Histiocitosis de células de Langerhans.

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www.analesdepediatria.org

ARTÍCULO ESPECIAL

Histiocitosis de células de Langerhans.

Avances en la patogenia y práctica clínica

Itziar Astigarraga

^a^,^b

, Susana García-Obregón

^c^,^d^,∗

, Antonio Pérez-Martínez

^e^,^f

, Ignacio Gutiérrez-Carrasco

^g

, Vicente Santa-María

^h

,

Carmen Rodríguez-Vigil Iturrate

ⁱ

, Mikael Lorite Reggiori

^j

,

Thais Murciano Carrillo

^k

, Montse Torrent

^l

y Grupo de Histiocitosis de la Sociedad Espa˜ nola de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP)

aServiciodePediatría,HospitalUniversitarioCruces,GrupoOncologíaPediátrica,InstitutoInvestigaciónSanitariaBiocruces, Barakaldo,Bizkaia,Espa˜na

bDepartamentodePediatría,FacultaddeMedicinayEnfermería,UniversidaddelPaísVasco,UPV/EHU,Barakaldo,Bizkaia, Espa˜na

cGrupodeOncologíaPediátrica,InstitutoInvestigaciónSanitariaBiocrucesBizkaia,Barakaldo,Bizkaia,Espa˜na

dDepartamentodeFisiología,FacultaddeMedicinayEnfermería,UniversidaddelPaísVasco,UPV/EHU,Barakaldo,Bizkaia, Espa˜na

eServiciodeHematología-Oncología,HospitalUniversitarioLaPaz,Madrid,Espa˜na

fDepartamentodePediatría,UniversidadAutónomadeMadrid,InstitutodeInvestigacióndelHospitalLaPaz,IdiPaz,Madrid, Espa˜na

gUnidaddeOncologíaPediátrica,HospitalInfantilVirgendelRocío,Sevilla,Espa˜na

hÁreadeOncologíaPediátrica,HospitalSantJoandeDeu,Barcelona,Espa˜na

iUnidaddeOncohematologíadeAtenciónalNi˜noyAdolescente,ServiciodePediatría,HospitalUniversitarioMiguelServet, Zaragoza,Espa˜na

jUnidaddeOncologíaPediátrica,ServiciodePediatría,HospitalUniversitarioSonEspases,Palma,IllesBalears,Espa˜na

kUnidaddeOncologíayHematologíaPediátrica,HospitalUniversitarioValld’Hebron,Barcelona,Espa˜na

lUnidaddeOncologíayHematologíaPediátrica,ServiciodePediatría,HospitaldelaSantaCreuiSantPau,Barcelona,Espa˜na

Recibidoel31dediciembrede2021;aceptadoel2demayode2022 DisponibleenInternetel5dejuniode2022

PALABRASCLAVE Histiocitosis;

Síndromes histiocíticos;

Histiocitosisde célulasde Langerhans;

Resumen LahistiocitosisdecélulasdeLangerhans(HCL)esuntipodeneoplasiahematológica deorigenmieloide,quepuedeafectar adiferentes órganosotejidos,con granvariabilidad enlapresentación clínicaycomportamiento biológico,porloquepuede simulardiferentes enfermedades.Serecomiendarealizardiversaspruebasclínicas,analíticasydeimagen,para determinarlaextensióndelaafectación,quepuedeserúnicaomultisistémica,ylapresen- ciaonodedisfunciónenórganosderiesgocomosistemahematopoyético,hígadoybazo.El diagnósticosedebeconﬁrmarmediantebiopsiayestudiohistológico.Losestudiosmolecula- reshanpermitidoidentiﬁcar mutacionesenla víaMAPK,loque hanampliado lasopciones

∗Autorparacorrespondencia.

Correoelectrónico:susana.garciaobregon@osakidetza.eus(S.García-Obregón).

https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2022.05.002

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Granulomaeosinóﬁlo;

Terapiadirigida;

InhibidoresBRAF;

InhibidoresMEK;

Medicinadeprecisión

terapéuticas.Eldiagnósticoescomplejoyexistecontroversiaenelmanejodeciertoscasos.

