European
Journal of
Cancer
European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 56-62
Resumen
Alfa-interferón (αIFN), es una citoquina pleiotrópica con varias acciones, directas o indirectas, moduladoras de la respuesta inflamatoria.
Algunas de estas actividades pueden tener efectos antitumorales directos o indirectos. Debido a tan amplia variedad de actividades biológi-cas, la dosis de la actividad biológica óptima puede diferir mucho de la dosis máxima tolerada, puesto que efectos diferentes están mediados por distintas concentraciones de αIFN. A causa de sus efectos inmunomoduladores, ha sido estudiado exhaustivamente en pacientes con
mela-noma. Se ha demostrado poca actividad antitumoral en melanoma metastásico estadio IV, con porcentajes de respuesta global del 10-15%, que no estaban relacionados con la dosis. Con todo, αIFN ha sido ampliamente estudiado en el contexto adyuvante para el melanoma en
esta-dios II y III. Muchos ensayos han sido de poco poder estadístico, han utilizado poblaciones de pacientes mezcladas muy heterogéneamente, una amplia variedad de dosis y esquemas de tratamiento, y han sido objeto de análisis tempranos y no planificados. Aún están pendientes datos definitivos en unos 3.000 enfermos de un total de aproximadamente 6.000 pacientes que participaron en los ensayos adyuvantes. Un meta-análisis ha demostrado un efecto similar sobre supervivencia libre de recidiva a través de varios intervalos de dosis de αIFN, pero
nin-gún efecto significativo sobre supervivencia global (SG). A la luz de la falta de efecto sobre SG y de la considerable a seria toxicidad dosis dependiente de αIFN, no tenemos un rol claramente definido en cuanto a su dosis y esquema, en el contexto adyuvante, y no tenemos
evi-dencia de un beneficio del mismo en melanoma estadio IV. Para el contexto adyuvante, la principal pregunta: eficacia del tratamiento a dosis altas, muy tóxico, versus eficacia del tratamiento a largo plazo, no tóxico, se responderá mediante datos definitivos de los grandes ensayos de tratamiento US-Intergroup dosis altas y EORTC dosis intermedias y mantenimiento a largo plazo. © 2001 Publicado por Elsevier Science Ltd. Todos los derechos están reservados.
Palabras clave: Melanoma; Alfa-interferón; Ensayo randomizado
Eggermont A.M.M. The role interferon-alpha in malignant melanoma remains to be defined. European Journal of Cancer 2001; 37: 2147-2153 (usen esta cita al referirse al artículo).
Introducción
Alfa-interferón (αIFN) es una citoquina con varios
efectos moduladores de la respuesta inflamatoria. Estos efectos pleiotrópicos pueden depender de las concentra-ciones de αIFN. Incluyen efectos directos
antiproliferati-vos y pro-diferenciatiantiproliferati-vos, así como efectos antitumorales de inhibición de la síntesis de proteínas, y funciones anti-tumorales indirectas, incluyendo activación de efectos huésped efector, que pueden resultar de la expresión aumentada de antígenos de superficie de células tumora-les, convirtiendo al tumor más susceptible a las células
huésped efector, en general [1]. Más recientemente se ha informado de datos importantes acerca de otra actividad, los efectos anti-angiogénicos de αIFN. Fiddler y
colabo-radores, han demostrado que los mecanismos anti-angio-génicos mediados por αIFN, pueden explicar bien sus
efectos antitumorales [2]. En estos experimentos, se demostró claramente que estos efectos anti-angiogénicos sólo estaban mediados por un cierto ámbito de concentra-ciones relativamente bajos de αIFN, y se perdían a
nive-les de dosis más altos [2]. Para semejante extenso ámbito de actividades biológicas, se ha reconocido ampliamente que la dosis para una actividad óptima puede diferir
El papel de alfa-interferón en melanoma maligno aún está por definirse
A. M.M. Eggermont
Departamento de Cirugía Oncológica, Erasmus University Medical Center—Daniel den Hoed Cancer Center, 301 Groene Hilledijk, 3075 EA Rótterdam, Holanda
mucho de la dosis máxima tolerada. Esto lleva a una posi-ción difícil cuando se desarrolla una estrategia clínica en ausencia de claros objetivos finales sustitutivos para iden-tificar dosis activas de αIFN. Esto ha dado como
resulta-do un gran número de ensayos empíricos, cada uno con sus propias hipótesis sobre dosis y esquema de αIFN, con
pacientes con un amplio rango de estadios clínicos (esta-dios II-IV). Esta perspectiva actual proporcionará una bre-ve visión de conjunto de estos esfuerzos para identificar esquemas de tratamiento activos con αIFN, para la
enfer-medad estadio IV, así como la discusión de ensayos en los que IFN ha sido utilizado en el contexto adjuvante del tra-tamiento del melanoma maligno.
