Mecanismos de reacción en las fronteras de las Reglas de Woodward-Hoffmann

Roberto Villar L´opez

TESE DE DOUTORAMENTO

Mecanismos de reacci´on en las fronteras de las Reglas de

Woodward-Hoffmann

Dirixida polos Doutores:

Carlos Silva L´opez e Olalla Nieto Faza

Ano 2017

D. Carlos Silva L´opez e Dna. Olalla Nieto Faza

FAN CONSTAR que o presente traballo, titulado ”Mecanismos de reacci´on nas fronteiras das reglas de Woodward-Hoffmann”, que presenta D. Roberto Villar L´opez para a obtenci´on do t´ıtulo de Doutor, foi elaborado baixo a s´ua direcci´on no programa de doutoramento ”Qu´ımica Te´orica e Modelizaci´on Computacional”

interuniversitario das seguintes Universidades:

Universidad Aut´onoma de Madrid, Universidad Complutense de Madrid, Uni- versidad de Barcelona, Universidad de Cantabria, Universidad de Extremadura, Universidad de las Illes Balears, Universidad de Murcia, Universidad de Oviedo, Universidad de Sevilla, Universidade de Vigo, Universidad del Pa´ıs Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea, Universidad Jaume I de Castell´on, Universitat de Val`encia (Estudi General)

Ourense, 1 de Maio de 2017.

Os Directores da tese de doutoramento

Dr. Carlos Silva L´opez Dra. Olalla Nieto Faza

A mi mujer, Elena, y a mis hijos Elena E. y RoBer

La Filosof´ıa consiste en hacerse preguntas, las respuestas son secundarias y las hay o no.

Juli´an Mar´ıas

Agradecimientos

A punto de finalizar este proyecto personal y profesional me invade un pro- fundo sentimiento de agradecimiento. Confirmo lo que he le´ıdo en otros apartados similares acerca de la necesidad de mucho m´as espacio, del aqu´ı disponible, para agradecer a todas las personas que han contribuido a que este trabajo llegue a buen puerto.

En primer lugar me gustar´ıa mencionar a Carlos y Olalla, los directores de esta Tesis. Sin ellos este trabajo no podr´ıa haberse llevado a cabo. Por eso les agradezco sinceramente su ayuda, sus consejos, su disponibilidad casi absoluta y su confian- za. Gracias por compartir momentos importantes de vuestra vida conmigo y con mi familia. Ten´eis que saber que, a pesar de todos estos a˜nos “aguant´andonos” mutua- mente, os admiro y aprecio sinceramente.

Gracias a todo el grupo de investigaci´on y a los componentes de los seminarios semanales. Especialmente quiero mencionar a Marta Casti˜neira y Marta Gonz´alez, ellas han contribuido, en buena medida, a que hoy tenga un sentimiento de pertenen- cia a este fant´astico grupo y que me sienta orgulloso de tenerlas como compa˜neras (aunque se nos haya resistido un poquito el montaje del armario del cl´uster).

Tambi´en quiero agradecer a las profesoras e investigadoras del ´area de Nutrici´on y Bromatolog´ıa del Campus de Ourense por la acogida que me han brindado a la hora del caf´e y de la comida. ¡¡ Ha sido estupendo!!

En este punto quiero dar las gracias a mis padres, Roberto y Charo. Gracias por vuestro amor incondicional, por vuestros consejos y por vuestros valores, no puedo expresar con palabras mis sentimientos y gratitud hacia vosotros. Aqu´ı tengo que mencionar a mi mejor amigo, mi hermano Emilio, ´el siempre me ha animado, creyendo en m´ı y sobrevalor´andome como buen hermano peque˜no que es, y adem´as, por si fuera poco, me ha regalado una ahijada preciosa !!!.

