.5%forHGPC[25---75percentile:25---80.5%]vs.16%[P25---75:8---26.5%]fornon-HGPC;

p=.002).AllmodelspresentedAUCsabove0.7,withnosigniﬁcantdifferencesbetweenanyof

themand4KsT(p≥.20).ThePDFandboxplotsshowedgooddiscriminativeability,especially

intheERSPC-RC4and4KsTmodels.Theutility curvesshowedhowacutoffof9%for4KsT

identiﬁedallcasesofHGPCandprovideda22%savingsinbiopsies,whichissimilartowhat

occurswiththeERSPC-RC4modelsandacutoffof3%.

Conclusions: TheassessedpredictivemodelsoffergooddiscriminativeabilityforHGPCsinBx.

The4KsTisagoodclassiﬁcationmodelasawhole,followedbyERSPC-RC4andPCPTRC2.0.

Theclinicalutilitycurveshelpsuggestcutoffpointsforclinicaldecisions:9%for4KsTand3%

forERSPC-RC4.Thispreliminarystudy shouldbeinterpretedwithcautionduetoitslimited

samplesize.

Introducción

El sobrediagnóstico, y como consecuencia el sobretrata-miento, es una realidad en cáncer de próstata (CaP); estrategiascomolavigilanciaactivao lasdistintasformas

deterapiafocalpretendencompensarlosefectos secunda-riosderivados delostratamientosconvencionales, cirugía o radioterapia, especialmente gravosos en pacientes en los que sutumor no tendráconsecuencias letales, ni aun mórbidas1---3_.

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Cómo citareste artículo:Borque-Fernando Á, etal. 4Kscore Test, ProstateCancer Prevention Trial-Risk Calculator y 4Kscore,PCPTRCyERSPC-RCenlaprediccióndelcáncerprostáticodealtogrado 3

Tabla1 Característicasdelospacientesaestudio

Media Mediana P25 P75 Mínimo Máximo

Edad(a˜nos) 67,7 69 63 73 50 80

PSA(ng/ml) 18,4 5,97 4,17 9,15 0,48 356,6

Volumenpróstata(cc.) 60,2 53 37 86 20 140

Númerodecasos Porcentaje(%)

Tactorectalsospechoso 15 29,4

Antecedentesfamiliares,primerorden 9 17,6

Primerasbiopsias 40 78,5

La mejorestrategiapara evitar elsobretratamiento es evitarelsobrediagnóstico;silográsemosestablecercriterios selectivosquenosllevaransoloa indicarlarealizaciónde unabiopsia(Bx)prostáticaentumoresdealtoriesgo, estra-tegias como la vigilanciaactiva e incluso la terapia focal podríannosernecesarias.

Conscientedeestarealidad,lacomunidadurológicaestá centrandosusesfuerzosenidentiﬁcarprebiopsialos tumo-resdealtogradotumoral,sumadeGleasondeBx≥7,bien mediante resonancia magnética multiparamétrica4 _bien mediantenuevosmarcadoresoptimizadosparael diagnós-ticodecáncerdepróstatadealtogrado(CaP-AG)comoes el4KscoreTest(4KsT).

El 4KsT esen realidad una combinación ponderada de 7 variables,4 calicreínas(PSA total,PSA libre,hK2 yPSA intacto) y 3 variables clínicas (edad, tacto rectal y exis-tenciaonodebiopsiaprevia) queofreceunaprobabilidad individualizadadealbergarunCaP-AG,loquelohacemuy atractivo eneste escenario de identiﬁcar prebiopsia solo tumoresdealtaagresividad,siendorecientementevalidado enunacohortenorteamericanademásde1.000pacientes5_. Sin embargo, la realidad es que también existen otros modelosmultivariantesdisponibles,que sibienestán des-arrollados enescenarios clínicos algo diferentes,también ofrecen unriesgo individualizado deCaP engeneral y de CaP-AGenparticular6_.

