CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA Centro de Información de Medicamentos. Servicio de Farmacia. Tfno. 948-25 54 00 ext. 4122
Exenatida (Byetta
®
)
Diabetes Mellitus tipo II
Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica de la Clínica Universidad de Navarra
21/04/09
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Exenatida
Indicación clínica solicitada: Tratamiento de la diabetes mellitus tipo II en combinación con metformina y/o sulfonilureas en pacientes que no hayan alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas toleradas de estos tratamiento orales.
Autores / Revisores: Ana C. Riestra/ Dra. Ana Ortega
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No conflicto de intereses. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Facultativo que efectuó la solicitud: Servicio:
Justificación de la solicitud: En la solicitud se refiere: “Efecto sobre el peso (ningún otro antidiabético consigue disminución de peso); no induce hipoglucemia”.
Fecha recepción de la solicitud: 30 de Marzo de 2009
Petición a título: Consensuada, visto bueno del Jefe de Servicio 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Exenatida Nombre comercial: Byetta ® Laboratorio: Lilly
Grupo terapéutico. Denominación: Otros fármacos hipoglucemiantes orales, excluyendo insulinas. Código ATC: A10BX04
Vía de administración: Subcutánea
Tipo de dispensación: Receta médica aportación reducida, visado de inspección. Vía de registro: EMEA
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis Envase de
x unidades
Código Coste por unidad PVP con IVA (1)
Coste por unidad PVL con IVA BYETTA (10 MCG/DOSIS 1 PLUMA PRECARGADA 60 DOSIS) 1 6583043 133.47 € 85,50 € BYETTA (5 MCG/DOSIS 1 PLUMA PRECARGADA 60 DOSIS) 1 6583012 112.40 € 72 €
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
La ingesta provoca la secreción de múltiples hormonas gastrointestinales que regulan la motilidad intestinal, la secreción gástrica y pancreática, la contracción de la vesícula biliar y la absorción de nutrientes. Las hormonas gatrointestinales también regulan la utilización de la glucosa plasmática a través de la estimulación de la secreción de insulina por el páncreas endocrino. A éstas últimas se las ha llamado genéricamente incretinas ya que son las responsables de que el efecto insulinotrópico que se consigue por vía enteral sea superior al observado por vía parenteral pese a conseguir niveles glucémicos similares. Dos de las incretinas más conocidas son el polipéptido insulinotropico glucodependiente (GIP) y el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). Los niveles de incretinas son bajos en ayunas y se incrementan rápidamente tras la ingesta, pero retornan a los valores basales rápidamente como consecuencia de la inactivación enzimática, principalmente por la acción de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4) y el aclaramiento renal.
Las incretinas potencian la secreción de insulina de una manera dependiente de glucosa, potencian la supervivencia de las células b-pancreáticas inhibiendo su apoptosis, retrasan el vaciado gástrico,
incrementan la sensación de saciedad y favorecen la captación de glucosa por los tejidos adiposo y muscular y por el hígado
Existen dos estrategias farmacológicas para potenciar el sistema de las incretinas. La administración de agonistas de los receptores de incretinas (GLPR-1), exenatida (aprobado por la EMEA) y liraglutida (en fase de desarrollo) o la inhibición de la DPP-4, sitagliptina (aprobado por la EMEA y comercializado en España) y vildagliptina (aprobado por la EMEA) y otros.
4.1 Mecanismo de acción.
Exenatida es un incretin mimético que presenta varias acciones antihiperglucémicas del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1).Incrementa, de forma glucosa-dependiente, la secreción de insulina de las células beta del páncreas. Suprime la secreción de glucagón, el cual se sabe que está anormalmente elevado en la diabetes tipo 2. Sin embargo no afecta a la respuesta normal de glucagón ni de otras hormonas a la hipoglucemia. Enlentece el vaciado gástrico y por ello reduce la velocidad a la cual la glucosa derivada de las comidas aparece en la circulación.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
AEMyPS /EMEA: indicado para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 en combinación con metformina y/o sulfonilureas en pacientes que no hayan alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas toleradas de estos tratamientos orales.
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
El tratamiento con exenatida debe ser iniciado con una dosis de 5 µg administrada dos veces al día durante al menos un mes con el objeto de mejorar la tolerabilidad. La dosis puede luego aumentarse a 10 µg dos veces al día para mejorar de forma adicional el control glucémico. Las dosis superiores a 10 µg dos veces al día no están recomendadas.