αIFN en melanoma estadio IV: ningún efecto sobre los
porcentajes de respuesta o supervivencia
Se ha llevado a cabo un gran número de estudios fase
I-II, en un intento de definir la eficacia antitumoral de αIFN,
en melanoma estadio IV. Se demostró un efecto antitumo-ral modesto, con porcentajes de respuesta globales varian-do del 10 al 15%. Es importante la observación de que no ha surgido ningún esquema y/o ámbito de dosis preferidos, de todos estos estudios [1]. Esto explica la falta de orienta-ción para un enfoque basado en la evidencia para desarro-llar un tratamiento adyuvante y un sin- número de ensayos, y la multitud de hipótesis que se han formulado en base a estos ensayos adyuvantes. Varios ensayos fase III, se han dirigido a si la adición de αIFN a otros agentes, podría
mejorar el resultado en melanoma estadio IV [3-11]. Estos ensayos se resumen en la Tabla 1. El resultado de todos estos ensayos es bastante decepcionante.
En estos ensayos se ha explorado un amplio ámbito de dosis de IFN, desde una dosis baja de interferón (DBI), de una dosis básica de 3 MU [6], hasta esquemas de dosis alta de interferón (DAI) de 15 MU/m2, los cuales ascienden hasta una dosis básica de aproximadamente 30 MU [3, 7].
Tabla 1
αIFN en ensayos fase III, en melanoma estadio IV
Ref. Pauta Pts n PR% Mediana supervivencia (meses)
[2] D 32 20 9,6
D+αIFN (15 MU/m2) 32 53 17,6
P<0,01 P<0,01
[4] D 83 17 8,8
D+αIFN (9 MU, dosis básica) 87 21 7,5
ns ns
[5] IL-2 44 5 10,2
IL-2+αIFN (3 MU/m2) 41 10 9,7
ns ns
[6] D 82 5 11,0
D+αIFN (3 MU, dosis básica) 84 7 11,0
D+αIFN (9 MU, dosis básica) 76 8 13,0
ns ns [7] D 66 15 10,0 D+αIFN (15 MU/m2) 60 21 9,3 D+T 62 18 8,0 D+T+αIFN (15 MU/m2) 62 19 9,5 ns ns [8] D/BCNU/C/T 30 27 5,5
D/BCNU/C/T+αIFN (3 MU, dosis básica)/IL-2 35 22 5,0
ns ns
[9] D/C/T 52 27 15,8
D/C/T+αIFN (6 MU/m2)/IL-2 50 44 10,7
P<0,08 P<0,06
[10] C/IL-2 57 16 10,4
C/IL-2+αIFN (9 MU, dosis básica) 60 25 10,9
ns
[11] CVD 92 25 9,5
CVD+αIFN (5 MU/m2)/IL-2 91 48 11,8
P<0,01 P<0,06
D, dacarbazina; C, cisplatino; V, vinblastina; T, tamoxifeno; PR, porcentaje de respuesta; ns, no significativo; Pts, pacientes; αIFN, alfa-interferón; IL-2, interleukina-2; BCNU, carmustina.
