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Colegio de Médicos de La Provincia de Buenos Aires Distrito V. Escuela Superior de Educación Médica (ESEM) Osteoporosis

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(1)

Osteoporosis

Módulo B Clase 9 Primera parte

Colegio de Médicos de La Provincia de Buenos Aires Distrito V. Escuela Superior de Educación Médica (ESEM)

(2)

Nota aclaratoria

o La medicina es un área en constante evolución. o Se recomienda a los lectores que analicen los

datos de cada fármaco para comprobar la dosis recomendada.

o Es responsabilidad ineludible del médico

determinar la dosis y el tratamiento mas

indicado para cada paciente en función de su experiencia y el conocimiento de cada caso concreto.

o Los organizadores del curso no asumen

responsabilidad alguna por los daños que

puedan generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de este curso.

(3)

Manejo de la

Osteoporosis

 ZAC, una señora de 71

años de edad, vió en la

televisión que una de cada tres mujeres sufre

osteoporosis y decidió

consultar a su médica de cabecera.

 Sufre usted de alguna

enfermedad?- preguntó su doctora.

(4)

Manejo de la

Osteoporosis

- Hágase una

densitometría osea y

vuelvame a ver- indicó

la doctora.

(5)

Manejo de la

Osteoporosis

La mujer volvió unas

semanas después con el

estudio.

- Su T score es de -1.8…-

dijo la médica.

- y que significa eso,

(6)

Manejo de la

Osteoporosis

-Se puede quedar

tranquila: usted no

tiene osteoporosis-

contestó la médica.

(7)

El caso clínico, una

situación cotidiana, fue

presentado de una manera

relativamente simple…

(8)

El caso clínico, una

situación cotidiana, fue

presentado de una manera

relativamente simple…

… y omitiendo unas 60

diapositivas

(9)

Osteoporosis (OP)

Definición

Enfermedad sistémica del

esqueleto.

Disminución de la masa

ósea.

Deterioro de la

microarquitectura ósea.

Aumento de las fracturas

por fragilidad y del riesgo

de fracturas.

(10)

OSTEOPOROSIS

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

NORMAL:

DMO (T-score) > de -1

OSTEOPENIA:

DMO (T-score) entre -1

y -2,5 DS.

OSTEOPOROSIS:

DMO (T-score) mayor o

igual a -2,5 DS.

OSTEOPOROSIS ESTABLECIDA:

DMO (T-score) mayor o igual a -2,5 DS más historia de fractura no traumática.

(11)

T -Score

 T Score = DMO paciente-DMO adulto joven

(12)

Z -Score

Z Score= DMO

paciente-DMO adulto igual edad

Desvío Estándar de población igual edad

Cuando se observa un Z score > de - 2 pensar que la paciente puede sufrir una

(13)

Disminución de la masa osea

 Es el componente mas

conocido de la definición.

 Por razones operativas, a

menudo se confunde a un criterio intermedio de

valoración (baja masa osea determinada por

densitometría, DMO), con una enfermedad.

(14)

Criterios intermedios de

valoración (CIV)

 Debe ser confiable, reproducible, fácil de

cuantificar y mostrar un efecto dosis respuesta (cuanto mayor el criterio, mayor la probabilidad de enfermedad)

 Debe ser un verdadero predictor de la

enfermedad y no simplemente una covariable.

 La relación entre la enfermedad y el CIV debe

ser biológicamente verosímil.

 Debe existir un corte preciso entre los valores

normales y los anormales.

(15)

Criterios intermedios de

valoración (CIV)

 Debe ser sensible, es decir un resultado

positivo debe identificar a todos o la mayoría de los pacientes con riesgo de consecuencias serias.

 Debe ser específico, es decir un resultado

negativo excluir a todos o la mayoría de los pacientes que no corren riesgos.

 Los cambios en el CIV deben reflejar la

respuesta al tratamiento con rapidez y con exactitud.

(16)

…confiable, reproducible, fácil

de cuantificar y biológicamente

verosimil

La DMO tiene una fuerte correlación con la

resistencia ósea in vitro.

Puede ser usado para diagnóstico de la

osteoporosis en ausencia de documentación

directa por biopsia ósea invasiva.

Una baja densidad mineral ósea es un fuerte

factor de riesgo para fracturas futuras y

además una expresión de un proceso de

enfermedad física.