Lasrecomendacionesterapéuticasdependendelalocalizacióndelaslesionesydelaextensión delaafectación.Losestudioscolaborativosinternacionaleshandemostradolaefectividadde terapiasprolongadascombinadascomovinblastinayprednisonaenformasgravesomultisis- témicasydestacaelpapelbeneficiosodefármacosantiinflamatorioscomoindometacinayde otrascombinacionesdecitostáticos.LaHCLrepresentaunbuenejemplodelaimportanciade lamedicinadeprecisiónydelbeneficiodelaidentificacióndedianasmoleculares,comunesa diferentesneoplasias,paradesarrollarnuevasterapiasdirigidas.LosinhibidoresdelavíaMAPK representanunaalternativaterapéuticaencasosrefractariosyenlasformasneurodegenera- tivasdelaHCL.Losestudiosmolecularespuedencontribuirenelpronóstico,eltratamientoy elseguimiento,especialmenteenlasformasgraves.

KEYWORDS Histiocytosis;

Histiocyticdisorders;

Langerhanscell histiocytosis;

Eosinophilic granuloma;

Targetedtherapy;

BRAFinhibitors;

MEKinhibitors;

Precisionmedicine

Langerhanscellhistiocytosis.Advancesinpathogenesisandclinicalpractice

Abstract Langerhanscellhistiocytosis (LCH)isatypeofmyeloidneoplasiathatcanaffect differentorgansortissuesandexhibitssubstantialvariabilityinitsclinicalpresentationand biological behaviour, so it may mimic different diseases. Performance of different clinical assessments andlaboratory and imaging tests isrecommended to determinethe extent of involvement,whichmaybeofasinglelocationormultisystemic,andthepresenceorabsence ofdysfunctioninriskorgans,suchasthehaematopoieticsystem,liverandspleen.Thediagnosis mustbeconfirmedbyhistologicalexaminationofabiopsysample.Moleculartestshaveiden- tifiedmutationsinthemitogen-activatedproteinkinase(MAPK)pathway,whichhasexpanded treatmentoptions.Thediagnosisiscomplexandthereiscontroversy regardingthemanage- mentofcertaincases.Treatmentrecommendationsdependonthelocationofthelesionsand theextentofinvolvement.Internationalcollaborativestudieshavedemonstratedtheeffec- tivenessofprolongedcombination therapiessuchasvinblastineandprednisoneinsevereor multisystemicforms,andanti-inflammatorydrugssuchasindomethacinandothercytostatic combinationshaveprovenbeneficial.LCHisagoodexampleoftheimportanceofprecision medicine andthebenefitofidentifyingmoleculartargets,common todifferentneoplasms, todevelopnewtherapies.MAPKpathwayinhibitorsofferanalternativetreatmentoptionin refractorycasesandneurodegenerativeformsofLCH.Moleculartestingcancontributetothe prognosis,treatmentandfollow-upofLCH,especiallyinsevereformsofdisease.

4.0/).

Introducción

Lashistiocitosissonungrupoheterogéneodeenfermedades querepresentanunretodiagnósticoyplanteancontrover- sias en el manejo clínico^1---3. En los últimos 10 años, los avances enel conocimiento patogénico, identificación de células de origen y vías moleculares, han generado cambios en la clasificación, recomendaciones diagnósticas y terapéuticas^1---3.Enlaedadpediátricadestacalahistiocitosis decélulasdeLangerhans(HCL)quesueleasociarmutacio- nes en la vía de señalización dependiente de la proteína quinasadeactivaciónmitogénica(MAPK)^3---6.Ladesregula- ción deesta vía molecular esunmecanismo fundamental enlaoncogénesisdediferentesneoplasias⁷.Laterapiapara laHCLsebasa enfármacosantiinflamatorios, como corticoides,ycitostáticoscomovinblastina,perorecientemente sehandesarrolladonuevasestrategiasterapéuticas,como loainhibidoresMAPK,paraformasgravesyrefractarias^7---11.

LaHCLrepresentaunbuenejemplodelaimportanciadela medicinadeprecisiónydelbeneﬁciodelaidentiﬁcaciónde dianasmoleculares,comunesadiferentesneoplasias,para desarrollarnuevasterapiasdirigidas^10,11.Losestudiosmole- cularessonrelevantesparael pronósticoyeltratamiento delospacientes.