Es de destacar que, una vez más, no hubo ninguna indica-ción de que DAI mediara un mejor efecto que dosis más bajas. Un ensayo muy pequeño en el que se comparaba dacarbazina (DTIC=D) versus D+DAI, en 32 versus 32 pacientes, demostró un mejor porcentaje de respuesta y un efecto sobre supervivencia global (SG) en el brazo de DAI [3]. Sin embargo, estos resultados fueron anulados com-pletamente por el ensayo Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) 3.602 mucho más grande, registrado en
1998, que, rotundamente, no demostró ninguna mejora en el porcentaje de respuesta o mediana de supervivencia. Esta última en el brazo de DTIC-sólo, fue de 10 meses, cuando se añadió una DAI, fue de 9,3 meses, y cuando DAI fue añadida a DTIC+tamoxifeno, fue de 9,5 meses [7]. En el ensayo del M.D. Anderson Cancer Center, el resultado de un tratamiento a domicilio, muy tóxico, de bioquimioterapia con CVD+αIFN+IL-2, demostró un
por-centaje de respuesta mejorado que se tradujo en una ligera mejora en la supervivencia [11]. La toxicidad fue conside-rada prohibitiva, y el beneficio dudoso. Además, en un estudio similar de la Surgery Branch del National Cancer
Institute (NCI), en el que se comparaba quimioterapia con
DTIC, cisplatino y tamoxifeno con la misma combina-ción+αIFN+dosis alta de IL-2, mostró un porcentaje de
supervivencia en el límite, significativamente más corto, en
el brazo de bioquimioterapia [9]. En conjunto, está bastan-te claro que la adición de αIFN a quimio-, inmuno- o
bio-quimioterpia, no mejora los porcentajes de respuesta ni la supervivencia.
αIFN en el contexto adyuvante: un panorama confuso
A pesar de estas observaciones en melanoma estadio IV,
αIFN ha sido estudiado extensamente en el contexto
adyu-vante del tratamiento del melanoma. Debe tenerse en cuen-ta que en base a la experiencia en melanoma escuen-tadio IV, las expectativas sobre la actividad de αIFN, deben haber
sido modestas. Para suponer un efecto significativo en la enfermedad mínima residual (EMR), debe existir una evi-dencia de que ésta responde de una forma básicamente dis-tinta (¿antiangiogénica?) a αIFN o que el tratamiento a
lar-go plazo con αIFN, podría ser activo (¿antiangiogénico?),
mientras que el tratamiento a corto plazo con αIFN, como
es el caso en la mayoría de pacientes con melanoma esta-dio IV, no lo es.
Además, muchos ensayos han sido de bajo poder esta-dístico, han utilizado poblaciones de pacientes mezcladas muy heterogéneamente (estadio II+III), una amplia varie-dad de dosis y esquemas de tratamiento, y han sido objeto
Tabla 2
Ensayos con seguimiento avanzado
Estadio II (T3-4N0M0) o IIIB (T4N0M0) Estadio III (cualquier TN1-2M0)
Dosis alta IFN (DAI) Dosis alta IFN (DAI)
Pts n Ensayo SLE SG Pts n Ensayo SLE SG
102 NCCTG – – 160 NCCTG – –
20 MU/m2, i.m., 12 semanas 20 MU/m2, i.m., 12 semanas
31 ECOG 1684 – – 249 ECOG 1684 + + a 5 años
20 MU/m2, i.v., 5 días/semana 20 MU/m2, i.v., 5 días/semana – a 10 años
durante 4 semanas durante 4 semanas
10 MU/m2, s.c., t.i.w. durante 48 semanas 10 MU/m2, s.c., t.i.w. durante 48 semanas