De todos modos, esta tesis, como much´ısimos otros proyectos, no los podr´ıa haber llevado a cabo sin mi cient´ıfica favorita, una mujer a la que admiro profunda- mente, mi esposa Elena, por su ayuda constante, su apoyo, su confianza. Aunque t´u ya tengas una tesis extraordinaria, solamente puedo decirte que: ¡¡ Esta otra es tan tuya como m´ıa!!. GRACIAS.

´I NDICE GENERAL

1. Introducci´on 13

1.1. Reacciones Peric´ıclicas. Concepto e historia . . . 15

1.2. Clasificaci´on de las Reacciones Peric´ıclicas . . . 18

1.2.1. Cicloadiciones . . . 18

1.2.2. Reacciones electroc´ıclicas . . . 21

1.2.3. Reacciones sigmatr´opicas . . . 22

1.2.4. Reacciones de transferencia de grupos . . . 23

1.2.5. Tabla-resumen de los tipos de reacciones peric´ıclicas . . . . 25

1.3. Selectividad en las reacciones peric´ıclicas . . . 25

1.3.1. Reglas de Woodward y Hoffmann . . . 25

1.3.2. Teor´ıa de los orbitales frontera . . . 29

1.3.3. Teor´ıa de la aromaticidad del estado de transici´on . . . 30

1.3.4. Torqueselectividad . . . 32

1.4. Aplicabilidad de las reglas de Woodward-Hoffmann . . . 36

1.4.1. Reacciones por etapas . . . 37

1.4.2. Reacciones pseudoperic´ıclicas . . . 40

1.4.3. Reacciones dirradicalarias . . . 41

2. Objetivos 45

´INDICE GENERAL

3. Discusi´on general 49

4. Conclusiones 63

Bibliograf´ıa 68

A. Publicaci´on 1 85

B. Publicaci´on 2 113

C. Publicaci´on 3 125

D. Publicaci´on 4 141

E. Publicaci´on 5 151

12

C ^AP ´ ITULO 1

I NTRODUCCI _ON ´

1.1. REACCIONES PERIC´ICLICAS. CONCEPTO E HISTORIA

1.1. Reacciones Peric´ıclicas. Concepto e historia

En la actualidad y de acuerdo con la Uni´on Internacional de Qu´ımica Pura y Aplicada (IUPAC),¹ una reacci´on peric´ıclica se define como “una transformaci´on qu´ımica en la cual tiene lugar una reorganizaci´on concertada de los enlaces a trav´es de una disposici´on c´ıclica de ´atomos enlazados”.

Aunque existe gran diversidad dentro de este tipo de reacciones y al mecanismo puramente peric´ıclico se superponen en ocasiones componentes i´onicas o radica- larias que pueden modificar la siguiente lista, las principales caracter´ısticas de las reacciones peric´ıclicas son:

Se producen a trav´es de estados de transici´on c´ıclicos conjugados.

Implican reorganizaci´on de los enlaces σ y π.

Son reacciones concertadas (con mayor o menor sincronicidad^1.1), es decir, ocurren en un ´unico paso, sin presencia de intermedios de reacci´on.

Generalmente son reversibles.

Muestran entrop´ıas de activaci´on negativas, lo que sugiere unos estados de transici´on muy organizados.

Son altamente estereoselectivas.

Pueden ser t´ermicas o fotoqu´ımicas.

En ellas no intervienen electr´ofilos o nucle´ofilos.

Durante mucho tiempo, las reacciones que ahora se consideran peric´ıclicas, eran agrupadas dentro de un conjunto que intrigaba a los qu´ımicos org´anicos interesados en aspectos mecan´ısticos. Se trataba de reacciones que no parec´ıan acogerse a los mecanismos de reacci´on conocidos: radicalarios o i´onicos (nucle´ofilo-electr´ofilo), y que mostraban unas selectividades muy elevadas y dif´ıciles de explicar. De he- cho, durante alg´un tiempo se las lleg´o a conocer, en la comunidad qu´ımica, como reacciones sin mecanismo.³