Bases patogénicas

Lagranheterogeneidadclínicayvariabilidadenelcompor- tamientobiológicodelaHCL,desdelesionesconresolución espontánea hasta trastornos multisistémicos amenazantes para la vida, han mantenido el enigma sobre esta enfer- medadyapoyadosudenominacióninicialcomohistiocitosis X². Destacan 2 grandes teorías patogénicas: reactiva por estimulacióninmuneinapropiadaoneoplásica.

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Figura1 ModelocelularymoleculardedesarrollodelasdiferentesformasclínicasdelahistiocitosisdecélulasdeLangerhans.La activacióndelavíaERKpordiferentesmutacionesenlosprecursoreshematopoyéticosoprecursoresmieloidesoriginaenfermedad diseminadamultifocal,mientrasquelasmutacionesenlascélulasprecursorasensangreperiféricaytejidosoriginaenfermedad multifocal,mientrasquelasmutacionesenlascélulasmásdiferenciadasdelostejidoslesionesúnicas.MAPK:delinglésMitogen- activatedproteinkinases.

La teoría de desregulación inmune se apoyaba en la morfologíabenignadelascélulasqueproliferan,infiltrado inflamatorioasociado,heterogeneidadcelular,bajapropor- ción dehistiocitos patológicos enlesiones, producción de citoquinas (localesy sistémicas) ytendencia a resolución espontánea. En este microambiente inflamatorio destaca el papel delinfocitos Tycitoquinasque contribuyena la clínica yal desarrollo de lesiones con fibrosis, necrosisy osteolisis^12,13.

La identiﬁcacióndemutacionesapoya laconsideración actual clonal y oncológica. En2010, Badalian-Very et al.

describieronhistiocitos patológicosCD1a⁺CD207⁺portado- resdemutaciónsomáticadeloncogénBRAF^V600E,enel57%

de61pacientes afectos¹⁴.Estamutacióngenéticaha sido conﬁrmada en numerosas cohortes, como la serie pediá- trica francesa de 315 pacientesque detecta BRAF^V600E en el 54,6%¹⁵. También se handescritootras alteraciones de BRAFconmenorfrecuencia.Loshallazgosmoleculareshan orientadolanuevaclasiﬁcacióndelashistiocitosis³.Actual- mente, según la OMS, la HCL se considera una neoplasia hematológicadeorigenmieloide¹⁶.

También ha habido mucha controversia sobre lacélula de origen. En pacientes con formas clínicas graves se han detectado mutaciones en progenitores hematopoyé- ticos de médula ósea y saco vitelino, mientras que en formasmenosgravessehandescritocircunscritasaltejido afectado.Estoshallazgossugierenquelasmutacionespue- den ocurrir en diferentes momentos evolutivos y tipos celulares^4,17.

Se han descubierto otras alteraciones patogénicas que condicionan la activacióndela vía RAS-RAF-MEK-ERK que generase˜nalesdeproliferación,supervivencia,diferencia- ción y activación de precursores de células dendríticas mieloides.Brownetal.,demostraronmutacionesenMAP2K1 enel27,5%decasosdeHCL,enausenciademutacionesde BRAF¹⁸.Además,sehandescritomutacionesenotrosgenes comoALK,ARAF,ERBB3,PIK3KCAyMAP3K1.Enalrededor del10-20%delospacientesnosedetectaningunamutación

ysepostulan mecanismosadicionales comocambiosenel númerodecopiasoalteracionesepigenéticas^4---6.

Las diferentesformasclínicas heterogéneasdela HCL, nosolo seexplican por las mutacionesencontradas enla vía MAPK, sino también por el tipo celular donde surgen estasalteracionesgenéticas. Así, seha descritocómo los pacientesconformasclínicasdealtoriesgopresentanestas mutacionesenprecursoresmieloides,comocélulasdendrí- ticas (CD)11c⁺ o monocitos CD14⁺, y en médula ósea en progenitoreshematopoyéticos CD34⁺.Mientras que en las formasmenosgravesdeHCLestasalteracionessehandes- critoencélulasresidentesdecadaórganoafecto.Portanto, el modelo de patogénesis de la HCL es un modelo inte- gradorque considerala activaciónpatológicade ERKque generase˜nalesdeproliferación,supervivencia,diferencia- ción y la activación de los precursores de CD mieloides (ﬁg.1).Tambiénseplanteaquelasmutacionesenestavía puedenalterarlarespuestadecitoquinasinducidaporlos receptorestipotoll(TLR)enlascélulasdendríticas2,4---6,12,13.