112 Intergroup E1690 – – 314 Intergroup E1690 + –
20 MU/m2, i.v., 5 días/semana 20 MU/m2, i.v., 5 días/semana
durante 4 semanas durante 4 semanas
10 MU/m2, s.c., t.i.w. durante 48 semanas 10 MU/m2, s.c., t.i.w. durante 48 semanas
Dosis baja IFN (DBI) Dosis baja IFN (DBI)
Pts n Ensayo SLE SG Pts n Ensayo SLE SG
107 Intergroup E1690 – – 318 Intergroup E1690 – –
curva curva
como como
DAI DAI
3 MU, s.c., t.i.w., 2 años 3 MU, s.c., t.i.w., 2 años
499 Francés + + a 5 años 427 WHO-16 – –
3 MU, s.c., t.i.w., 18 meses – a 8 años 3 MU, s.c., t.i.w., 3 años
311 Austriaco + DP
3 MU, s.c., t.i.w., 12 meses
95 Escocés ±
3 MU, s.c., t.i.w., 6 meses
340 EORTC1887 1/DKG-80 – – 490 EORTC18871/DKG-80 – –
1 MU, s.c., t.i.w., 12 meses 1 MU, s.c., t.i.w., 12 meses
EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer; NCCTG, North Central Cancer Treatment Group; IFN, interferón; ECOG, Eastern Co-operative Oncology Group; Pts, pacientes; WHO, Organización Mundial de la Salud; SLE, supervivencia libre de enfermedad; SG, supervivencia global; DP, demasiado pronto; i.m., intramuscular; s.c., subcutáneo; i.v., intravenoso; t.i.w., 3 veces a la semana.
de análisis tempranos y no planificados. Aún están pen-dientes datos definitivos, en unos 3.000 pacientes de un total de aproximadamente 6.000 pacientes que participaron en los ensayos adyuvantes. Con toda esta heterogeneidad, no sorprende que el resultado de estos ensayos haya varia-do en tovaria-dos los estadios, y haya variavaria-do casi tanto como el ámbito de dosis empleado.
Informando según estadio y dosis de IFN
Los ensayos adyuvantes que han sido llevados a cabo con αIFN, pueden dividirse de acuerdo con el estadio de la
población de pacientes: estadio IIA: grosor del melanoma primario >1,5-4,0 mm, clínicamente, ganglios negativos (T3N0M0) o estadio IIB: grosor del melanoma primario >4,0 mm, clínicamente, ganglios negativos (T4N0M0); y estadio III: cualquier primario, ganglios linfáticos positivos (cualquier TN1-2M0). Además, los ensayos pueden ser divididos según la dosis de αIFN que ha sido evaluada:
DAI, con dosis de 10-20 MU/m2; dosis intermedia de IFN (DII), con dosis de 5-10 MU dosis básica; y DBI, con dosis básicas de 1-3 MU.
Utilizando este método, los resultados de los ensayos con seguimiento avanzado se resumen en la Tabla 2, y los ensayos con seguimiento corto en la Tabla 3. Es importan-te darse cuenta de que, de los aproximadamenimportan-te 6.000 pacientes tratados en todos los ensayos, casi 3.000 están en tres ensayos con seguimiento corto. De todos los ensayos con un seguimiento avanzado, sólo hay dos con un efecto significativo sobre supervivencia libre de enfermedad (SLE) y SG, a los 5 años de seguimiento. Un ensayo se ocupa de la evaluación de DAI en pacientes con melanoma de alto riesgo (ECOG 1684 en estadio IIB-III) [12] y el otro evalúa DBI en pacientes con melanoma de riesgo
intermedio (el Ensayo Francés en pacientes estadio II) [13]. Sin embargo, en ambos ensayos, el impacto sobre SG se pierde con un seguimiento más largo.