1.1La IUPAC define un proceso s´ıncrono como aquel “proceso concertado en el cual los corres- pondientes cambios primitivos (generalmente rotura y formaci´on de enlaces) han progresado en la misma medida en el estado de transici´on”.¹Hist´oricamente fue Dewar quien, bas´andose en c´alculos semiemp´ıricos sobre las reacciones de Cope y de Diels-Alder, propuso que no todas las reacciones concertadas ten´ıan que ser procesos s´ıncronos.²

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1. INTRODUCCI ´ON

La reacci´on Diels-Alder es un ejemplo paradigm´atico de mecanismo peric´ıclico (Figura 1.1). Fue descubierta en la Alemania de los a˜nos 20 por Otto Diels y Kurt Alder⁴y pronto se convirti´o en una herramienta muy ´util en el campo de la Qu´ımica Org´anica Sint´etica. En la d´ecada de los 30 aparecieron las primeras publicaciones sobre la reacci´on de Diels-Alder desde el punto de vista mecan´ıstico. A. Wasser- man propuso para esta reacci´on, en 1935, un estado de transici´on concertado,⁵con distancias para los enlaces C–C de 2.0 ˚A y poco tiempo despu´es Littman propuso intermedios de reacci´on⁶ que hoy identificamos como dirradicales.

Figura 1.1: Ejemplo de reacci´on Diels-Alder en el que se observa su estereoespeci- ficidad, caracter´ıstica propia de las reacciones peric´ıclicas. Se crean cuatro centros estereog´enicos con un control de su configuraci´on a menudo completo.

Posteriormente, en 1938 Evans y Warhurst protagonizaron lo que algunos auto- res⁷definen como el primer intento de describir cuantitativamente la naturaleza del estado de transici´on de la reacci´on Diels-Alder. Realizaron los primeros c´alculos de la energ´ıa de activaci´on para este proceso usando el m´etodo diab´atico de Evans- Polanyi,⁸ obteniendo un valor de 36 kcal/mol.⁹ Para explicar esta baja energ´ıa de activaci´on se sugiri´o un estado de transici´on con una gran energ´ıa de resonancia, relacionando su estructura electr´onica con la del benceno.¹⁰

En trabajos como el anterior, se comenzaron a aplicar los m´etodos de la recien- temente desarrollada M´ecanica Cu´antica al estudio de las reacciones qu´ımicas. Sin embargo lo cierto es que los estudios experimentales monopolizaron, durante tres d´ecadas, los esfuerzos para estudiar los mecanismos de reacci´on. Hubo que esperar a mediados de los a˜nos 60 para que la teor´ıa cobrase, en el ´ambito de la Qu´ımica, un papel inusitado hasta la fecha, coloc´andose en el punto de mira de la Qu´ımica Org´anica. La causa de este punto de inflexi´on fue, precisamente, el desarrollo entre 1965 y 1969 del concepto de reacciones peric´ıclicas, por parte de R. B. Woodward y Roald Hoffmann, definidas por estos autores como “reacciones en las cuales to- dos los cambios de primer orden en las relaciones de enlace tienen lugar de forma concertada sobre una curva cerrada”.¹¹

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1.1. REACCIONES PERIC´ICLICAS. CONCEPTO E HISTORIA

Para profundizar en el estudio de las reacciones peric´ıclicas se han propues- to tres enfoques te´oricos independientes pero con id´entica implementaci´on ya que llegan a la mismas conclusiones con respecto a las reglas generales de selecci´on.