Nuestroobjetivoenesteproyectoesrealizarunestudio preliminar comparativo de la capacidadde 4KsT frente a ProstateCancerPreventionTrialRiskCalculator2.0

(PCP-TRC2.0)7 _y_European_Randomized _Study _of_Screening _for

ProstateCancer-RiskCalculator4(ERSPC-RC4)8_en_su capa-cidadparaidentiﬁcarCaP-AG.

Material

y

métodos

Seevalúanprospectivamente51pacientessometidos aBx prostáticaporsospechadeCaP,conindicaciónsegún prác-tica clínica habitual. Las características delos mismos se detallanenlatabla1.

LaBxsepracticóporvíatransrectalconajusteennúmero de cilindros según la edad y el volumen prostático, de acuerdoalnomogramadeViena9_modificado_con_un_mínimo de10cilindros;enprimeraBx, centradosenlazona peri-féricaeincluyendolazonatransicionalanteBxrepetidao hallazgosecográficos.LasBxsepracticaronbajosedacióny profilaxiscon400mg/IVdeciprofloxacinoenmonodosisen laantesaladeBx.LasmuestrasdeBxseanalizaronporlos 4uropatólogosintegrantesdelaseccióndeuropatologíade

nuestrohospital.Seconsensuóentreellosyencadacasoel gradodeGleasondelasmuestrasdiagnosticadasdeCaPcon criteriospost-ISUP200510_._Se_consideró_CaP-AG_aquel _con GleasonsumaenBx≥7.

Se solicitó consentimiento informado a cada paciente paralaextraccióndemuestrasanguíneaycálculode4KsT yestudio.Serecogieronlosdatosdemográﬁcosnecesarios para el cómputo del riesgo en los diferentes modelos analizados.

SecalcularonlosriesgosdeCaP-AGsegúnPCPTRC2.0con ysinPSA-libre,ERSPC-RC4(alnotratarsedepoblaciónde cribadopoblacional)conestimacióndelvolumenprostático, bienportactorectalbienporecografíatransrectal,asícomo el4KsTporellaboratoriodereferencia.Paraloscómputos delasprediccionesdePCPTRC2.0yERSPC-RC4seutilizaron losvalores dePSA yPSA-libre obtenidosyusados para el cómputodel4KsT.

Las prediccionesobtenidas secompararonmediante el análisisdesusdistribucionesenloscasosdeCaP-AGfrente anoCaP-AG(pruebaUdeMann-Whitney,alnoseguir distri-buciónnormal),áreasbajolacurvaROC(AUC)(comparación mediantetestdeDeLong),funcionesdedensidadde proba-bilidad,diagramasdecajaycurvasdeutilidadclínica.Los análisisfueronrealizadosconellenguajedeprogramación estadísticaR.v.3.1.0.

Resultados

En el total de las 51 biopsias practicadas se identiﬁca-ron24 deellas como portadorasde CaP(47%), siendoen 12 casosun CaP-AG (23,5%), enuna proporción extrema-damentesimilar al estudio realizadopor Parekh etal.5 _y posiblementeinﬂuenciadoporserunapoblación preselec-cionada por práctica clínica habitual con un alto riesgo depadecerCaP, deacuerdo a criterios deindicación res-trictivospotencialmentediferentes,peropresumiblemente coincidentesentreelmulticéntriconorteamericanoy nues-trocentro(edad,PSA,PSA-libre,tactorectal,antecedentes familiares,volumenprostático).

Lamediana delas probabilidades asignadaspor 4KsTa los12pacientesconCaP-AGfuede51,5%(percentil25-75: 25-80,5%), frentea 16% (P 25-75: 8-26,5%) enlos 39 que noteníanCaP-AG(p=0,002).DelmismomodoPCPTRC-2.0 conysinPSA-libreyERSPC-RC4conestimacióndevolumen prostáticoportactorectalo ecografíatransrectal mostra-ron diferencias signiﬁcativas entre la distribución de las probabilidadesdepadecerCaP-AGentrelospacientescon

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Cómocitar este artículo: Borque-Fernando Á,et al. 4KscoreTest, Prostate CancerPrevention Trial-Risk Calculatory