DAI en melanoma de alto riesgo
En el ensayo ECOG 1684, bastante pequeño, en 280 pacientes, se observó un beneficio significativo sobre SLE y SG, después de DAI con IFN-2b durante 1 año, consis-tiendo en una administración diaria , intravenosa (i.v.), de 20 MU/m2 durante 4 semanas, seguida de 48 semanas de 10 MU/m2, subcutáneo (s.c.), 3 veces a la semana (t.i.w.) [12]. Este resultado no fue constante. El efecto sobre SG se perdió con un seguimiento más prolongado, y el siguiente ensayo Intergroup E1690, mostró únicamente un efecto mínimo sobre SLE con DAI, y ningún efecto en absoluto sobre SG (P=0,995) [14]. En el Ensayo NCCTG (262 pacientes), una DAI no tuvo ningún efecto significativo. Aquí, la misma dosis alta cuando se administró intramus-cularmente (i.m.) t.i.w., sólo durante 12 semanas, no tuvo ningún efecto significativo sobre la supervivencia, en esta población mixta de pacientes estadio II, con primarios más gruesos de 1,7 mm, y pacientes con melanoma estadio III [15]. En estos tres ensayos, ambas pautas de DAI, se aso-ciaron con una toxicidad grave, con acontecimientos tóxi-cos grado III-IV en aproximadamente el 75% de pacientes, requiriendo reducciones de dosis e interrupciones de los esquemas de tratamiento. Muy recientemente, se ha infor-mado de un cuarto ensayo que contenía un brazo de DAI en pacientes con melanoma estadio IIB-III. El ensayo Intergroup 1.694 fue informado pronto [16], debido a una diferencia significativa tanto en SLE como en SG, entre el brazo de DAI y el de vacuna-gangliósido, en 774 pacientes estadio IIB-III randomizados. Estas diferencias fueron
Tabla 3
Ensayos adyuvantes con seguimiento corto
Pts n Ensayo SLE SG
880 Estadio IIB-III + +
ECOG 1694
20 MU/m2, i.v., 5 días/semana durante 4 semanas a 1,3 años 20 MU/m2, i.v., 5 días/semana durante 4 semanas a 1,3 años 10 MU/m2, s.c., t.i.w. durante 48 semanas *no brazo control
Dosis intermedia αIFN (DII) P<0,046
1418 Estadio IIB-III
EORTC 18952 – DP
10 MU s.c., 5 días/semana durante 4 semanas, seguido de
Brazo A (10 MU, t.i.w., 1 año) + DP
Brazo B (5 MU, t.i.w., 2 años) ILMD a 1,5 años
P<0,0145 Dosis baja αIFN (DBI)
Estadio III
654 UKCCCR – –
a 1,2 años United Kingdom Co-ordinating Committee on Cancer Research (UKCCCR); ILMD, intervalo libre de metástasis a distancia. EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer; NCCTG, North Central Cancer Treatment Group; IFN, interferón; ECOG, Eastern Co-operative Oncology Group; Pts, pacientes; t.i.w., 3 veces a la semana; i.v. intravenoso.
registradas después de una mediana de seguimiento de sólo 1,3 años, lo cual hace prácticamente imposible realizar cualquier afirmación sólida acerca del efecto sobre la SG. De este modo, es necesario confirmar si estas diferencias en la supervivencia seguirán siendo significativas, espe-cialmente a la luz de la experiencia del Intergroup E 1.690 y el ECOG 1.684. En un análisis común de los ensayos 1.684 y 1.690, presentado en la 37ª Reunión de la
Ameri-can Society of Clinical Oncologists (ASCO), en 2001, el
efecto de DAI sobre SG no fue tan evidente cuando uno se daba cuenta de que 198 pacientes de los brazos de obser-vación, de 1684/1690, habían fallecido hasta entonces, mientras que en los brazos de DAI, habían fallecido 201 pacientes [17].
