Osteonecrosis de los maxilares asociada a denosumab en una paciente con osteoporosis: un caso clínico

w w w . e l s e v i e r . e s / r e c o m

Revista

Española

de

Cirugía

Oral

y

Maxilofacial

Caso

clínico

Osteonecrosis

de

los

maxilares

asociada

a

denosumab

en

una

paciente

con

osteoporosis:

un

caso

clínico

Blas

Garcia

Garcia

_,

_Alicia

_Dean

_Ferrer

_,

_Nelida

_Diaz

_Jimenez

_y

Francisco

Jesús

Alamillos

Granados

a_{DepartamentodeCirugíaOralyMaxilofacial,HospitalUniversitarioReinaSofía,Córdoba,Espa ˜na} b_{DepartamentodeCirugíaGeneral,HospitalUniversitarioReinaSofía,Córdoba,Espa ˜na}

i n f o r m a c i ó n

d e l

a r t í c u l o

Historiadelartículo:

Recibidoel12deenerode2014 Aceptadoel6defebrerode2014 On-lineel22denoviembrede2014 Palabrasclave: Denosumab Osteonecrosis Osteoporosis Maxilares

r

e

s

u

m

e

n

Desdelacomercializacióndefármacosqueactúansobreelremodeladoóseosehan

regis-tradonumerososcasosdeosteonecrosisdelosmaxilares(ONM),perohastahacepocosolo

sehabíandescritocasosdeONMasociadosalaadministracióndebifosfonatos.Conla

intro-duccióndenuevosagentesantirresortivoshanaparecidovarioscasosdeONMasociadosa

denosumab.Presentamoselcasodeunapacientede84a ˜nosconosteoporosis,que

pre-sentóosteonecrosismandibulartraslacolocaciónde6implantes5mesesdespuésdela

administracióndedenosumab.UnaortopantomografíayunaTCmostraronpérdidaósea

delacrestamandibularyexposiciónóseaperiimplantar.Traseltratamientoconservador

conantibióticosylasuspensióndedenosumab,seinicióeltratamientoconteriparatida

reduciéndoselainfeccióndelhuesonecróticoyseobservónuevaremodelaciónósea.La

patogénesisdelaONMpordenosumabnoestáclaramentedefinida,peroparecequelatasa

deléxitodecuraciónessuperioralaONMporbifosfonatos.

©2014SECOM.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.EsteesunartículoOpenAccessbajo

lalicenciaCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Osteonecrosis

of

the

jaw

associated

with

denosumab

in

a

patient

with

osteoporisis

a

b

s

t

r

a

c

t

Sincetheintroductionofdrugsactingonboneremodeling,numerouscasesofdrug-induced

osteonecrosisofthejaw(ONJ)havebeenreported.Untilrecentlythesecaseswere

exclusi-velyassociatedwiththeadministrationofbisphosphonates.Withtheintroductionofnew

antiresorptiveagentssuchasdenosumab,severalcasesofONJassociatedwithitstreatment

havebeenrecentlyreported.Thecaseispresentedofan84year-oldosteoporoticfemale

patientwhodevelopedmandibularosteochemonecrosisaftertheplacementof6implants

fivemonthsaftertheadministrationofdenosumab.ApanoramicradiographandCT,

sho-wedmandibularcrestalbonelossandperi-implantexposure.Conservativetreatmentwith

∗ _{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](B.GarciaGarcia).

http://dx.doi.org/10.1016/j.maxilo.2014.02.003

1130-0558/© 2014 SECOM. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND

antibioticsanddiscontinuingdenosumab,andstartingtreatmentwithteriparatide,

decrea-sed the necrotic bone infection and new bone remodeling could be observed. The

pathogenesisofdenosumab-inducedONJisnotclearlydefined,butitseemsthatthe

suc-cessrateinhealingafterdrugdiscontinuationishigherthaninbisphosphonates-induced

ONJ.