Puede ser administrado en cualquier momento dentro de un período de 60 minutos antes del desayuno y cena (o de las dos comidas principales del día, separadas por aproximadamente 6 horas o más). No debe ser administrado después de la comida.
Si se olvida una inyección, el tratamiento debe continuar con la siguiente dosis pautada.
Cada dosis debe ser administrada mediante inyección subcutánea en el muslo, abdomen o en la parte superior del brazo.
4.4 Farmacocinética.
Absorción:
Tras la administración subcutánea la mediana del pico de concentraciones plasmáticas de exenatida se alcanza en 2 h. La exposición a exenatida se incrementó proporcionalmente en el rango de dosis terapéutica de 5 µg a 10 µg. Se logra una exposición similar con la administración subcutánea de exenatida en el abdomen, muslo o brazo.
Distribución:
El valor medio del volumen aparente de distribución de exenatida tras la administración subcutánea de una dosis única de exenatida es de 28 1.
Metabolismo y Eliminación:
Estudios no clínicos han mostrado que exenatida es eliminada principalmente por filtración glomerular y consiguiente degradación proteolítica. El aclaramiento aparente medio de exenatida en humanos es de 9 l/h y la media de la semivida terminal es de 2,4 h.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital.
Sitagliptina Exenatida
Presentación Januvia comprimidos 100 mg Byetta plumas precargadas 5 y 10 mcg Posología 100 mg oral una vez al día 5 o 10 mcg dos veces al día
Vía de administración Oral Subcutánea
Mecanismo de acción Agonista GLP-1 Inhibidor DPP-4
Características diferenciales Mejoras en el perfil lipídico con reducciones sustanciales de la ApoB, TG y aumento de HDL, junto con pequeñas reducciones en el colesterol total y LDL2.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Se realizó una búsqueda de ensayos clínicos randomizados en MEDLINE el 14 de abril de 2008. Estrategia de búsqueda: “exenatide and sitagliptin”, y como límites “Randomized controlled trial”.
Se eligió como comparador la sitagliptina por ser el incretin mimético, inhibidor de la DPP-4, disponible en la Clínica.
Hay solo un ensayo clínico que compara el efecto de exenatida frente a sitagliptina en la secreción de insulina y glucagon, el vaciado gástrico y la ingesta calórica, es un ensayo cruzado. Este estudio no ha sido considerado en el análisis por tener una duración de solo dos semanas. Concluye que exenatida disminuye más la glucemia pospandrial que sitagliptina, produce una mayor secreción de insulina, retrasa el vaciado gástrico y disminuye la ingesta calórica en comparación con sitagliptina.
Se dispone de un meta-análisis que evalúa la seguridad y eficacia de la terapia basada en incretina frente a la terapia convencional de la DMII, pero no compara los incretin miméticos entre sí12.
Al no disponer de otros ensayos comparativos se realizó una revisión de ambos fármacos por separado. Dado el elevado número de ensayos disponibles de los que no se puede deducir que haya diferencias en la disminución de HbA1c, ya que los fármacos parecen tener efectos similares en este aspecto, se escogió aquellos que valoraban el efecto sobre el peso, motivo reseñado por el solicitante del medicamento para la inclusión de éste en el formulario del Hospital.
De los 6 ensayos clínicos de exenatida, uno evalúa exenatida de liberación sostenida en monoterapia, dos evalúan la adición de exenatida o placebo a pacientes con inadecuado control glucémico a pesar de estar en tratamiento con metformina, el cuarto evalúa la adición de exenatida al tratamiento con sulfonilurea y los dos últimos valoran la adición de exenatida al tratamiento con tiazolidindionas y a la combinación de metformina y sulfonilurea.
De los 4 ensayos clínicos de sitagliptina, uno evalúa sitagliptina en monoterapia, otro evalúan la adición sitagliptina a la terapia con metformina, uno evalúa la adición de sitagliptina al tratamiento con pioglitazona y el último evalúa la combinación de sitagliptina, metformina y glimepirida.