DBI en melanoma de alto riesgo
El tratamiento con DBI, fue evaluado en el ensayo Orga-nización Mundial de la Salud (OMS)-16. En este ensayo, fueron evaluables 427 pacientes de melanoma estadio III, después de una randomización a un brazo de observación o a uno de tratamiento con DBI (3 MU, s.c., t.i.w., duran-te 3 años). Aunque se observó un efecto duran-temporal sobre SLE en el brazo de tratamiento [18], en el análisis final no se observó ningún beneficio en SLE o SG, en el ensayo OMS-16 [19]. El tratamiento con DBI a 3 MU durante 2 años, en el ensayo ECOG 1690, mostró un efecto sobre SLE parecido al de DAI, pero este era estadísticamente no-significativo [14]. Esto, a pesar del hecho de que la curva de SLE era superponible a la del brazo de DAI del estudio E1690, el cual tenía un efecto límite sobre la SLE. Justo como DAI, DBI no tuvieron efecto sobre SG. Los resulta-dos tempranos informaresulta-dos recientemente, sobre DBI en pacientes estadio III del ensayo UK, no revelaron ningún efecto ni en SLE ni en SG [20]. En el ensayo EORTC-18871, fue evaluada otra pauta de dosis baja de αIFN, (1
MU, s.c., a días alternos, durante 1 año). A esta dosis ultra-baja de αIFN, no se demostró ningún efecto en los
por-centajes de SLE y SG (96). En conjunto, no existe ningu-na evidencia de que el tratamiento con αIFN a dosis básica
de 1-3 MU, s.c., t.i.w., tenga efecto en la SLE o SG, en pacientes con melanoma de alto riesgo [21].
DAI en melanoma de riesgo intermedio
El curso registrado de DAI en pacientes con melanoma estadio II, es muy irregular. El ensayo NCCTG que eva-luaba el efecto de IFN a dosis altas, intramuscularmente, t.i.w., durante 3 meses, fue negativo tanto en cuanto a SLE como SG, en la población estadio II de este ensayo mixto, estadio II-III [15]. Además, ambos, ECOG 1684 y ECOG 1690, no mostraron un efecto significativo de DAI sobre SLE o SG, en la población estadio IIB de estos ensayos [12, 14]. En el ensayo Intergroup 1694, DAI tenía un
efec-to significativo, en la población estadio IIB, sobre SLE, pero no sobre SG, en el análisis temprano [16]. En conjun-to, los resultados son bastante desiguales y no respaldan el uso de DAI en pacientes con melanoma de riesgo interme-dio.
DBI en melanoma de riesgo intermedio
Tres ensayos de Europa en pacientes estadio II con melanoma primario >1,5 mm, clínicamente ganglios nega-tivos, han completado la inclusión de pacientes. Estos tres ensayos son similares en diseño, utilizando todos IFNa2a a dosis bajas de 3 MU durante 6 meses (ensayo Escocés), 12 meses (ensayo Austriaco) o 18 meses (ensayo Francés). El informe reciente del ensayo Escocés, ha mostrado un bene-ficio temporal sobre los porcentajes de SLE y SG [22], mientras que se ha informado que el uso de 12 meses en el ensayo Austriaco resulta en un beneficio significativo sobre el porcentaje de recidiva [23]. El estudio Austriaco no ha alcanzado madurez y, hasta ahora, no se ha observa-do ningún efecto significativo en SG. El ensayo Francés ha logrado madurez y se observó una SLE significativamente prolongada, en el brazo de αIFN. El efecto sobre SG
fra-casó en el logro de significación, pero demostró una ten-dencia favorable en el informe inicial [13]. Sin embargo, en un seguimiento más prolongado ha quedado claro que el efecto significativo sobre SG a los 5 años, logrado en el ensayo Francés, se perdió a los 8 años. En el ensayo ECOG 1690, se observó un efecto límite sobre la SLE, en el bra-zo de DBI, pero no se observó ningún efecto sobre SG, en pacientes estadio IIB. También, en el ensayo EORTC/DKG-80, la dosis muy baja de 1 MU, s.c., t.i.w. durante 1 año, no tuvo ningún efecto sobre SLE o SG, en pacientes estadio II [21]. Hasta ahora, sólo un ensayo ha informado de un efecto sobre SG [13], y dos ensayos, un efecto significativo sobre SLE, mientras que dos ensayos más, informaron de un efecto temporal o límite sobre SLE [22, 23]. La dosis ultra-baja de 1 MU, no estaba asociada con ningún efecto en los porcentajes de SLE o SG [21]. Con el fenómeno consistente de un efecto modesto sobre la SLE en la mayoría de ensayos con αIFN, a 3 MU, s.c.,
t.i.w., pero sin un efecto consistente de DBI sobre el por-centaje de SG, el uso de DBI, en el contexto adyuvante, en pacientes con melanoma de riesgo intermedio, no se puede considerar aconsejable o el estándar de tratamiento. Aquí, se debe tener en cuenta que más del 80% de recidivas en pacientes estadio II, constan de una evidencia clínica de metástasis de ganglios linfáticos regionales. Estas manifes-taciones casi desaparecerán en un futuro próximo, debido a la determinación del estadio del ganglio centinela (GC), de pacientes estadio II. Por lo tanto, la ausencia de un efecto de DBI sobre SG, debe ser reconocida como la principal razón para concluir que, DBI no pueden, y no deben, ser consideradas el estándar de tratamiento de pacientes con melanoma estadio II.