Estas tres aproximaciones son:

Teor´ıa de la conservaci´on de la simetr´ıa orbital (Woodward y Hoffmann).¹¹ Teor´ıa de los orbitales frontera (Fukui).¹²

Teor´ıa de la aromaticidad del estado de transici´on (Dewar y Zimmerman).^{13, 14}

Desde que los m´etodos te´oricos irrumpieron en el panorama de la Qu´ımica con las publicaciones anteriormente se˜naladas, su evoluci´on ha sido continua e impa- rable. Durante d´ecadas, las herramientas de la Qu´ımica Computacional han sido aplicadas a todas esas reacciones y a pesar de los prodigiosos avances en los estu- dios experimentales acerca de estados de transici´on de reacciones qu´ımicas senci- llas,^{15, 16} el unico medio para obtener informaci´on detallada sobre las geometr´ıas de estados de transici´on de procesos complejos es el uso de la qu´ımica cu´antica.⁷

De hecho las reacciones peric´ıclicas han sido muy relevantes en los los albo- res de la Qu´ımica Computacional. Esto se debe a que el estudio de estos procesos mediante c´alculos muy sencillos, como los del m´etodo cualitativo de H¨uckel^17–19y posteriormente un poco m´as complejos como los del extendido de H¨uckel²⁰(m´eto- do semiemp´ırico)^1.2 dieron resultados sorprendentes.

El propio Roald Hoffmann ha evaluado recientemente, con la perspectiva de m´as de 50 a˜nos, el impacto que han tenido sus trabajos y los del resto de autores implicados en la comunidad qu´ımica:

“La teor´ıa de los orbitales moleculares se convirti´o en parte de la necesaria educaci´on de nuestros doctorandos. La esencia de la brillante idea de Kenichi Fu- kui, una teor´ıa de los orbitales frontera basada en la teor´ıa de perturbaciones se entendi´o a tiempo y de hecho se convirti´o en una ense˜nanza equivalente al m´etodo de las flechas y a las estructuras de Lewis. Comenzamos a confiar en la Qu´ımica

1.2El m´etodo de los orbitales moleculares de H¨uckel, desarrollado en los a˜nos 30, considera so- lamente los orbitales π. B´asicamente analiza la conectividad (topolog´ıa) de un sistema π en una mol´ecula plana, produciendo orbitales cualitativamente correctos. El m´etodo de H¨uckel extendido a˜nade sobre el anterior el tratamiento de los orbitales σ, y la consideraci´on de distintos tipos de sola- pamiento e interacci´on. Este ´ultimo m´etodo fue utilizado por R. Hoffmann, en sus intentos iniciales de visualizar orbitales moleculares.

17

1. INTRODUCCI ´ON

Computacional, impulsados por el apoyo de Paul Schleyer, y lentamente [...] esta- mos empezando a desarrollar maneras de pensar las trayectorias moleculares que recorren una superficie.”²¹

1.2. Clasificaci´on de las Reacciones Peric´ıclicas

El desarrollo te´orico del concepto de reacciones peric´ıclicas agrup´o bajo es- te t´ermino a una amplia variedad de reacciones: cicloadiciones, electrociclaciones, desplazamientos sigmatr´opicos, reacciones quelotr´opicas y reacciones de transfe- rencia de grupos. Actualmente el n´umero de categor´ıas en las que se clasifican las reacciones peric´ıclicas puede variar entre diferentes autores^1.3 pero existe un con- senso muy claro en que electrociclaciones, cicloadiciones y reacciones sigmatr´opi- cas pertenecen a tres categor´ıas bien diferenciadas.

1.2.1. Cicloadiciones

Las cicloadiciones son las reacciones peric´ıclicas m´as ´utiles y abundantes en S´ıntesis Org´anica. En este tipo de reacciones, dos o m´as mol´eculas insaturadas (o partes de una misma molecula) se combinan formando un aducto c´ıclico en el que hay una reducci´on neta de la multiplicidad de enlace, es decir, se reduce el tama˜no del sistema conjugado de orbitales en cada componente. Son reacciones reversibles, denomin´andose retro-cicloadici´on o cicloreversi´on a su reacci´on inversa. Durante una reacci´on de cicloadici´on, los orbitales terminales p del sistema conjugado de un componente forman enlaces σ con los orbitales terminales p del sistema conjugado del otro componente. De modo que los orbitales p deben aproximarse entre s´ı de frente, tal y como muestra la Figura 1.2.