Tabla2 DistribucióndelasprobabilidadesdeCaP-AGasignadasporcadamodelopredictivosegúnsetrateonodeunCaP-AG

NoCaP-AG CaP-AG P-25 Mediana P-75 P-25 Mediana P-75 4K-Score 8 16 26,5 25 51,5 80,5 p=0,002 PCPT-2.0 6 8 15,5 10 20 29,5 p=0,008 PCTT-2.0/PSA-libre 4,5 8 19 10 25 40,5 p=0,011 ERSPC-RC4 1 2 6,5 5 9 37 p=0,001 ERSPC-RC4+DRE 3 6 14,5 6 11 42 p=0,022

ysinCaP-AG,perosintantaseparaciónentreambosgrupos (tabla2).

Todos los modelos muestran una buena capacidad dediscriminaciónconAUCporencimade0,7,siendoelde mayorAUCel correspondienteaERSPC-RC4con0,807 (IC 95%:0,672-0,904)seguidode4KsTcon0,794(IC95%: 0,657-0,894),sibien ningunadiferenciade áreasentrelos dife-rentesmodelosalcanzósigniﬁcaciónestadística,salvoenla comparaciónentrelos2modelosdeERCPC-RC4(tabla3).

Como ya hiciéramos con anterioridad en el análisis de modelos pronósticos de órgano-confinación tumoral11_, hemosimplementado laaplicación defunciones de densi-dadde probabilidad(FDP) a la comparacióngráfica dela distribucióndelasprobabilidadesofrecidasporcadamodelo alospacientesconCaP-AGynoCaP-AG,observándose en generalquesalvoenelcasode4KsT,ysutilmenteenelcaso deERSPCRC4-DRE, losdiferentesmodelos asignan proba-bilidadesextraordinariamente bajas(inferioresal 50%)de padecerCaP-AGalospacientesquerealmentenolo pade-cen,mostrandopuesunnuloíndice defalsos positivos en probabilidades, tanto para PCPTRC como para ERSPC por encima del 50% (fig. 1A). Y en las mismas FDP se puede observarcómo4KsTofreceunadistribuciónmáscreciente delriesgodeCaP-AGalospacientesquelotienen,frentea losotrosmodelosquesalvoenelPCPTRC2.0,quetieneun picodedistribuciónenprobabilidadesaltas;todoslosdemás asignanprobabilidadesbajasdeCaP-AGalospacientesque realmentesítienenCaP-AGyquesesuperponenalas cer-terasbajas probabilidades delospacientesque notienen CaP-AG(fig.1B).

Enlaﬁgura2, ycomo unasimpliﬁcacióndelas funcio-nesdedensidad,sedibujanlosdiagramasdecajacreados conlas probabilidades asignadas porlos modelosa los51 pacientes,yrepresentados segúntengan o noCaP-AG.Se observadeunmodomásclarocómoelrangode probabili-dadesasignadaspor4KsTalospacientesconCaP-AGesmás

amplioqueenelcaso delosotros modelos.Dehecho,un pacientequefuebiopsiadoconunPSAde356,6ng/ml(59 a˜nos,caucásico,tactorectalsospechoso,primerabiopsia,% PSAlibre:18%)yqueseconﬁrmócomoGleason9(4+5)fue etiquetadodeunaprobabilidaddeCaP-AGdel95%por4KsT, frenteaun76%y59%porERSPC-RC4-DREysinvolumetría portactorectal,sinoporecografíatransrectal,ydel79%y sorprendentementeun9%segúnseutiliceelPCPTRC2.0sin oconPSA-libre.

Encualquiercaso,endichafiguraconfirmamoscómolas probabilidadesasignadaspor4KsTyERSPC-RC4sonlasque menossesolapanentrelospacientesconCaP-AGysinél. Vemos a suvez cómo un puntode cortedel 9% con 4KsT identificaaltotaldelos12casosconCaP-AG,yexcluyebajo élaalgomásdel25%delospacientesquenotienenCaP-AG; yporotroladoun4%deprobabilidad(deacuerdoal«>3%»

sugeridoenelERSPC-RC4),igualmenteidentiﬁcaacasila prácticatotalidaddelosCaP-AGconunahorrosimilardeBx conERSPC-RC4-DREentrelosnoCaP-AGque4KsT,yquees aúnsuperiorconlosERSPC-RC4sintactorectal.