Recomendaciones para conﬁrmar el diagnóstico y valorar la extensión

La HCL se considera una de las enfermedades más

«simuladoras»,puedeconfundirseconotrasmuchasenfer- medades.Eldiagnósticodiferencialesamplio,diﬁcultosoy sedebendescartarespecialmenteotros procesosmalignos oinfecciosos.Dadasuescasaincidencia, esimportante su sospechaclínica¹⁹.

Laanamnesisyexploraciónfísicadebenrecogersíntomas y signos derivados de lesiones en piel, dolores osteo- musculares, ﬁebre, adenomegalias, citopenias, síntomas respiratorios, diarrea persistente, megalias abdominales, poliuria/polidipsia,fallo demedro, cambios neurológicos, etc.Cualquier órganopuede estar afectadoylas lesiones puedenafectaraunúnicosistemaovarios(multisistémico),

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seraisladas omúltiples.Laslesionescutáneasyóseasson lasmásfrecuentes4---6,20---22.

El diagnóstico definitivoexige biopsiade lalesión más accesible para la confirmación histológica e inmunohisto- química. Las células de Langerhans patológicas expresan proteínaS-100,CD1ayCD207(langerina),yseacompañan deuninfiltradogranulomatosoinflamatoriodemacrófagos, linfocitosyeosinófilos.Los marcadoresmásespecíficosde HCL sonCD1a y CD207, pero tambiénson expresados por diferentes precursores mononucleares. Por ello, el diag- nóstico histológico debecorrelacionarse con los hallazgos clínicosyradiológicos^3---6.

El estudio histológico es imprescindible para estable- cer el diagnóstico. La afectación vertebral (vértebra en galleta/plana o lesión cervicalalta sin afectación depar- tes blandas) con alto riesgo quirúrgico representa una de las excepciones para realizar biopsia previa a iniciar tratamiento,siemprequesedescartenotrascausas,espe- cialmentemalignasoinfecciosas^20---23.

Actualmenteserecomiendarealizarestudiosmolecula- res,paraidentiﬁcarmutacionesenBRAF^V600Eyotrosgenes como MAP2K1^3,14,18. Estos estudios moleculares apoyarían el diagnósticoytienenrelevancia clínica ypronóstica,así comoamplíanlaposibilidaddetratamientosdirigidossobre todo para pacientes con disfunción orgánica yafectación deórganosderiesgo(hígado,bazoysangre)oensituacio- nes de refractariedad^4,10,11,24. Enuna cohorte francesa se observóquepacientesconmutaciónBRAF^V600Epresentaban unaenfermedadmásgrave yconpeor respuestaal trata- mientodeprimeralínea¹⁵.Otrosestudioshanmostradola correlaciónentrepositividaddeBRAFensangreymayortasa derecaídas^25,26.

Trasel diagnóstico,esimportantedeterminar laexten- sión de la afectación para valorar si la enfermedad es multisistémicayestablecerlagravedad.Sedebedescartar la afectación de órganos de riesgo (sistema hematopoyé- tico,hígado,bazo)quesuelenpresentarsecomocitopenias (al menos 2 series: hemoglobina <10g/dl, leucocitos

<4.000/mm³,trombocitopenia<100.000/mm³),hepatome- galia>3cmy/oesplenomegalia > 2cmdelreborde costal o disfunción hepática (hipoproteinemia <5,5g/dl, hipoal- buminemia <2,5g/dl, elevación de la gamma glutamil transpeptidasaoGGT)4---6,9,20---22.