Esta disposici´on espacial que adoptan los orbitales de los sistemas conjugados al aproximarse durante la reacci´on, genera dos conceptos topol´ogicos clave en las cicloadiciones y por extensi´on en el resto de las reacciones peric´ıclicas: suprafacial y antarafacial. Una cicloadici´on es suprafacial sobre un componente cuando los nuevos enlaces se forman sobre la misma cara del sistema conjugado. Sin embargo si un enlace se forma en una cara del sistema y el otro enlace se forma en la otra cara, ser´a un proceso antarafacial.

1.3Un ejemplo son las reacciones quelotr´opicas, que podemos encontrar englobadas dentro de la categor´ıa de las cicloadiciones, como hacemos en este trabajo, o constituyendo una categor´ıa separada.

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1.2. CLASIFICACI ´ON DE LAS REACCIONES PERIC´ICLICAS

Figura 1.2: Dos posibles estados de transici´on para una reacci´on Diels-Alder. En ambos casos la aproximaci´on de los orbitales p de ambos sistemas se realiza de frente, indicando con lineas punteadas los enlaces σ que se est´an formando entre los componentes y el nuevo enlace π del dieno.

Como se mencion´o previamente, los conceptos suprafacial y antarafacial se extienden al resto de reacciones peric´ıclicas por lo que son necesarias unas defini- ciones m´as generales dependiendo de los sistemas (ver Figura 1.3).

Sistemas π : Las interaciones suprafaciales tienen lugar en la misma cara del sistema mientras que las interaciones antarafaciales implican caras opuestas.

Sistemas σ : La interacci´on suprafacial ocurrir´a si los dos cambios en el enla- ce ocurren en zonas con la misma fase, mientra que si esas zonas tienen fases opuestas la interacci´on ser´a antarafacial

Casi todas las cicloadiciones son suprafaciales en ambos componentes siendo muy raro un ataque antarafacial. Este ´ultimo podr´ıa producirse en caso de que, bien uno de los componentes tenga un sistema conjugado lo suficientemente largo para conseguir girar y alcanzar, desde una de las caras del sistema, la otra cara, bien que el proceso implique orbitales d.^1.4

1.4Un ejemplo del efecto que tienen los de orbitales d en este tipo de reacciones se puede encon- trar en las cicloadiciones [2+2] organomet´alicas. Estas reacciones en muchos casos son muy f´aciles, especialmente en comparaci´on con su vertiente puramente org´anica, ya que, mientras que la ciclo- adici´on [2+2] del etileno implica una interacci´on suprafacial-antarafacial ([π2s +π2a]), en la ciclo- adici´on [2+2] de alquenos con complejos metal-alquilideno el nodo extra del orbital d proporcionado por el metal, y usado en el enlace π del alquilideno, permite una interacci´on suprafacial-suprafacial ([π2s +π2s]).²²

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1. INTRODUCCI ´ON

Figura 1.3: Definiciones de suprafacial y antarafacial para a) sistemas π, b) sistemas σ y c) pares solitarios. Las flechas se˜nalan donde ocurren las interaciones en los orbitales.

Con respecto a la notaci´on utlizada para identificar las cicloadiciones, ´esta se compone de los siguientes elementos:

El n´umero de electrones de cada fragmento que participan en la transforma- ci´on de reactivos a productos.

La letra a o s, a continuaci´on del n´umero de electrones, para designar inter- acci´on antarafacial o suprafacial respectivamente.

Un sub´ındice, antes del n´umero de electrones, designando el tipo de orbitales involucrados en cada fragmento (π, σ, n).

Por lo tanto la reacci´on quedar´a totalmente caracterizada disponiendo estos ele- mentos^1.5 para cada uno de los fragmentos implicados y uni´endolos dentro de un corchete con el signo +.