Dosis intermedias de αIFN (DII)
El ensayo más grande, con mucho, en pacientes con melanoma de riesgo elevado (estadio IIB-III), es el ensayo EORTC 18952, en 1.418 pacientes. Este ensayo evalúa el efecto de dosis intermedias de IFN en donde, después de un período de inducción de 4 semanas, 5 días/semana, 10 MU, s.c., es seguido de un período de mantenimiento de 10 MU, s.c., t.i.w., durante 1 año, versus 5 MU, s.c., t.i.w., durante 2 años, versus observación. El primer análisis del ensayo EORTC 18952, fue presentado en la 37ª Reunión Anual de la ASCO [21]. El análisis indica que la duración del tratamiento es más importante que la dosis de αIFN, ya
que la dosis más alta de 10 MU durante 1 año, no tuvo nin-gún efecto significativo sobre el intervalo libre de metásta-sis a distancia (ILMD), el principal objetivo de este ensa-yo, mientras que una dosis más baja de 5 MU, durante 2 años, mostró un efecto significativo sobre ILMD (P=0,0145) [21]. Una vez más, estos datos deben ser inter-pretados con la mayor prudencia ya que, posteriormente, muchos "informes positivos tempranos" se han mostrado negativos. Estos resultados respaldan, todavía, el diseño del ensayo EORTC 18991, actualmente en marcha, el cual evalúa el efecto del tratamiento de mantenimiento a largo plazo, de 5 años, con αIFN-pegilado (PEG-Intron),
com-parado con observación, en 900 pacientes estadio III. Los resultados definitivos del ensayo EORTC 18952 sobre DII, se esperan con gran interés, puesto que ésta tiene un perfil de toxicidad aceptable (aproximadamente 10% de aconte-cimientos tóxicos grados III-IV, en contraste con el 78% con DAI). Si el efecto temprano registrado sobre ILMD se traduce en un beneficio en SG, DII puede ser considerada, debido a su aceptable perfil de toxicidad, como candidata para el tratamiento adyuvante, en pacientes con melanoma de alto riesgo.