©2014SECOM.PublishedbyElsevierEspaña,S.L.U.Thisisanopenaccessarticleunder

theCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

DenosumabesunanticuerpomonoclonalIgG2humano(no

quimérico), que se une con gran afinidad y especificidad

alligandodelreceptoractivadordelfactornuclearkappa-B

(RANKL),impidiendolaactivacióndesureceptorRANKenla

superficiedelosprecursoresdelososteoclastosyenlos

osteo-clastos.AlimpedirlainteracciónRANKL/RANK,seinhibela

formación,lafunciónylasupervivenciadelososteoclastos,

loqueasuvezprovocaunadisminucióndelaresorciónósea1_.

Denosumabestáindicadoparaeltratamientodela

osteo-porosisenmujeresposmenopáusicas,parareducirlapérdida

demasaóseacomoconsecuenciadeuntratamientode

cán-cerdemama,yparaprevenirlapérdidaóseaasociadaconla

supresiónhormonalenvaronesconcáncerdepróstata.Los

efectosadversosamedioylargoplazodeesteantirresortivo

sondesconocidosyestánsiendoestudiados2_.

Elpropósitodeestetrabajoespresentaruncasode

osteo-necrosisdemandíbuladespuésdelacolocacióndeimplantes

dentalesenunapacienteosteoporóticaqueestabaen

trata-mientocondenosumabyponer enalertasobrelosefectos

secundariossobrelosmaxilaresdelaterapiacondenosumab

alavezqueinformardelbeneficiodeltratameintocon

teripa-ratidacomoadyuvanteenlaONM.

Caso

clínico

Mujerde84 a ˜nos,quenosfueremitidaalserviciode

ciru-gíaoralymaxilofacialporsudentistaalpresentarexposición

de hueso crestal mandibulary supuraciónperiimplantar 3

semanasdespuésde lacolocación de6implantesdentales

con carga inmediata. Como antecedentes personales de la

pacientesolodestacalapresenciadehipertensióny

osteo-porosis.Notomóningúnmedicamentoconregularidadyla

paciente nunca fue tratada con bifosfonatos. Cinco meses

antesde lacirugíadecolocación deimplantes, lapaciente

Figura1–A)Exposiciónóseaysupuraciónperiimplantar.B)Ortopantomografía:Lesionesosteolíticasencuerpo mandibularderechoyáreaperiimplantar.

Figura2–TCquemuestralesionesóseaslíticascon pérdidaóseacompatiblesconosteonecrosis.

comenzó tratamiento antirresortivo con denosumab 60mg

porvíasubcutáneaparatratarlaosteoporosis.Solose

admi-nistróunasoladosisde60mgdedenosumab.Elexamenfísico

mostródoloralapalpacióndelrebordealveolarmandibular

anivelde laszonasde exposiciónóseaquecorrespondían

con las extracciones dentales previas a la cirugía de los

dientes 48 y 47 (fig. 1A). Una ortopantomografía puso de

manifiesto lapresenciade variaszonas osteolíticas anivel

delcuerpomandibularderechoyalrededordelosimplantes

(fig.1B). Enuna TC mandibularpara determinar la

exten-sión de las lesiones seobservó una destrucción de 1,7cm

de longitud de la cortical vestibular del cuerpo

mandibu-larderecho,espaciostrabecularesdilatadoseirregularescon

áreashipodensascompatiblesconosteonecrosisaniveldelos

implantesydelosalveolosdelosdientesextraídos(fig.2).Una

gammagrafía ósea objetivó una infección severa a nivel

Figura3–Gammagrafíaóseaquemuestrauna

hipercaptacióndeláreaafectacompatibleconunproceso inflamatorio-infeccioso.

antibióticossegúnprotocolodenuestroservicio

(amoxicilina-clavulánico vía oral 875/125mg, 3 veces/día durante 15

díasasociados con enjuaguesdeclorhexidinaal0,12%,2-3

veces/día)yseinterrumpió eltratamientocon denosumab.

Alas2semanasdeiniciareltratamiento,lapacientepresentó

mejoríadeldolor,condesaparicióndelasupuracióny

mejo-ríadelaperiimplantitis.Seinicióentonceseltratamientoa

dosis bajascon teriparatida20␮gsubcutáneaen inyección

diaria durante 6 meses. Pasado este tiempo,se suspendió

enesemomentoeltratamientoconteriparatida,yaquelos

focosde exposiciónóseafueroncubiertos pormucosaoral

Figura4–TCdecontrolpostratamientodondeseobserva remodeladoóseoenlaszonasosteolíticasprevias.