1.5Aunque parezca redundante es importante se˜nalar que, a este respecto, lo que interesa es el

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1.2. CLASIFICACI ´ON DE LAS REACCIONES PERIC´ICLICAS

De esta manera, por ejemplo, la cicloadici´on Diels-Alder (Figura 1.1 y 1.2) se corresponder´ıa con la siguiente notaci´on: [π4s +π2s].

Reacciones quelotr´opicas

Las reacciones quelotr´opicas son un tipo de cicloadiciones en las que intervie- nen los ´atomos terminales de un sistema completamente conjugado form´andose dos nuevos enlaces σ sobre un ´unico ´atomo del reactivo “monoc´entrico” El resultado es una p´erdida formal de un enlace π en el sustrato y un incremento en el n´umero de coordinaci´on del ´atomo relevante del reactivo. Un ejemplo paradigm´atico de este tipo de reacciones es la adici´on suprafacial, reversible, del di´oxido de azufre sobre el butadieno (ver Figura 1.4).

Figura 1.4: Dos ejemplos de reacciones quelotr´opicas: a) adici´on del di´oxido de azufre a butadieno b) extrusi´on del nitr´ogeno de un diazeno.

El proceso inverso a la adici´on, en este tipo de reacciones, se denomina elimi- naci´on o extrusi´on quelotr´opica. La extrusi´on del nitr´ogeno en un diazeno es un ejemplo de una eliminaci´on suprafacial irreversible, tal y como muestra la Figu- ra 1.4.

1.2.2. Reacciones electroc´ıclicas

A diferencia de las cicloadiciones, caracterizadas como se ha comentado previa- mente, por la formaci´on de dos enlaces σ entre dos fragmentos para dar un aducto, las reacciones electroc´ıclicas son unimoleculares.

En las electrociclaciones se forma un anillo a partir de un sistema conjugado π de cadena abierta. Esto implica la formaci´on de un enlace σ entre los extremos

n´umero de electrones implicados en el proceso, no el n´umero de orbitales. De manera que, por ejemplo, mientras el ani´on alilo cuenta con 4 electrones (sistemaπ4) , el cati´on alilo tiene 2 elec- trones (sistema deπ2), aunque ambos impliquen a tres orbitales p en la construcci´on de su sistema π.

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1. INTRODUCCI ´ON

del sistema conjugado el cual reduce en una unidad su n´umero de enlaces π. El termino reacci´on electroc´ıclica tambi´en se refiere al proceso inverso, de apertura de anillo. La mayor´ıa de las reacciones electroc´ıclicas son de cierre de anillo como consecuencia de la formaci´on de un enlace σ a expensas de uno π. Sin embargo, y debido a la tensi´on de anillo, tambi´en se encuentran sistemas en los que se producen electrociclaciones de apertura.

En la Figura 1.5 se muestran dos de las reacciones electroc´ıclicas m´as represen- tativas, la apertura del anillo del ciclobuteno para dar butadieno y el cierre de anillo a partir del hexatrieno para obtener ciclohexadieno.

Figura 1.5: Reacciones electroc´ıclicas de apertura a) y de cierre de anillo b).

Cabe mencionar, que este tipo de reacciones son tambi´en reversibles y el sentido en que se desplace el equilibrio depender´a de factores termodin´amicos.

1.2.3. Reacciones sigmatr´opicas

Las reacciones sigmatr´opicas son estrictamente isomerizaciones unimolecula- res. Conllevan la formaci´on de un nuevo enlace σ entre ´atomos que previamente no estaban directamente unidos y la rotura de un enlace σ preexistente. Es importan- te destacar que, aunque normalmente el proceso implica una redistribuci´on de los enlaces π de la mol´ecula, el n´umero total de enlaces σ y π permanece constante.

En la figura Figura 1.6 se muestra un ejemplo caracter´ıstico de reacci´on sig- matr´opica, la transposici´on de Cope.²³ Se trata de la isomerizaci´on t´ermica de 1,5- dienos no conjugados.