Ensayos con αIFN que están en marcha
Los resultados tempranos del ensayo EORTC 18952, y sobre la base de los resultados con αIFN, en pacientes
estadio II (ensayos Francés, Austriaco y Escocés), y la observación de un rebote en los porcentajes de recidiva, en los pacientes tratados con αIFN, en varios ensayos
(ensa-yo OMS-16, en pacientes estadio III, ensa(ensa-yo Francés, en pacientes estadio II), se ha levantado la hipótesis de que
αIFN es necesario que sea administrado durante largos
períodos de tiempo, para ser eficaz. Esta hipótesis también está basada en el modo de acción antiangiogénica de αIFN,
como demuestran Fidler y otros [2, 24]. Por lo tanto, el EORTC-Melanoma Cooperative Group evaluará el trata-miento con αIFN a largo plazo, en comparación con el
cui-dado estándar (observación), en melanoma estadio III. El tratamiento a largo plazo, tiene dos requisitos previos: baja toxicidad y fácil administración. Por lo tanto, se evaluará una dosis bien tolerada de la forma pegilada de αIFN, ya
que este agente sólo requiere ser administrado s.c. una vez a la semana, durante un período total de tratamiento de 5 años. Este ensayo (EORTC 18991) ha sido activado en julio de 2000. En líneas generales, se espera que un 50% de la población total de aproximadamente 900 pacientes, entren en el ensayo como pacientes con afectación metas-tásica microscópica de ganglio (s) linfático (s), como una consecuencia del incremento continuo del mapeado del GC, en Europa. El otro 50% serán pacientes con afectación ganglionar regional clínicamente manifiesta (palpable). Estudios acompañantes respecto al valor de la reacción en cadena de la polimerasa-transcriptasa reversa (RT-PCR) del GC y otros ganglios, y de la RT-PCR de muestras san-guíneas, proporcionarán más conocimiento sobre la impor-tancia biológica y valor predictivo de semejantes procedi-mientos. Con respecto a esto, uno tiene que señalar que el primer informe sobre el valor predictivo para recidiva, en base a la RT-PCR en el GC, del grupo de Reintgen del Lee
Moffit Cancer Center, es muy prometedor y convincente
[25].
Debido a la determinación del estadio del GC, el pro-nóstico de pacientes estadio II, ganglios negativos, GC-estadificado, ha mejorado muchísimo [26]. Esta migración del estadio ha llevado a la situación en la EORTC, de que
αIFN es un agente que está asociado con demasiada
toxi-cidad como para ser evaluado en esta población [27]. Por lo tanto, en el ensayo EORTC 18961 (1.300 pacientes), los pacientes estadio II, se randomizan en vacunación con GM2-KLH/QS-21 versus el cuidado estándar (observa-ción).
El US-Intergroup está evaluando en el ensayo ECOG 1697, el efecto de 4 semanas de IFN, 20 MU/m2, i.v., durante 4 semanas, versus observación, en 1.420 pacientes. Estas grandes cifras de pacientes son necesarias debido al enorme efecto del mapeado del GC, y al pronóstico exce-lente de los pacientes GC-negativo. En EE.UU., están en marcha dos ensayos adyuvantes más, muy grandes. El ensayo Sunbelt evalúa el efecto de la determinación del estadio del GC, y el uso de métodos de RT-PCR, sobre la evaluación de dicho GC, y DAI (esquema de ECOG 1684), en un ensayo multi-ramas, en 3.000 pacientes [28].
Mor-ton’s Plyvalent Melanoma Cell Vaccine (PMV), una
vacu-na basada en líneas celulares de melanoma, que hasta aho-ra sólo ha sido estudiada en ensayos no controlados [29], está siendo evaluada en la actualidad, en un gran ensayo multicéntrico, en 750 pacientes estadio III. El tratamiento con Bacillus Calmette Guérin (BCG)+PMV, se comparará con el tratamiento con BCG sólo.
Conclusiones
αIFN sólo tiene una actividad modesta en melanoma. En
melanoma metastásico estadio IV, no existe ninguna evi-dencia de que añadiendo αIFN a quimioterapia o
super-vivencia. Esto representa un punto de inicio difícil para el desarrollo de un tratamiento adyuvante eficaz. En el con-texto adyuvante, los resultados son heterogéneos y contra-dictorios, reflejando su modesta actividad, que en conjunto se traduce en un efecto sobre la supervivencia libre de reci-diva, el cual puede ser visto con varias dosis de αIFN, pero
no como prueba de un efecto significativo sobre la super-vivencia [30]. Dado el amplio perfil de toxicidad dosis dependiente, existe una búsqueda de una dosis tolerable, con un efecto que anule los efectos negativos de αIFN. Es
hora de un cambio de paradigma tal como explorar las acti-vidades anti-angiogénicas de αIFN, en tratamientos a largo
plazo no tóxicos.
Referencias
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