Too much medicine? Or too little?

(17)

Efecto dosis respuesta:

DMO y fracturas

10 20 30 40 50 60 70 80 90 Edad (años) 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 Umbral de fractura Densidad mineral Fracturas + 2SD Promedio – 2SD 400 300 200 100 0 DMO (g /cm 2 ) Frac turas /10 .00 0 pac ientes año Birdwood 1996

(18)

Predictor de la enfermedad:

DMO y riesgo de fractura

 La densitometría predice la fractura tan

bien como los niveles de tensión arterial predicen el ACV y mejor que los niveles de colesterol predicen el infarto agudo de

miocardio.

An Update on the Diagnosis and assessment of Osteoporosis with densitometry. KanisJA, Gluer CC,

for the Committee of Scientific Advisors, IOF,Osteoporos Int (2000) 11:192-202

(19)

Errores de exactitud de la

DMO

1. La densidad mineral ósea ( DMO) se calcula

dividiendo la concentración mineral ósea (CMO) por un área determinada (cm2).

2. No se mide volumen por DMO.

(20)

Errores de exactitud de la

DEXA

Hay una pobre correlación entre los

valores hallados en un sitio anatómico

(por ejemplo muñeca o columna) y el

riesgo de fracturas en otro (por ejemplo

cadera).

Es claro que el T score no puede ser

utilizado en forma indistinta en diferentes

sitios (es decir cuello de fémur o muñeca)

y con diferentes técnicas (DXA,

(21)

Teoría biomecánica:

osteopenia fisiológica

 La masa ósea depende de la actividad muscular.  La masa muscular disminuye con la edad y menos

de la mitad se conserva a los 80 años (sarcopenia)

 El mecanismo adaptador del hueso (mecanostato

oseo) funciona: el hueso interpreta que ya no debe soportar cargas y se descalcifica.

 No se producen fracturas espontáneas ante

actividades usuales.

 Asi la mayoría de los individuos de edad tiene

osteopenia comparado con los adultos jóvenes.

 Luego, es la osteopenia fisiológica una verdedera

enfermedad?

Osteoporoses: A rationale for further definitions? HM Frost Calcif Tissue Int 1998 62:89-94

(22)

La mayor parte de las

fracturas NO ocurren en las

pacientes con Osteoporosis

 En el National Osteoporosis Risk Assessment

Study, que incluyó 149,524 mujeres blancas postmenopáusicas de la práctica primaria

seguidas por un año hubo mas mujeres con osteopenia que con osteoporosis (39% vs 6%) por lo que el número absoluto de

fracturas observado fue mayor en las mujeres con osteopenia que en las que tenían osteoporosis.

(23)

Tomado de Siris ES, Chen YT, Abbott TA, et al. Bone mineral density thresholds for pharmacologic intervention to prevent fractures. Arch Intern Med 2004;164:1108-1112.

(24)

…los cambios en el CIV

deben reflejar la respuesta al

tratamiento con rapidez y

con exactitud...

 Con el uso de Flúor es posible mejorar la

densidad mineral ósea de columna pero sufrir mas fracturas de cadera.

 Con el uso de alendronato la reducción de las

fracturas fue desproporcionada a la mejoría en la DMO y comenzó antes que los cambios de la masa ósea. (Hochberg y col, 2002)

(25)

…los cambios en el CIV deben

reflejar la respuesta al

tratamiento con rapidez y con

exactitud...

 Con el uso de raloxifeno el riesgo de fractura

cayó 30-40% sin observarse cambio en los valores de DMO. (Sakar y col, 2002).

Con el uso de protectores de cadera (Hip-Pads) es posible reducir en 70% el riesgo

relativo de fracturas de cadera, sin mejorar la DMO.

(26)

Deterioro de la arquitectura osea

“...No solo es evidente que aún no se ha encontrado el recurso ideal para la

valoración de la fragilidad ósea ni para procurar su optimización; la realidad indica que estamos

desesperadamente lejos de lograrlo...”

Biomecánica Osea. Ferretti JL. Osteoporosis en Iberoamérica. Ardilla E-Mautalen CA (eds) 1998.

(27)

¿Puede la densitometría

medir la resistencia ósea?