Serecomiendarealizarpruebascomplementariasanalí- ticascomohemograma,coagulación,ionograma,velocidad de sedimentación, función hepática y renal, proteino- grama, metabolismo del hierro, pero los resultados son inespecíﬁcos²¹. Los estudios radiológicos deben incluir ecografíaabdominal,radiologíasimple,tomografíacompu- tarizada (TC)o resonanciamagnética(RM) delas lesiones óseas sospechosas y otros huesos^20---22. Existe controversia sobre la técnica de elección para valorar lesiones líticas, yaquegeneralmentesedetectanbienenRXsimple,pero puedeserdifícilenlocalizacionescomocostillas,columna vertebralypelvis.LaTColaRMsonútilesparavalorarmejor laslesionesóseasydepartesblandas.ElpapeldelPET-TC con 18-ﬂuorodeoxiglucosa (¹⁸F-FDG) noestá bien estable- cido, pero es muy sensible y podría ser útil^, en recaídas ocasoscomplejos^21,27.Segúnla sintomatologíaylasospe- chadeórganosafectadosserealizaránotrosestudiospara establecerlaafectacióndelosmismos:estudioshormonales (p. ej., prueba dedeprivación hídrica), RM craneoespinal

odelejehipotálamo-hipoﬁsario,audiometría,potenciales evocadossensitivos,evaluación neurocognitivaypsicomé- trica,TCpulmonar,pruebasfuncionalespulmonares,lavado broncoalveolar,gastroscopia,colonoscopia,etc.4---6,20---22.

En el seguimiento de los pacientes se deberán realizar diversas pruebas complementarias, en función de la localización de las lesiones. Es importante conocer que la respuesta radiológica de las lesiones óseas puede tar- dar meses en evidenciarse y se recomienda mantener el mismo método de evaluación. El seguimiento radiológico suelelimitarse alaevaluación delasregiones anatómicas afectadasinicialmente,salvoclínicacompatibleconnuevas lesiones^22,23.

Manejo terapéutico de las formas leves:

cutáneas, óseas simples, óseas en localizaciones especiales y otras localizaciones únicas

Engeneral,lospacientesconenfermedaddeunsolosistema yconﬁnadaaunaúnicalocalización,solorequierenterapia localuobservacióndespuésdelabiopsiainicial.Lospacien- tesconlesionesúnicaspresentanbuenpronósticoypueden resolverseespontáneamente^20---23.

Compromisocutáneoaislado

Las lesiones cutáneas son frecuentes y variadas, aunque la afectación exclusiva en pieles pococomún (5%). Apa- recen a cualquier edad, pero son más características de reciénnacidosylactantes.Suelenpresentarsecomoeccema seborreicoocostralácteapersistenteencuerocabelludo, lesionesenplieguesyperinéoexantemageneralizado.Pue- den presentar pápulas, pústulas, vesículas o úlceras con costrashemorrágicas.EnlaHCLcutáneaexclusivasereco- miendaobservaciónyseguimientoestrechoporquepueden desaparecer sin tratamiento. pero también pueden sufrir reactivación o progresión multisistémicahasta en el 40%, especialmente en pacientes con mutación BRAF^V600E. En lesionesúnicaslaresecciónquirúrgicaconﬁnesdiagnósticos suelesersuﬁcienteparalacuración^28---31.

Se recomienda administrar tratamiento solo a pacien- tessintomáticos,peronoexistenrecomendacionesestándar paraformasexclusivascutáneas.Lasprincipalesopcionesde tratamientoson20---24,32,33:

• Corticoesteroidestópicosdepotenciamediayaltacons- tituyenlaterapiadeprimeralínea,peronosiempreson eﬁcacesyescomúnlarecidivadespuésdeinterrumpirlos.

Tambiénsepuedenusartandascortasporvíaoral.

• Metotrexato, mercaptopurina o hidroxiurea oral. Se puedeadministrarmetotrexato:20mg/m²semanal,mercaptopurina: 50mg/m²/día o hidroxiurea20mg/kg/día, durante 6 a 12 meses, solos o combinados en casos refractarios. También la talidomida oral (dosis de 50 a 200mg/día)puedemostrareﬁcaciaenni˜nosyadultos.