Encuantoalautilidadclínicadelosmodelosenun pro-ceso de cribado, también hemos analizado el número de biopsiasevitadasyCaP-AGnodiagnosticados,asícomosus características usando losdiferentes modelospredictivos, objetivandoelahorrodebiopsiasypérdidasdediagnósticos deCaP-AG,yespecialmentesus características, segúnlos diferentesmodelos.Engeneral,seobjetivaquelaspérdidas dediagnósticosdeCaP-AGcon4KsTparecensermenos rele-vantes,demenorgradoqueconlosotrosmodelos,siendo especialmentellamativocómoconPCPTRC2.0laspérdidas dediagnósticosdeGleason8(4+4)sonmásllamativasque conelrestodemodelos(anexo1[materialadicional]).

Con el ﬁn de conseguir una interpretación más clara delaaplicabilidad delmarcador,hemosimplementadoen este estudio unas curvas de apoyo a la decisión clínica y que ofrecenel rendimientodiagnóstico decada marcador

Tabla3 AUC-ROCdelosdiferentesmodelosycomparacióndeladiferenciasentreellos.Secalculanlasdiferenciasentrelas

distintasAUCdelasdistintascalculadorasmedianteeltestdeDeLong

PCPT-2.0 PCPT-2.0/PSA-L ERSPC-RC4 ERSPC-RC4+DRE 4KsT

AUC(IC95%) 0,751 (0,610-0,861) 0,748 (0,607-0,859) 0,807 (0,672-0,904) 0,717 (0,573-0,834) 0,794 (0,657-0,894) PCPT-2.0 p=0,9627 p=0,5058 p=0,7026 p=0,3864 PCTT-2.0/PSA-libre p=0,5757 p=0,7924 p=0,5684 ERSPC-RC4 p=0,0267 p=0,8298 ERSPC-RC4+DRE p=0,2116

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0,06 0,04 0,02 0,00 0 20 40 60 80 100 Non-HGPCa patients HGPCa patients Density 0,00 0,04 0,08 0,12 Density 0,00 0,04 0,08 0,12 Density 0,00 0,04 0,08 0,12 Density Threshold points 4k OPKO analysis

A

B

0,06 0,04 0,02 0,00 0 20 40 60 80 100 Non-HGPCa patients HGPCa patients Non-HGPCa patients HGPCa patients Non-HGPCa patients HGPCa patients Non-HGPCa patients HGPCa patients Non-HGPCa patients HGPCa patients Density 0,06 0,04 0,02 0,00 Density Threshold points 0 20 40 60 80 100 Threshold points 0 20 40 60 80 100 Threshold points 0 20 40 60 80 100 Threshold points 0 20 40 60 80 100 Threshold points PCPT 2,0 Free PSA analysis PCPT 2,0 analysis

4k OPKO analysis ERSPC analysis ERSPC_DRE analysis

Figura1 A.FDPparalasprobabilidadesdetenerCaP-AGasignadaspor4KsTvs.PCPT2.0sinyconPSA-libre.B.FDPparalas

probabilidadesdetenerCaP-AGasignadaspor4KsTvs.ERSPC-RC4convolumetríaprostáticaconysintactorectal.