El estado de transici´on de este tipo de reacciones peric´ıclicas puede conside- rarse como la asociaci´on de dos fragmentos conectados en sus extremos por dos enlaces parciales σ, uno que se est´a rompiendo y otro que se est´a formando. Para la notaci´on de las reacciones sigmatr´opicas, se tienen en cuenta solamente los ´atomos que intervienen en el estado de transici´on c´ıclico, numerando los ´atomos en cada fragmento, empezando por los extremos del enlace que se rompe. De esta forma se obtienen los n´umeros i y j correspondientes a los dos fragmentos y la reacci´on se nombrar´a como un desplazamiento [i, j]. En ocasiones a los n´umeros i y j se

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1.2. CLASIFICACI ´ON DE LAS REACCIONES PERIC´ICLICAS

Figura 1.6: Transposici´on de Cope del 3-metil-1,5-hexadieno al 1,5-heptadieno.

le a˜naden las letras a y s de antarafacial y suprafacial respectivamente. Seg´un lo anterior el proceso de la figura Figura 1.6 ser´ıa una reacci´on sigmatr´opica [3,3].

Otras reacciones sigmatr´opicas muy comunes son las [1,5] como la que aparece en la Figura 1.7

Figura 1.7: Transposici´on sigmatr´opica [1,5] de hidr´ogeno.

1.2.4. Reacciones de transferencia de grupos

A esta categor´ıa pertenecen unas pocas, aunque importantes, reacciones que se pueden agrupar en los dos tipos que a continuaci´on se detallan.

Reacciones ´enicas

La reacci´on ´enica implica la migraci´on de un enlace al´ılico C–H a uno de los extremos de una olefina, mientras que el otro extremo de la olefina forma un enlace C–C con el extremo opuesto del sistema al´ılico (ver Figura 1.8). Aunque en deter- minadas caracter´ısticas recuerdan a procesos sigmatr´opicos y a cicloadiciones, las reacciones ´enicas no forman parte de ninguna de las categor´ıas anteriores ya que son bimoleculares y no se forma ning´un anillo como producto final.

Una reacci´on ´enica especial es aquella en la que la olefina se ha sustituido por ox´ıgeno singlete. El producto es un hidroper´oxido de alilo tal y como se muestra en

23

1. INTRODUCCI ´ON

Figura 1.8: a) Reacci´on ´enica. b) Variante de la anterior substituyendo la olefina por ox´ıgeno singlete.

la Figura 1.8. Esta ´ultima reacci´on se ha observado en contextos biol´ogicos en los que el ´oxigeno singlete provoca efectos nocivos.

Reacciones diotr´opicas

Las reacciones diotr´opicas son aquellas en las que dos enlaces σ migran intra- molecularmente de manera simult´anea. Si los grupos que migran intercambian sus posiciones relativas se denominan tipo I, mientras que una reacci´on tipo II implica migraci´on a nuevos sitios de enlace sin intercambio de posici´on (ver Figura 1.9).

En la actualidad las reacciones diotr´opicas tienen una papel relevante en qu´ımica sint´etica, habi´endose convertido en herramientas est´andar para construir moleculas org´anicas y organomet´alicas.²⁴

Figura 1.9: Modelos de reacciones diotr´opicas: a) tipo I y b) tipo II.

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1.3. SELECTIVIDAD EN LAS REACCIONES PERIC´ICLICAS

Cuadro 1.1: Principales caracter´ısticas de los tipos de reacciones periciclicas.