• Otras terapias en formas refractarias: La aplicación tópica de mostaza nitrogenada o imiquimod o pso- raleno con radiación ultravioleta B (PUVB) puede ser eﬁcaz y segura en formas resistentes y centros

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especializados. En enfermedad cutánea extensa y sin- tomática,se puedeadministrarquimioterapia sistémica (combinacióndeesteroides con vinblastinadurante 6 a 12meses).

Compromisoesquelético

Las lesiones óseas están presentes en aproximadamente el 80% y pueden presentarse en cualquier hueso del cuerpo, aunqueson raras enmanos ypies.Los sitios más comúnmente afectados son cráneo, seguido de columna, extremidadesypelvis.Pueden serasintomáticasoasociar dolor, tumefacción de partes blandas o limitación de la movilidad. Suelen ser lesiones líticas con masa de partes blandas^19---23.

Las lesionesóseasúnicas(50%)pueden regresarespon- táneamente y la observación y seguimiento pueden ser suﬁcientes. Muchas lesiones mejoran después de la biopsia. Para considerar si precisa tratamiento se valorarán los síntomas clínicos, tama˜no y localización de la lesión, especialmentela compresióndemédula espinal, deformi- dad inaceptable, dolor intenso y discapacidad funcional.

Las opciones de tratamientos dependerán del tipo de lesión19---23,30,34---37:

- Lesionescranealesúnicasdelacalotacranealanivelfron- tal,parietal,occipitaloencualquierotrohueso:

• Actitudconservadorainicial.Esperaralaregresiónespon- táneatraslabiopsia.

• Legrado o curetaje/cirugía. La escisión completa de la lesiónóseapeque˜na(<2cm)puedeestarindicadaalbiop- siar.Peronoestáindicadalaescisiónradicaldelesiones grandes(> 5cm) porque aumentael defecto óseo, pro- longaeltiempodecuraciónypodríaresultarendefectos esqueléticospermanentes. Paralesionesde 2a5cmde diámetro,labiopsiaolegradoparcialsonsuﬁcientes.La inyección intralesionaldecorticoides enelactoquirúr- gicomuestraefectofarmacológicoprolongado,aliviodel dolorymejoralamovilidadconbuenatoleranciaenlesio- nessintomáticasaccesibles.

• Indometacinaoral.Hademostradosueﬁcaciacomotera- piainicialoenrecaídasparacontrolareldolor, revertir la enfermedad e inducir respuesta en >90% de lesio- nesóseassintomáticas,conmínimosefectossecundarios.

Dosisrecomendadaes1-2mg/kg/díaduranteunamediana de6-12meses^35,36.

- Lesionescraneales enhuesos delacara, órbitas,apóﬁ- sismastoidesyhuesotemporal.Laafectacióndehuesos faciales y fosas craneales anterior y media (temporal, órbita,esfenoides,etmoidesyzigomático)quepresentan extensióntumoralintracraneal,comprendenungrupode riesgoparaelsistemanerviosocentral(SNC)ypuedenaso- ciarmayorprobabilidaddediabetesinsípidayafectación conpatrónneurodegenerativo³⁶.Serecomiendaquimiote- rapiasistémicaconvinblastinayprednisona(estratoIdel protocolovigenteLCH-IV)engeneral,perohayciertacon- troversiayaquealgunaslesionespuedentenerevolución favorableconactitudconservadoraoindometacina^32,35,36. - Lesiones óseas vertebrales. Pueden afectar cualquier vértebra,aunque es más común encervicales y produ- ciraplastamientodelcuerpovertebral(vértebraplana).

Suelenserdolorosasyexcepcionalmenteasociandeﬁcien- ciasneurológicasporextensióndemasadepartesblandas ycompresióndemédulaespinal.Larecomendaciónactual esobservación,salvoencasodemasadepartesblandas y extensión intraespinal que pueden requerir quimioterapia. El tratamiento ortopédico con ortesis tipo corsé puede ser necesario cuando hay inestabilidad vertebral osíntomasneurológicos.

El riesgo de reactivación de una lesión ósea única es bajo (10%). En casos de afectación ósea recidi- vante, resistente o progresiva el tratamiento se basa en indometacina, o quimioterapia (prednisona+vinblastina, citarabina+vincristina, cladribina, hidroxiurea). También algunasrecaídasóseasaisladaslevesregresanespontánea- mente y los bisfosfonatos puede ser eﬁcaces en algunos casos^20---23.