según la elección de diferentes puntos de corte. En un mismo gráfico se dibujan en el eje Y 2 curvas distintas medidas ambas en porcentaje. En la primera de ellas, para cada posible punto de corte del marcador, se nos ofreceelporcentajedebiopsiasevitadas,yenlasegunda curva, para los mismos puntos de corte, podemos ver el porcentajedecánceresdealtogradoinfradiagnosticados. Portanto,lascurvasdeutilidadclínica(CUC)son especial-menteesclarecedorasparaimplementarelmarcadorenla práctica clínica diaria, mostrandocómo, por ejemplo, un puntodecortedeprobabilidaddeCaP-AGdel9%con4KsT (indicacióndeBxsoloante4KsT≥9%)permitiríaidentificar correctamente a todos los pacientes con CaP-AG, con un ahorro de BxP del 22%, de reproducirse los resultados obtenidos en este estudio preliminar de 51 pacientes (fig. 3). Si pensamos que es admisible hasta un 10% de cánceres de alto grado con retraso en el diagnóstico, el porcentajedebiopsiasevitadassubiríahastael45%.Estas mismas CUCresultanmuy ilustrativas, igualmente parael restodemodelos dePCPTRC2.0 (fig. 4) ydeERSPC-RC 4 (fig.5).

Discusión

EnelelencodemarcadoresenCaPhairrumpido4KsTcomo un marcador específico de CaP-AG, pero en realidad es unacombinaciónponderadade7 variablesdelasque 4sí sonreales marcadoresbiológicos, séricos,en suconcepto convencional(PSAtotal, PSA-libre,PSA-intacto,calicreína humana2ohK2),ylosotros3sonfactoresclínicosasociados alaenfermedad:directamenteproporcionalesenelcasode edadytactorectal,einversamenteenel casodela exis-tenciadeBxprevia.Estascaracterísticasespecíficasde4KsT quenoreflejansinoqueesunajustadomodelodeanálisis multivariantederegresiónlogísticaoptimizadoparala exis-tenciaonodeCaP-AG,hacenquesibienconceptualmente debacompararseconotrosmarcadoresdelaexistenciade CaP,disponiblesaunquenooptimizados ensusanálisis ini-cialesparalapredicciónderiesgodepadecerCaP-AGsino paraCaP,yquesonPCA312 _y_Prostate_Health_Index_(PHI)13_, enrealidadsucomparacióncoherentedeberíaserfrentea otrosmodelosmultivariantesderiesgodetenerunCaP-AG, comosonlosderivadosdelestudionorteamericanosobreel

0

4KsT 4KsT PCPT PCPT PCPT(PSA-I) PCPT(PSA-I) ERSCP ERSCP ERSCP(DRE) 9% 3% 9% 3% ERSCP(DRE) 20 40 60 80 Probabilidad de CaP-A G CaP-AG No CaP-AG

Figura2 Diagramasdecajadelasprobabilidadesasignadasporcadamodelosegúnsetratedepacientescon/sinCaP-AG(verde:

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Cómocitar este artículo: Borque-Fernando Á,et al. 4KscoreTest, Prostate CancerPrevention Trial-Risk Calculatory 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 40 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 Punto de corte 45 35 P orcentaje 50% 0% 9% 50% 22% 76% CaP-AG no diagnosticado Biopsias evitadas 4K score test

Figura3 CurvasdeutilidadclínicaparalaestimacióndeCaP-AGmediante4KscoreTest.Enlalíneadeabscisasseubicanlos

diferentespuntosdecortededecisiónclínicacoincidentesconlapredicciónofrecidapor4KsT;altrazarunalíneaperpendicular

sobreundeterminadovalordelpuntodecorte,estacortalalíneaazul(CaP-AGnodiagnosticado)enundeterminadopunto,yal

trazarunalíneahorizontalalniveldeesepuntocuando,estaseencuentraconelejedeordenadas,nosindicaelporcentajede

pacientesdeCaP-AGnodiagnosticadoparaesepuntodecorte.Lamismalíneaperpendicularanteriorcortalalínearojaenun

punto(biopsiasevitadas),ysutraslaciónalejedeordenadasnosindicaelnúmerodebiopsiasevitadasparaundeterminadopunto

decorte.Porejemplo:unpuntodecortecorrespondienteaunaprobabilidaddeCaP-AGdel9%ofrecidapor4KsTconduceaun0%

depérdidasdediagnósticodeCaP-AGennuestraseriede51pacientes,yaunahorrodel22%delasbiopsias.Delmismomodo,

paraunaprobabilidaddel50%quesupondríabiopsiaratodoaquelque4KsTleasigneunaprobabilidaddeCaP-AGsuperioral50%,

ellosupondríaqueun50%delosCaP-AGdenuestraserienoseríandiagnosticados,yporotroladoseevitaríanun76%deBx.