 El mejor método conocido para evaluar la masa

ósea, con aceptable exactitud y precisión es la densitometría (DEXA).

 “...a mayor masa, mayor resistencia...” puede

ser cierto en estudios poblacionales.

 El poder predictivo de la densitometría en un

individuo para medir la resistencia ósea es pobre.

(28)

Determinaciones biomecánicas Masa Calidad Arquitectura Resistencia

Vertebras DXA QCT +++ +++ - ++ - - ++ +++ Huesos largos DXA Ultrasonido QCT ++++ ++ +++ - +++ ++ - - ++++ + ++ +++

(29)

Historia de la definición

de Osteoporosis (OP)

 En 1994 un pequeño grupo de estudio asociado a la

OMS definió como “normal” la densidad mineral

ósea (DMO) de las mujeres jóvenes, categorizando instantáneamente a las mujeres ancianas como

portadoras de huesos anormales.

 Los autores de la definición reconocieron que los

límites elegidos eran “algo arbitrarios” pero que estos criterios se proponían para los estudios epidemiológicos y no para definir umbrales de intervención o tratamiento.

Alonso-Coello P, López García-Franco A, Guyatt G, Moynihan R. Drugs for pre-osteoporosis: prevention or disease mongering?

(30)

Como llegamos a que una de

cada 3 mujeres tenga OP?

(31)

Anormalidad y enfermedad

 Las poblaciones jóvenes utilizadas como referencia

también varían, por lo que un T- score puede caer entre 25 a 50% por debajo de la población normal.

 El uso de los valores de referencia en la población

sana obtenidos en NHANES III y aplicados a fémur total en vez de cuello de fémur redujo la aparente prevalencia de osteoporosis en la población de USA medido con aparatos Hologic de 48% a 28%.

An update on the Diagnosis and Assessment of Osteoporosis with Densitometry. Osteoporosis Int (2000) 11:192-202

(32)

Diagnóstico de Osteoporosis por DMO (DEXA)

Edad algún sitio1 Femur

30-39 0 0 40-49 0 0 50-59 14.8 3.9 60-69 21.6 8.0 70-79 38.5 24.5 80 o mas 70.0 47.5 Mas de 50 30.3 16.2

1. Femur, columna o muñeca

An update on the Diagnosis and Assessment of Osteoporosis with Densitometry. Osteoporosis Int (2000) 11:192-202

(33)

Relación entre riesgo de

fractura y DMO

Una mujer de 50 años tiene un 30% de

riesgo de fractura en lo que le resta de vida.

Si se miden por DMO los tres sitios mas

frecuentes de fracturas (muñeca, columna y fémur) en mujeres mayores de 50 años se observará (en promedio) un 30% de

Osteoporosis.

Las personas que se fracturan no son

necesariamente las que tienen osteoporosis por DMO.

An update on the Diagnosis and Assessment of Osteoporosis with Densitometry. Osteoporosis Int (2000) 11:192-202

(34)

Diferencias raciales

Una mujer de 50 años tiene un 16-18% de riesgo

de fractura de cadera en lo que le resta de vida.

 Una mujer de raza negra tiene un 6% de riesgo de

fractura de cadera en lo que le resta de la vida.

 Las variaciones de DMO parece variar menos entre

las diferentes razas que los riesgos de fractura.

 El riesgo de fractura de cadera ajustado por edad y

sexo varía 10 veces dentro de Europa.

 El riesgo en Asia en menor que en el Norte de Europa

o en USA , aunque la DMO es menor.

Epidemiology of hip fractures:implications of the exponential increase with age. Bone 1996. 18 121S-125S.

An update on the Diagnosis and Assessment of Osteoporosis with Densitometry. Osteoporosis Int (2000) 11:192-202

(35)

DMO

t score 50 años 60 años 70 años 80 años

-4 69 62 54 36 -3 48 40 31 18 -2 29 21 15 8 -1 16 11 7 3 0 8 5 3 1 1 4 2 1 < de 1

(Tomado de Abbott TA y Ross PD. Calcif Tissue Int 1999;64:S1-S42.)

A mayor edad menos riesgo

de fractura?

(36)

Kanis y col. Osteoporosis Int (2008)19 399-428.

A mayor edad menos riesgo

de fractura? NO

Una mujer con un T-score of −2.5 SD,

tiene una probabilidad de fractura de

cadera 5 veces mayor a los 80 que a los

50 años.