Afectaciónganglionar

Laextirpaciónquirúrgicaesel tratamientodeelección,si hayafectaciónúnica³².

Afectaciónpulmonaraislada

Enadolescenteselabandonodeltabaquismoesclavepara conseguirlacuración.Encasossintomáticosserecomienda quimioterapia.

Lesionesocupantesdeespacioensistemanervioso central

Pueden aparecer en cualquier localización, pero más frecuentementeenregiónhipotálamo-hipoﬁsariaconengro- samiento del tallo hipoﬁsario. En algunas localizaciones la extirpación quirúrgica puede ser diagnóstica y curativa. Otras lesiones suelen responder a quimioterapia (vinblastina/corticoides, vincristina/ARA-C, cladribina en monoterapia)^39.

La diabetes insípida central (DIC), puede preceder a laHCLo aparecer posteriormente.Estospacientes tienen mayor riesgo de afectación neurodegenerativa, pero las terapiasespecíﬁcasdeHCLnoconsiguenrevertirlaDIC,por loquenoserecomiendan^32,38.

Manejo terapéutico de formas multisistémicas y disfunción orgánica

Los pacientes se clasiﬁcan en diferentes categorías de riesgo, según la extensión de la enfermedad y órganos implicados. La afectación de varios sistemas orienta a la necesidad de eliminar los progenitores clonales con quimioterapia sistémica. El tratamiento con corticoides y vinblastina ha demostrado una excelente respuesta en pacientesconenfermedadmultisistémicayseproponecomo tratamientodeprimeralíneaporlaHistiocyteSociety^8,9,31. DadalabajaprevalenciadelaHCL,losestudios multi- céntricoshansidofundamentalesparaconseguirresultados yestablecer las recomendacionesterapéuticas. EnEspa˜na destaca la labor del grupo de trabajo de histiocitosis de

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la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediá- tricas(SEHOP)ylaparticipaciónenestudioscolaborativos españoles (HCL-95, HCL-2000) e internacionales (LCH-III, LCH-IV).LosresultadospublicadosdeLCH-IIIen554pacien- tespediátricosHCLmultisistémica(HCL-MS) muestranuna supervivenciaglobal del99% sinórganosderiesgoafecta- dosydel84%siafectacióndeórganosderiesgo,mejorando elpronósticorespectoaestudiosprevios(LCH-I,LCH-II).La adición de metotrexatono aportababeneficio. Sedemos- tró el beneficio de prolongar la terapia para reducir las recaídas⁹.Recientementesehadescritoelimpactopronós- ticonegativodelaafectacióngastrointestinalenHCL-MS³⁷. ElestudiointernacionalactualLCH-IV(ClinicalTrials.gov:

NCT02205762)incluyerecomendacionesparatodaslasfor- masde HCL,incluyendo casosrefractariosyrecidivantes.

El promotor en Espa˜na es SEHOP, participan 27 centros, coordinadosdesdeInstitutoInvestigaciónSanitaria BioCru- ces Bizkaia,con apoyo delas plataformas ECLIM-SEHOP y SCReN. Desde 2016, se han incluido 103 pacientes de 23 hospitales.

A pesardelos buenosresultados desupervivencia glo- bal, más del 40% de los pacientes con HCL-MS serán refractarios al tratamiento inicial o presentarán recidi- vas,precisandootras terapias.Sehanutilizadodiferentes tratamientosderescatecomocitarabina,cladribina,clofa- rabinaytrasplantedeprecursoreshematopoyéticos.Desde laidentiﬁcacióndemutacionesenlavíaMAPK/ERKsehan ampliadolasestrategiasterapéuticas:comoterapiadirigida yfármacosinhibidoresconaltastasasderespuestaenni˜nos conHCLdealtoriesgorefractaria^4---7,39.