posiblecarácterpreventivodeﬁnasteridaenlaapariciónde CaP(elPCPTRC2.0,ensusversionessinoconPSA-libre)7_o losderivadosdelestudioeuropeosobreelimpactoen mor-talidaddelcribadopoblacionalmasivoenCaP(elERSPC-Risk

Calculator,ensumodelo4 alcorrespondernuestra

mues-traa población nosujeta a cribado poblacional)8_, _ambos disponibleson-line14,15_.

Elmarcador4KsThairrumpidoconfuerzaenelescenario diagnósticodelCaPalcentrarsupredicciónenlaestimación deCaP-AG.Sudesarrolloclínicocomenzóenlaestimación delCaP,extrapoladoelCaP-AGenformadeuna combina-ciónde4calicreínasconlaadiccióndelaedadysobreseries europeas del ERSPC, con las limitaciones de construirse sobreBxsextante,seriesdecribadopoblacionalycriterios

Punto de corte P orcentaje CaP-AG no diagnosticado Biopsias evitadas CaP-AG no diagnosticado Biopsias evitadas

PCPT 2,0 sin PSA libre PCPT 2,0 con PSA libre

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 P orcentaje 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 5 15 25 35 45 55 65 75 85 95 Punto de corte 0 5 15 25 35 45 55 65 75 85 95

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Punto de corte P orcentaje CaP-AG no diagnosticado Biopsias evitadas CaP-AG no diagnosticado Biopsias evitadas

ERSPC-RC4 ERSPC-RC4 DRE

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 P orcentaje 0 5 15 25 35 45 55 65 75 85 95 0 5 15 25 35 45 55 65 75 85 95 Punto de corte

Figura5 CUCparalosmodelosdeERSPC-RC4.

deinterpretacióndeBxPpre-ISUP200510_;_sin_embargo,_en suevoluciónactualyensudise˜nocomo4KsTcon7variables sehadesarrolladosobrepacientescontemporáneos,sobre criteriosdeBxsegúnlaprácticaclínicahabitualen26 cen-trosnorteamericanos,Bxdealmenos10cilindrosycriterios deinterpretacióndeCaP-AGpost-ISUP20055_.

Deacuerdoalpropósitoespecíﬁcode4KsTyalaluzdelas inquietudesactualesdeevitarelsobrediagnósticoy sobre-tratamientoinnecesario,hemoscentradonuestroanálisisen los pacientes con CaP-AG (Gleason suma≥7) frente a no CaP-AG(que incluye tanto noCaPcomo CaPcon Gleason suma<7).

Hayquereconoceralgunaslimitacionespotencialesenel usodecadaunodelos3modelospredictivos.PCPTRC2.0 seconstruyesobrepacientessometidosaBxsextante,con lo cualcabe esperaruna inferiorcapacidad de identifica-ción de CaP yCaP-AG frente a la Bx actual de al menos 10 cilindros; ello puede condicionar que las probabilida-desofrecidasporestemodeloseaninferioresalarealidad, pueses un modelo ajustadoa la inferior capacidad iden-tificatoria de dicha Bx sextante. En el caso de ERSPC-RC 4 el modelo nopermite introducir volúmenes prostáticos superioresa110ccniPSAtotalsuperiora50ng/ml,siendo estosloslímitessuperiores quesepueden introducirpara el cómputo,ynuevamente seconstruyensobrela capaci-dadidentificatoriadeBx sextante,conlocualigualmente lasprobabilidadesofrecidaspuedenserinferioresala rea-lidad, y en el caso de valores de volumen prostático o PSAextremosnoinfluyenlo suficienteenlapredicciónen proporción real al verdadero valor, sino al límite que se puedeintroducirenlainterfaz deentrada;porotrolado, enlaconsideracióndeCaP-AGcontemplatantoeltratarse deGleason≥7comoserunestadioclínico≥T2b,conjunta o separadamente, lo cual ha podido sobredimensionar la estimación de CaP-AG. Además, tanto PCPTRC 2.0 como ERSPC-RC 4 en su estimación de CaP-AG no han incluido los criterios post-ISUP 2005, con la consabida migración dealgunos Gleason 6a Gleason 7actuales. Enel caso de 4KsTnohaylimitaciónencuantoalosvaloresdelas varia-bles, la Bx de próstata es de al menos 10 cilindros, los