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
Fármaco HbA1c basal ?HbA1c vs basal ? peso corporal vs basal Efectos adversos más comunes Exenatida 8.2% -0.8% (30 semanas) -3.0 kg (30 semanas) a -5.3 kg (82 semanas) Náuseas (45%) Exenatida+ metformina 1,2 8.1% -1.3% (82 semanas) Nauseas (14%) 8.6% -0.9% (30
semanas) -1.6 kg (30 semanas) Nauseas (51%) Exenatida +
sulfonilurea 3 Media/moderada
hipoglucemia (36%) 8.5% -0.8% (30
semanas) -1.6 kg (30 semanas) Nauseas (49%) Exenatida +
metformina y
sulfonilurea 4 Media/moderada
hipoglucemia (28%) 7.9% -0.9% (16
semanas) -1.75 kg (16 semanas) Nauseas (40%) Exenatida + tiazolidindiona5 Vomitos(13%) 8.3% -1.7% (15 semanas) -3.8 kg (15 semanas) Media/moderada nauseas (19% y 27%) Gastroenteritis (19% y 13% ,) Exenatida (LAR) en monoterapia, 0.8 mg or 2.0 mg 6 Hipoglucemia (25% y 0%) Sitagliptina
Monoterapia 7 8.0% -0.6% Neutral Pocos efectos adversos
Sitagliptina +
metformina 8 8.0% -0.7% Neutral Pocos efectos adversos
Sitagliptina +
pioglitazona 9 8.1% -0.8% +1.8 kg Pocos efectos adversos
Sitagliptina + glimepirida + metformina 10
8.3% -0.6% +0.8 kg (24 semanas) Hipoglucemia (16.4%) LAR = Liberación prolongada; HbA1c = hemoglobina A1c
Tres ensayos de 30 semanas, doble ciego, controlados con placebo que incluyeron un total de 1446 pacientes fueron llevados a cabo para evaluar la eficacia y seguridad de exenatida en pacientes diagnosticados de DM tipo II con un control glucémico inadecuado a pesar de estar en tratamiento con metformina, sulfonilurea o ambos1,3,4. La medida de eficacia primaria para todos los estudios fue el control glucémico, representado en el cambio en los niveles de hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c). A pesar del tratamiento previo con antidiabéticos orales todos los pacientes que recibieron exenatida experimentaron una disminución de la HbA1c. En los grupos de 5 mcg de exenatida dos veces al día, la reducción de HbA1 llega al –0,4% cuando se usa con sulfonilurea,y al –0,6% cuando se combina con sulfonilurea y metformina3,4. En los pacientes que recibían 10 mcg de exetidina dos veces al día la reducción de HbA1c va del –0,78%, cuando se combina con metformina solo al –0,86% cuando es combinada con sulfonilurea. Tanto en los grupos de exenatida 10 mcg como en los de exenatida 5 mcg se observaron pequeños cambios en la glucemia durante el ayuno, de 7 a 10 mg/mL. Exenatida, como muchos péptidos no-humanos, induce la formación de anticuerpos en un 45% de los pacientes. Aunque los anticuerpos anti-exenatida no influyeron en la respuesta en estos estudios hay evidencia de que pueden atenuar la respuesta en un 3-9% de los pacientes.
Se evidenció una pérdida de peso progresiva de más de –2,8 kg en todos los estudios con la pauta de 10 mcg de exenatida dos veces al día. En algunos casos se relacionó la pérdida de peso con las náuseas y vómitos, que se produjeron en aproximadamente un 50% de los pacientes que recibían exenatida, pero se desechó la idea puesto que los pacientes sin está reacción adversa también experimentaron pérdida de peso.
La incidencia de hipoglucemia (de media a moderada) resultó mayor entre los pacientes que recibían exenatida 10 mcg dos veces al día en combinación con una sulfonilurea (36%) y en aquellos con sulfonilurea y metformina (27,8%). La incidencia fue similar en los pacientes con metformina y exenatida y con metformina sola1,3.
En los ensayos evaluados se evidencia el efecto de exenatida sobre el peso y un modesto efecto sobre la HbA1c, aunque superior al de siptagliptida.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad)
En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos adversos más frecuentes son náuseas y vómitos, menos frecuentes a medida que se prolongaba el tratamiento.