Figura5–Rehabilitaciónprotésicadelapacientetras curacióndelprocesoosteonecrótico.

sana,observándoseenunaTCdecontrolunarecuperación

deladensidadóseaaniveldelaszonasosteolíticasconcierto

gradodeesclerosis(fig.4).Enlaactualidad,8mesesdespués

delafinalizacióndeltratamientoconteriparida,lapaciente

seencuentraasintomática, habiéndose realizadola

rehabi-litaciónprotésicasobrelosimplantesviables6mesesdela

remisióncompletadelaslesiones(fig.5).

Discusión

Enlosúltimosa ˜nosmuchosestudios yrevisioneshansido

publicadassobrelaaccióndelosbifosfonatossobrelos

maxi-larescomoagentescausantesdeosteoquimionecrosis.Desde

lacomercialización dedenosumabvariosartículos

publica-dos hanadvertidode laexistencia de osteonecrosisde los

maxilares(ONM)enpacientestratadosconesteantirresortivo.

En3ensayosclínicosdenosumab(n=52)demostróunmayor

riesgodedesarrollarosteonecrosismandibularen

compara-ciónconácidozoledrónico(ZA)(n=37)conunarelaciónde

1,4:1(p>0,05)(tabla1)3_{,siendolamandíbulaenamboscasos,}

lalocalizaciónmásfrecuentedeaparicióndeONM.

LapatogénesisdelaONMasociadaaagentes

antirresor-tivos no está completamentedefinida, apesar de que hay

muchaspublicacionesquetratandeexplicarsuetiología4_.

Haciendo referencia a denosumab se ha establecido la

hipótesisdequeunainhibiciónexageradadela

osteoclasto-génesisyunadisminuciónrápidadelrecambioóseoa ˜nadido

aunda ˜notisularmacrofágico,podríandesencadenarel

des-arrollodeosteonecrosis5_.

La cirugía dentoalveolar, las extracciones dentales, una

malahigienebucal,prótesisdentalesentreotros,hansido

pro-puestoscomofactoresderiesgoindependientesparalaONM6_.

Por lotanto, unadecuado cuidadodental preventivo antes

de comenzar eltratamiento condenosumab puedereducir

laincidenciadeosteonecrosismandibularenpacientes

tra-tadosconestemedicamento.Hastalafechanohayestudios

queindiquencuántotiemposedebeesperarantesderealizar

procedimientos dentalesinvasivos tras haberinterrumpido

Tabla1–CasosdeONMde3ensayosclínicosinducidosporácidozoledrónicoydenosumab.Comparativadelos episodioasociadosydelalocalizacióndelaONM

ONM Zoledrónico(n=37) Denosumab(n=52) Total(N=89)

Episodiooralasociado*_:

Extraccióndental 24(64,9) 31(59,6) 55(61,8)

Coincidiendoconinfecciónoral 17(45,9) 26(50,0) 43(48,3)

Dolormaxilar-mandíbula 25(67,9) 48(93,2) 73(82,0)

LocalizacióndelaONM:

Mandíbula 31(83,8) 34(65,4) 65(73,0)

Maxilar 5(13,5) 15(28,8) 20(22,5)

Ambos 1(2,7) 3(5,8) 4(4,5)

ONM:osteonecrosisdelosmaxilares.

∗ _{Lasextraccionesoralesseinformaronduranteelestudio;eldolorenmaxilaresylainfecciónoralfuerondiagnosticadasantesoalmismo}

tiempoquelaONM.

tratamientocondenosumab,elriesgodeONMsiguesiendo

elevado.

Sinembargo,adiferenciadelosbifosfonatos,denosumab

noseincorporaalamatrizósea,esporesoqueenelcasodela

ONMpordenosumablaslesionespodríancurarconunatasa

deéxitomayor7_.