criterios deinterpretaciónhistológicason post-ISUP2005, puessoncasosbiopsiadosente2013y2014,yencualquier caso la serie más contemporánea y criterios de indica-ción según práctica clínica habitual son potencialmente másreproducibles ypróximosa nuestrodesarrollo actual. Estas realidades pueden haber condicionado que enestos pacientesel rangodeprobabilidadesparecemásamplioe individualizadoenelcasode4KsTqueenlosotrosmodelos (ﬁg.2).

Sinembargo,hemosdetenerencuentaqueestos mode-lospronósticos hande cumplir 2 finalidades, por unlado asignaracadapaciente suprobabilidadindividualizadade evento, lo más próxima a la real, lo que corresponde a unabuenacalibración16_,_pero_por_otro_lado_ser_buenos ele-mentos discriminatorios, clasificatorios, pues en realidad nuestroobjetivoessabersinuestropacienteescandidato aBxportenerunaprobabilidadlosuficientementealtade CaP-AGsegúncadamodelo.Enestesentidolosmodelos pue-denarrojarprobabilidadesdiferentesdeCaP-AGaunmismo sujeto,comoasíocurreenrealidad,inclusounasmás ajusta-dasasurealidadqueotras,perosiundeterminadopuntode corteespecíficoparacadamodeloescapazdeidentificarde unmodoóptimoalospacientesconosinCaP-AG,ellosería suficientee inclusopriorizable, aunquelas probabilidades nofueranlosuficientementerealistas.

Asíhemosexploradoladistribucióndelasprobabilidades delosdiferentesmodelos(fig.1),ylaclasificaciónobtenida porcadaunosegúndiferentespuntosdecorte(fig.2),ymás aúnlascaracterísticasdeloserroresdeclasificación(anexo 1[materialadicional]).Así,unpuntodecortedel4%(>3%), comosugiereERSPC-RC4paraaplicarensumodelo,logra unahorro debiopsiassuperioral50%aplicandoel modelo convolumetríaporecografía transrectalysuperioral25% conlaestimación delvolumenportactorectal(ERSPC-RC 4+DRE),con2pérdidasdediagnósticoenelcasode ERSPC-RC 4 y ninguna con ERSPC-RC 4+DRE. El PCPTRC 2.0 no recomiendaningún puntodecorteespecíficoparasuuso, mientrasqueenel casode4KsT,aunque Parekhetal. no hayan definidoespecíficamente ningún punto decorte, si aplicamosunpuntodecortedel9%,comoenalgúnmomento

(8)

Cómocitar este artículo: Borque-Fernando Á,et al. 4KscoreTest, Prostate CancerPrevention Trial-Risk Calculatory sesugiere,seidentiﬁcantodoslosCaP-AGdeestaseriecon

unahorrodebiopsiasdel21%deltotal.

Noobstante,lasituacióndeseableseríadisponerdeun métodoque permitieratomardecisiones enel sentidode saber las consecuencias de aplicar un punto de corte y: primero,sabercuántosdiagnósticosdeCaP-AGseperderían condichopuntodecorte,yconellodecidirodebatircon nuestrospacientesysusfactoresdecomorbilidadelriesgo dehaceronounabiopsiaysubeneﬁcioesperado;ysegundo,