La Tabla recoge las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en Fase 3. La tabla refleja las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia =5 % y más frecuentes entre los pacientes tratados con exenatida que entre aquellos tratados con insulina o placebo. La tabla también incluye las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia =1 % y con una significación estadística superior y/o una incidencia = 2X entre los pacientes tratados con EXENATIDA frente a aquellos tratados con insulina o placebo. Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia en: muy frecuentes (=1/10) y frecuentes (=1/100 a <1/10). Y se listan a continuación con el término preferente de MedDRA, órgano o sistema y frecuencia absoluta.
Órganos y Sistemas /Términos dereacciones adversas Frecuencia
Reacciones Frecuente Muy frecuente
Transtornos del metabolismo y de la nutrición
Hipoglucemia (con metformina y una sulfonilurea) 2 x
Hipoglucemia (con una sulfonilurea) x
Disminución del apetito x
Transtornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza 2 x Mareo x Transtornos gastrointestinales Náuseas x Vómitos x Diarrea x Dispepsia x Dolor abdominal x
Enfermedad de reflujo gastroesofágico x
Distensión abdominal x
Transtornos de la piel y del tejido subcutáneo
N= 1788 pacientes tratados con exenatida, por intención de tratar (ITT).
1 Datos de ensayos clínicos fase 3 controlados frente a placebo como comparador, insulina glargina o una mezcla con un 30 % de insulina aspártica soluble y un 70 % de cristales de insulina aspártica protamina (insulina aspártica bifásica) en los cuales los pacientes también recibieron metformina, tiazolidinadionas o sulfonilurea además de exetidina o el comparador.
2 En ensayos clínicos controlados con insulina como comparador en los que metformina y sulfonilurea fueron medicamentos concomitantes, la incidencia de estas reacciones adversas fue similar para los pacientes tratados con insulina y con exenatida 6.4. Precauciones de empleo en casos especiales
Exenatida no debe ser utilizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.
Exenatida no debe ser utilizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que requieran tratamiento con insulina debido a un fallo de las células beta pancreáticas.
No se recomienda la inyección intravenosa o intramuscular de exetidina.
En pacientes con insuficiencia renal terminal en tratamiento de diálisis, dosis únicas de exenatida 5 µg aumentan la frecuencia y la gravedad de efectos adversos gastrointestinales.
Exenatida no está recomendado para el uso en pacientes con insuficiencia renal terminal o insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). La experiencia clínica en pacientes con insuficiencia renal moderada es muy limitada.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Sitagliptina 100 mg Exenatida 10 ug dos veces al día
Precio unitario (PVL+iva) * 1,37 85,50
Posología 100 mg al día De 5 a 10 mcg /administración
Coste día 1,37 2,85
Coste tratamiento/año 500 1040,5
*Precio PVL del laboratorio sin considerar ofertas. Precios en Euros.
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual.
Se asume que los pacientes actualmente bajo tratamiento con sitagliptina son los candidatos para recibir exenatida. Durante el último año XXXX pacientes recibieron un total de XXXX comprimidos de sitagliptina, en la Clínica, de estos se estima que únicamente los pacientes obesos se beneficiarían del tratamiento con exenatida.
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
Exenatida es un fármaco con un novedoso mecanismo de acción que ha demostrado en los ensayos clínicos la reducción en los niveles de HbA1c entre un 0,8 y un 1,7%, tanto en monoterapia como en combinación con metformina, sulfonilurea, pioglitazona, sulfonilurea más metformina. Además los agonistas GLP-1 se asocian con un riesgo mínimo de hipoglucemia, excepto cuando se asocian con secretagogos o insulina3,4,11. Los efectos adversos más frecuentes son los gastrointestinales, en concreto náuseas y vómitos. Sería conveniente evaluar los efectos adversos cardiovasculares a largo plazo de exenatida en pacientes con DMII.
Frente al otros incretin-miméticos, sitagliptina, no hay más que un ensayo clínico comparativo de muy corta duración, dos semanas. Los ensayos clínicos de cada uno de ellos por separado no permiten deducir que haya diferencias entre ambos en la reducción de la HbA1c. Exenatida sí induce una ligera pérdida de peso, en torno a los 2,8 kg a las 15-30 semanas, mientras que sitagliptina no. Son necesarias más evaluaciones comparativas a más largo plazo para comparar adecuadamente ambos fármacos.
Recomendamos NO incluir de exenatida en el formulario de la CUN, pero facilitarlo a los pacientes que ingresen bajo este tratamiento.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
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