Existen otros factores de riesgo clínico a

considerar y que son independientes del

resultado de la densitometría.

(37)

Factores de riesgo de fractura

independientes de la masa ósea.

Edad.

Fracturas previas.

Caídas.

Marcadores de resorción o formación

ósea

Enfermedades concomitantes.

Fármacos.

El aumento de los otros factores con la edad reduce el peso relativo de la DMO.

(38)

Fracturas, DMO y

osteoporosis

 Debe ser reconocido que una DMO normal no

es garantía de que no ocurrirá una fractura, solo significa que el riesgo es menor.

 En forma inversa, si una mujer está en el

rango de osteoporosis, las fracturas son mas comunes, pero no invariablemente.

 Una mujer de 50 años con osteoporosis tiene

un riesgo a los 10 años de 45% de sufrir fractura en cadera, antebrazo, vértebra o humero proximal.

(39)

Fracturas, DMO y

osteoporosis

La sensibilidad de la DMO es baja y 96%

de las fracturas de columna, cadera,

antebrazo o humero proximal ocurrirán

en mujeres sin osteoporosis.

La baja sensibilidad es una de las

razones por las cuales no se indica

realizar DMO a toda la población de

mujeres.

(40)

Distinción entre factores de

riesgo y enfermedad

Enfermedad Factor de riesgo Expresión clínica

Enf. Coronaria Hipercolesterolemia Infarto de miocardio Hipertensión Cifras elevadas de

tensión Arterial

A.C.V. Osteoporosis Baja densidad

mineral ósea

(41)

Aumento del riesgo de

fracturas

El objetivo de

diagnosticar y tratar la

osteoporosis es

prevenir las

fracturas y sus

consecuencias, antes

que tratar una baja

masa osea.

(42)

OP y fracturas

 Las mas comunes ocurren en muñeca,

columna vertebral, húmero proximal y cadera.

 Una mujer de 50 años tiene un 40% de riesgo

de sufrir alguna de estas fracturas en lo que le queda de vida.

 Las fracturas de cadera se asocian a mayor

mortalidad, morbilidad, discapacidad,

internaciones en geriátricos y enormes costos económicos.

(43)

Osteoporosis

 Datos actuales sugieren que los pacientes con

Osteoporosis no son correctamente evaluados ni tratados.

 Mientras que después de un infarto de

miocardio el 75% de los pacientes reciben betabloqueantes para prevenir un segundo

evento, menos del 20% de las mujeres y 10% de los hombres reciben tratamiento para

prevenir futuras fracturas.

Papaioannou A y col. 2010 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canda: summary. CMAJ (2010) 182 1864-73

(44)

Osteoporosis

 Ante una paciente que consulta por

osteoporosis el médico debe determinar:

 1. Si se encuentra ante una persona sana o

enferma.

 2. Si es necesario realizar una densitometria

osea o no.

 3. Estimar el riesgo de fractura (en especial de

cadera) que tiene la paciente.

(45)

Osteoporosis

El interrogatorio y

el exámen físico

NO

se derogan por

cuestiones de

necesidad y

urgencia

(46)

Interrogatorio

 Años de menopausia (si correspondiera).  Antecedentes de fractura, en particular

después de la menopausia.

 Antecedentes familiares de fractura de cadera.  Otras condiciones concomitantes.

 Tabaquismo.

 Consumo de alcohol.  Medicaciones.

 Antecedentes de caídas  Consumo de lácteos.

(47)

Examen físico

 La osteoporosis primaria no

tiene ninguna alteración

significativa al examen físico.

Se debe pesar y medir a la

paciente: lo habitual es que la paciente mencione que pesaba menos y media mas.

 Puede hallarse exagerada

cifosis dorsal en casos avanzados.

(48)

Examen físico

 Sin embargo cuando le

informemos a la paciente que no tiene osteoporosis y la

misma nos diga:

- como puede ser que no

tenga osteoporosis, si a mi

me duelen todos los

huesos?

 Comprenderemos la

importancia del interrogatorio y el examen físico a fin de

solucionar el verdadero motivo de consulta de la paciente.

(49)

Estudios

complementarios

La evaluación mínima

incluye: hemograma,

glucemia, hepatograma,

eritrosedimentación,

calcemia, función renal y

TSH.