Ennuestrocaso,lainfecciónylasupuración

desaparecie-ronconeltratamientoantibióticodescrito.Trassuspenderla

administracióndedenosumabeiniciartratamientocon20␮g

deteriparatidadiarioseninyecciónsubcutáneaseobservócon

solounmesdetratamientounamejoríadetodoslossíntomas

yunadisminuciónenlaextensióndelaslesiones.

Recientemente, se hanpresentado 7 informes de casos

independientes en los que pacientes con ONM por

bifos-fonatos fuerontratados con teriparatida consiguiéndose la

resolucióndelaslesionesóseas8–14_{,Subramanianetal.}4

reco-gen cada uno de estos casos en los que la duración del

tratamientoconteriparatidahastaobtenerlacuracióndelas

lesionesoscilóentrelas8semanasenelmejordeloscasos

hastalos10meses.Todoslospacientesfuerontratadoscon

alendronatoexceptoelcasodescritoporLauyAdachi10_que

fuetratadoconunacombinacióndebifosfonatos,yelcaso

publicadoporIwamotoetal.14quefuetratadocon

risendro-nato.

Actualmentenosehanpublicadocasosdepacientescon

ONMpordenosumabtratadosconteriparatida.Sinembargo,

elmecanismodeaccióndelateriparatida,queadministrada

de forma intermitente tiene un efecto anabólico sobre el

hueso,podríajustificarsuusoenestoscasos,yaquela

teripa-ratidapromuevelaexpresióndelRANKLenpreosteoblastos,

incrementadolaactivaciónyelreclutamientode

osteoclas-tosmediadoporosteoblastos.Estosfenómenos,descritosen

elmodelopatogénicoparalaosteonecrosisporbifosfonatos

propuesto por Subramanian et al.4 _{yválido para la}

osteo-necrosispordenosumab,setraducenenunincrementodel

remodeladoóseocontrarrestandoelefectoantirresortivode

denosumab.

Esimportantedestacarquelateriparatidanoestáindicada

enpacientes conhipercalcemia,enfermedadósea

metastá-sica,enfermedaddePagetdelhueso,embarazo,pacientescon

enfermedadóseasometidosaradioterapia,insuficienciarenal

yhepática15_{.Tambiénsedebetenerencuentaquela}

teripa-ratidanodebeadministrarsedurantemásde24meses.Esta

limitacióntemporalsedebealinformedeunestudioconratas

Fishertratadas conteriparatida enelqueunúnico

espéci-mensufrióunosteosarcoma15_{.Esteefectonosehaobservado}

enotrasespecies.Laduraciónydosisóptimadeteriparatida

paratratarlaONMasociadasabifosfonatosoadenosumab

sedesconocen.Ennuestrocasofueronsuficientes6mesesde

tratamientoconteriparatida20␮gdiariosparaconseguirla

remisióndelaslesionesyobtenerunarecuperaciónóseade

laslesionesosteolíticas.

Conclusión

Losodontoestomatólogosyloscirujanosoralesy

maxilofacia-lesdebenserconscientesdelospotencialesefectosadversos

enpacientesquehansidotratadoscondenosumabyquevan

asometerseaunprocedimientooralinvasivo.Unadecuado

programapreventivodentalantesdecomenzareltratamiento

condenosumabpuedereducirlaincidenciadeONM,yaque

unasoladosisdelfármacopuedeinducirestaenfermedad.

Los pacientes con ONMpor denosumabpueden

benefi-ciarse del tratamiento adyuvante con teriparatida a bajas

dosis, ya que contrarrestan los efectos antirresortivos del

denosumabfavoreciendoelremodeladoóseo.

Responsabilidades

éticas

Proteccióndepersonasyanimales.Losautoresdeclaranque

losprocedimientosseguidosseconformaronalasnormas

éti-casdelcomitédeexperimentaciónhumanaresponsableyde

acuerdoconlaAsociaciónMédicaMundialylaDeclaraciónde

Helsinki.

Confidencialidaddelosdatos.Losautoresdeclaranquehan

seguidolosprotocolosdesucentrodetrabajosobrela

publi-cacióndedatosdepacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado.Los

autores han obtenido el consentimiento informado de los

pacientesy/osujetosreferidosenelartículo.Estedocumento

obraenpoderdelautordecorrespondencia.

Conflicto

de

intereses

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