conocerelnúmerodeBxevitadascondichopuntodecorte

paraestimarentérminos degestiónel ahorrodebiopsias yelanálisisdecoste-eficaciadeaplicarestosmodelos,no exentosde coste económico añadido en el caso del 4KsT (costedelogística,determinaciónycómputofinal,230D17₎ oenla realizacióndela ecografíatransrectal delmodelo ERSPC-RC4(costederealización,37D)18_,_frente_al_ahorro_en lanorealizacióndelapropiaBx,tarifadaensuanálisis ana-tomopatológicoen42D18_,_a_los_que_sumar_un_coste_variable segúnserealiceenrégimenambulatorio,corta estanciao ingreso,anestesia localogeneral orégimende antibiote-rapiaentreotrasvariables,ysegúntodoelloelnúmerode profesionalesimplicados, que encarece el procedimiento, pudiendo justificar el desembolso inicial. Estos objetivos secubren debidamente con las CUC que hemos diseñado genéricamente para estos entornos de toma de decisión, yqueaplicamosaestarealidadmostrandolaspérdidasde diagnósticodeCaP-AG(fig.3,líneaazul)yelahorro simul-táneode Bx(fig. 3, línearoja) paralosdiferentespuntos decorte.LamáximautilidaddelasCUCcomoherramienta de ayuda en la toma de decisiones se potencia cuando estasseutilizanenunmododinámicoenelquealvariarla predicciónobtenidaseobtienedemodoexactoeinmediato elahorro deBx, así como las pérdidasde diagnósticosno deseadosdeCaP-AG19_._Por_tanto,_tenemos_una_herramienta deapoyoenlatomadedecisionessobrelaaplicacióndelos marcadores,demodoqueenunrangocontinuodepuntos delosdiferentescorteposiblesobtenemosinmediatamente unainformaciónclaradesuutilidadenlaprácticaclínica.

La principal limitación de este estudio es su tamaño muestralde51pacientes,queauncuandohanreproducido latasadedeteccióndeCaPyCaP-AGobtenidaporParekh etal.,corresponden aunestudiopiloto cuyosresultados, tantocomovalidaciónexternade4KsT,PCPTRC2.0y ERSPC-RC4,comocomparacióndelacapacidaddediscriminación entremodelos(tabla3),ocomoanálisisparala optimiza-ciónde laelección depuntos decorte deutilidad clínica (figs.3-5)necesitandeunavalidaciónexternaconunmayor tamañomuestral.

Conclusiones

Losmodelospredictivosdeanálisismultivariantepre-Bxen laestimación deCaP-AGofrecenunabuenacapacidadde discriminación.El4KsTesunbuenmodeloclasificatorioen suconjunto deCaP-AG,seguido deERSPC-RC 4y PCPTRC 2.0.LasCUCsonunaherramientadefácilimplementación einterpretaciónparalaeleccióndepuntosdecortede deci-siónclínica. Esteestudiopreliminardebeserinterpretado concautela,alaesperadesuconfirmaciónconuntamaño muestralsuperior.

Financiación

OPKOHealthEuropehaproporcionadolalogística,análisis ycálculode4KsTencadaunodelos51pacientes.

Conﬂicto

de

intereses

Ángel Borque Fernández, José Rubio Briones y Luis M. Esteban Escaó han participado como ponentes y asesoría cientíﬁcadeOPKOHealthEurope.

Appendix

A. Supplementary

data

Se puede consultar material adicional a este artículo en su versión electrónica disponible en: http://dx.doi.org/ 10.1016/j.acuro.2015.09.006.

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(9)

Cómo citareste artículo:Borque-Fernando Á, etal. 4Kscore Test, ProstateCancer Prevention Trial-Risk Calculator y 4Kscore,PCPTRCyERSPC-RCenlaprediccióndelcáncerprostáticodealtogrado 9 11.BorqueÁ, Rubio-BrionesJ, Esteban LM,Sanz G,

Domínguez-EscrigJ,Ramírez-BackhausM,etal.Implementingtheuseof nomogramsbychoosingthresholdpointsinpredictivemodels: 2012 updated PartinTables vsa European predictive nomo-gramfor organ-conﬁneddiseasein prostatecancer.BJU Int. 2014;113:878---86.

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