Diversas publicaciones recogen la experiencia del tra- tamientoconvemurafenibyotrosinhibidores (dabrafenib, cobimetinib, trametinib), destacando las excelentestasas de respuesta y su rapidez enformas graves7,10,11,32,39. Sin embargo, esta terapia noes curativa porque las recaídas soncasiconstantestrassususpensión.Losensayosclínicos deberían conﬁrmar su eﬁcacia y seguridad, la duración y momentoóptimo para suuso yla utilidadde las terapias combinadasdeinhibidoresdelavíaMAPK/ERKconquimio- terapia.

Seguimiento: secuelas a largo plazo y neurodegeneración

Las reactivaciones, afectación de órganos de alto riesgo, secuelas a largo plazo y la enfermedad neurodegenerativa asociada a la HCL representan los mayores desafíos diagnósticosyterapéuticos.Alrededordel50%delospacientes con HCL presenta algún tipo de secuela, sobre todo en HCL-MS. Las reactivaciones y lesiones de riesgo SNC asocian mayor tasa de complicaciones a largo plazo. Las secuelas aparecen más frecuentemente en hueso, piel y áreahipotálamo-hipoﬁsaria,aunquepuedenafectaraotras localizaciones^22,38.

Las secuelas ortopédicas(secundariasafracturas pato- lógicas de huesos largos, deformidades, escoliosis) son frecuentes enlesiones óseas (20-30% de pacientes, sobre todoenmenoresde3a˜nos).Laafectacióndehuesoscranea- lespuede provocarproptosis, asimetríasfaciales, pérdida de audición, pérdida de piezas dentarias, etc.^22,35,38. Las

lesionescutáneaspuedenprovocarulceraciones,cicatrices ysecuelascosméticas^28,29.

La afectación del eje hipotalámico-hipofisario puede producirsecuelasendocrinológicaspermanentescomodia- betesinsípida,quenorespondenaltratamientodeHCL.Las deficienciashormonalesde lahipófisis anteriorson menos habituales,peroprovocaránretrasodelcrecimiento,hipo- tiroidismo,hipogonadismo, amenorrea,pubertadprecoz o retrasada³⁸.

La afectación neurodegenerativa (HCL-ND) se caracte- rizaporunsíndromeprogresivodealteracionesradiológicas ymanifestacionesclínicas, conescasa correlaciónclínico- radiológica. Esun síndrometardío y progresivo caracteri- zadoporlaafectacióncerebelosaydeltroncoencéfaloque puede asociardeterioro neurocognitivo, que ocurre habi- tualmenteentre5-15a˜nosdespuésdeldiagnósticoinicial.

Laincidenciavaríadesdeel1al24%,dependiendodefac- toresderiesgoidentiﬁcadoscomolaafectacióndehuesos delmacizofacial,presenciadeDICymutacióndeBRAF^V600E queaumentanla probabilidad.El diagnósticoescomplejo ylas recomendacionesterapéuticastodavíanoestánbien establecidas.Sehanplanteadodiversasterapiasconinmu- nomoduladoresycitostáticosconmalarespuestaysepodría considerarelusodeinhibidoresdeMAPKendeterminados casos⁴⁰.

Financiación

Este trabajo ha sido ﬁnanciadoparcialmente por los fon- dos del Proyecto de Investigación sobre Histiocitosis de la Fundación Vasca de Innovación e Investigación Sanita- ria BIOEF(BIO16/ER/020/BC) yde la Asociación Espa˜nola contra la Histiocitosis-ACHE (BC/A/15/012, BIOEF11/017, BIOEF09/047) cuya investigadora principal es Itziar Asti- garraga.

Conﬂicto de intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconﬂictodeintereses.

Agradecimientos

Alos pacientes, familiaresy profesionales que hanparti- cipadoenlosestudioscolaborativosdehistiocitosis.AAna Barriusoporsu ayudatécnicaenla elaboracióndel docu- mento.AMartaLlarena,AneKarmeleSáenzdeArzamendiy alaplataformaSCReN(SpanishClinicalResearchNetwork) delInstitutodeSaludCarlosIIIporsulabordeapoyoymoni- torizacióndelestudiointernacionalLCH-IV.Alaplataforma ECLIM-SEHOPporsuayudaenlaimplementaciónyeldes- arrollodelosensayosclínicosinternacionalesmulticéntricos encáncerinfantilenEspa˜na.

Bibliografía

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