Opcional: niveles séricos de

Vitamina D.

Papaioannou A y col. 2010 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canda: summary. CMAJ (2010) 182 1864-73

(50)

Estudios

complementarios

Ante la presencia de anemia,

diabetes, elevación de la

eritrosedimentación, aumento

de la fosfatasa alcalina,

hipercalcemia o deterioro de la

función renal sospeche

(51)

Marcadores de formación y

resorción

 Los pacientes que tengan niveles elevados los

marcadores de formación y/o resorción ósea tienen aproximadamente 2 veces mas riesgo de fracturas, con una cierta independencia de los valores de DMO.

 Además, los marcadores óseos permiten seleccionar

a los pacientes que se beneficiarán con el uso de un bifosfonato y monitorear precozmente la respuesta al tratamiento.

 Sin embargo el valor de los marcadores para

determinar el riesgo individual de fractura es aún incierto.

(52)

Estudios

complementarios

 Debe realizar una Rx de de

columna dorsal y lumbar a fin de detectar fracturas

asintomáticas.

 Los pacientes con cambios

artrósicos excesivos en

columna lumbar no son buenos candidatos a DMO de columna lumbar.

(53)

Osteoporosis: clasificación

PRIMARIA

 Tipo I : osteoporosis posmenopáusica.  Tipo II: osteoporosis senil.

SECUNDARIA: Descartar (entre otras)

 Osteoporosis inducida por corticoides.

 Enfermedad celiaca y enfermedad inflamatoria

intestinal.  Hiperparatiroidismo.  Hipertiroidismo.  Diabetes tipo 1 y 2.  HIV.  Hipogonadismo masculino.

(54)

 Sin invadir el terreno de otra especialidad, recordar que

una paciente con hiperparatiroidismo primario, fracturas y una densitometría osea con osteoporosis no requiere un

bifosfonato sino una cirugía.

Endocrinologia

Hofbauer L y col. Approach to the patient with secondary osteoporosis. European Journal of Endocrinology (2010) 162 1009-1020

(55)

Realizar DMO si…

Organización Mujeres Hombres

US Preventive Service Task Force

≥ 65 años o

> 50 años con igual riesgo que anterior.

No hay evidencia NOF ≥ 65 años o < 65 y factor de riesgo. ≥ 70 años o 50-69 y factor de riesgo.

Factores de riesgo clinico: Uso prolongado de corticoides o

medicaciones que causan baja masa osea. Antecedentes familiares de fracturas. Fracturas clinicas por fragilidad o fracturas vertebrales

(56)

37 estudios innecesarios

…13. Realizar DMO (DXA) para

detectar osteoporosis en mujeres

menores de 65 años de edad en

ausencia de factores de riesgo…

Qassem A et al. Appropriate Use of Screening and Diagnostic Tests to Foster High-Value, Cost-Conscious Care. Ann Intern Med.

(57)

Crestas Iliacas Limite de L4-L5 Centrado Ultima costilla

Mire la Densitometria

(58)

Mire la Densitometria

Solo se

incluyeron 3

vértebras.

(59)

diáfisis Triangulo de Ward Cuello Trocánter menor Trocánter Mayor Eje longitudinal del fémur

Mire la Densitometria

(60)

Es mejor integrar la DMO con

los otros factores de riesgo

DMO

Normal Osteopenia DMO Osteoporosis DMO Sin Factores de riesgo Con Factores de riesgo

(61)

Utilizar factores de riesgo

clínicos (FRC) y DMO

Edad DMO FRC DMO+FRC

50 3.68 2.05 4.23

60 3.07 1.95 3.51

70 2.78 1.84 2.91

80 2.28 1.75 2.42

90 1.70 1.66 2.02

Riesgo para Fractura de Cadera

Kanis JA y col. The use of clinical risk factors enhances the performance of BMD in the

(62)

FRAX ®

 La herramienta FRAX® ha sido desarrollada

por la OMS para evaluar el riesgo de fractura en pacientes.

 Se basa en modelos individuales que combinan

e integran factores clínicos de riesgo con la densidad mineral ósea (DMO) del cuello femoral.

 Los modelos FRAX® se han desarrollado a

partir del estudio de grupos poblacionales de Europa, América del Norte, Asia y Australia.

(63)

FRAX ®

 La herramienta FRAX® es un programa

informático que se encuentra disponible en la WEB.

 También se pueden descargar otras versiones

simplificadas que utilizan los factores de riesgo que haya disponibles (sin DMO).

 Los algoritmos de FRAX® calculan la

probabilidad de fractura a 10 años.

 Proporcionan la probabilidad a 10 años de

fractura de cadera y de las fracturas

osteoporóticas más importantes (fractura clínica vertebral, antebrazo, cadera o

(64)

FRAX ®: paciente ZAC

(ver inicio)

 Mujer de 71 años, 62 kg y 147 cm de altura.  Sin antecedentes previos de fractura, sin

antecedentes familiares de fractura, no

fumadora, no usa corticoides, no tiene artritis reumatoidea, no tiene evidencia de

osteoporosis secundaria y no toma alcohol.

 Tiene una DMO de cuello de femur (Marca

(65)
(66)

Riesgo de fractura e

indicación de tratamiento

 Iniciar tratamiento farmacológico en

1.Pacientes con riesgo de fractura mayor de 20.

2. Riesgo de fractura de cadera mayor de 3.

 Considerar en forma particular a los pacientes

con riesgo moderado de fracturas.

 Considerar en forma individual a los pacientes

(67)

Tratamiento

 Evitar el sedentarismo, iniciar actividad física.  Evitar el consumo de alcohol y el cigarrillo.

 Evitar el consumo excesivo de proteínas, café,

sal y bebidas colas en la dieta.

 Mejorar el equilibrio con actividad física

supervisada o Tai Chi en pacientes con antecedentes de caídas.

 Consumo diario de 1200 mg de calcio y 800 UI

(68)

Tratamiento

Bifosfonatos.

Raloxifeno.

Calcitonina.

Teriparatide.

Terapia de reemplazo hormonal.

Denosumab.

Ranelato de estroncio (no aprobado por

(69)

Como controlar el

tratamiento?

Mantener el tratamiento si bajan los

marcadores?

Hacer una DMO cada año?

Mantener el tratamiento mientras no

haya fracturas?

Mantener el tratamiento 5 años y

suspender independientemente de la

DMO?

(70)

Cuando repetir la DMO?

 Si la DMO inicial es normal u osteopenia leve

(mayor de -1.5) menos del 10% de los casos evolucionarán a osteoporosis dentro de los próximos 15 años.

 Si la DMO inicial es osteopenia moderada

(entre -1.5 a -1.99) el plazo se reduce a 5 años.

 Si la DMO inicial es osteopenia severa (entre -2

a -2.49) el plazo es 1 año.

Gourlay M y col. Bone testing interval and transition to osteoporosis in older women. NEJM (2012); 366:225-33

(71)

Interpretación de las

densitometrías de seguimiento

El % de cambio en la BMD se calcula:

Z

+Z

=

BMD% / 2CV

Si elegimos un nivel de significación de

10% (Z

=1,28) y un poder de 80% (Z

= 0,84)

BMD= 3CV

Si la DMO de columna tiene una CV de 1,5=4,5 Si la DMO de fémur tiene un CV de 2,5=7,5

(72)

Esta mejor, igual o peor?

No comparar los valores de DMO si las

marcas del densitometro son distintas (por

ejemplo Lunar GE vs Hologic).

Asegurarse de comparar lo mismo (L2-L4

(73)

Se informaron los valores de L1-L2 y no de

(74)

Esta mejor, igual o peor?

Preferir el T score vs DMO si ha pasado

mucho tiempo entre una densitometria y

otra.

Desconfiar de ganancias exageradas de

(75)

Osteoporosis secundaria

La evaluación y el

tratamiento de las

osteoporosis

secundarias no son

necesariamente

similares a lo

señalado para la

osteoporosis primaria.

Consulte al

especialista.

(76)

Bibliografia

 Kanis J. Textbook of Osteoporosis (1996).  Genant H, Guglielmi G, Jergas M. Bone

Densitometry and Osteoporosis (1997).

 Primer on the Metabolic Bone Diseases and

Disorders of Mineral Metabolism. 5th Edition (2003).

 US Preventive Task Force. Screening for

Osteoporosis. Ann Intern Med. (2011); 154:356-64.

(77)

Fin

Referencias

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