Categor´ıa Cambios en los: Molecularidad habitual enlaces π enlaces σ

Cicloadiciones -2 +2 uni/bimoleculares^a

Electroc´ıclicas -1 +1 unimoleculares

Sigmatr´opicas 0 0 unimoleculares

´Enicas -1 +1 bimoleculares

Diotr´opicas 0 0 unimoleculares

a Aunque usualmente los dos componentes que caracterizan las cicloadiciones est´an en mol´eculas diferentes tambi´en se pueden encontrar en la misma mol´ecula teniendo lugar una reacci´on unimolecular. Un ejemplo es la reacci´on intramolecular Diels-Alder, muy utilizada en s´ıntesis para obtener compuestos polic´ıclicos de manera altamente estereoselectiva.^{25, 26}

1.2.5. Tabla-resumen de los tipos de reacciones peric´ıclicas

En la siguiente tabla se resumen las principales caracter´ısticas de los distintos tipos de reacciones peric´ıclicas que se han analizado en las secciones previas.

1.3. Selectividad en las reacciones peric´ıclicas

1.3.1. Reglas de Woodward y Hoffmann

Uno de los principales descubrimientos del la Qu´ımica Org´anica F´ısica en el siglo pasado fue la formulaci´on de las reglas b´asicas que gobiernan la selectividad de las reacciones peric´ıclicas. Los autores de tama˜no descubrimiento, justificado mediante trabajo te´orico, fueron Robert B. Woodward y Roald Hoffmann.

Woodward y Hoffmann expusieron su teor´ıa de la conservaci´on de la simetr´ıa orbital a partir de 1965. En su primera comunicaci´on²⁷ sugirieron que el curso

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1. INTRODUCCI ´ON

est´erico de las reacciones electroc´ıclicas estaba determinado por la simetr´ıa del or- bital molecular ocupado de m´as alta energ´ıa, HOMO^1.6correspondiente a la cadena abierta del reactivo, enunci´andolo de la siguiente manera:

“En un sistema de cadena abierta que contiene 4n electrones π, la simetr´ıa del orbital ocupado de mayor energ´ıa del estado fundamental, es tal que cualquier in- teracci´on enlazante entre los extremos de la cadena debe implicar un solapamiento entre l´obulos de los orbitales situados caras opuestas del sistema y esto solamente se puede conseguir mediante un proceso conrotatorio^1.7. De manera inversa para un sistema abierto que contiene 4n+2 electrones π la interacci´on enlazante termi- nal en mol´eculas en el estado fundamental requiere el solapamiento de l´obulos en la misma cara del sistema, alcanzable solamente mediante desplazamientos disro- tatorios” (ver Figura 1.10).

“Por otro lado la promoci´on de un electr´on al primer estado excitado provoca la inversi´on de las relaciones de simetr´ıa terminal, y la inversi´on de la estereoespe- cificidad”.

Figura 1.10: Estado de transici´on para una reacci´on a) conrotatoria y b) disrotatoria.

En el desarrollo de esta teor´ıa, sus autores propusieron una versi´on¹¹ de los diagramas de correlaci´on, entre los estados electr´onicos de reactivos y productos, que Longuet-Higgins y Abrahamson²⁸ hab´ıan establecido para las reacciones elec- troc´ıclicas. El supuesto fundamental en estos diagramas de correlaci´on desarrolla- dos por Woodward y Hoffmann es que, de acuerdo con la conservaci´on de la si- metr´ıa, un orbital de una simetr´ıa dada en el reactivo se convierte gradualmente en un orbital de la misma simetr´ıa en el producto, como se puede ver en la Figura 1.11.

De este modo se dice que esos dos orbitales^1.8 est´an correlacionados el uno con el otro.

1.6HOMO corresponde a las siglas en ingl´es de Orbital Ocupado de Mayor Energ´ıa, Highest Oc- cupied Molecular Orbital

1.7A lo largo de un proceso conrotatorio se conserva el eje de rotaci´on C2 mientras que en un proceso disrotatorio se mantiene el plano de simetr´ıa σ

1.8En estos diagramas de correlaci´on, es suficiente con representar los orbitales que intervienen en el proceso, ya que el resto apenas ve afectado su orden de energ´ıas durante la reacci´on.

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1.3. SELECTIVIDAD EN LAS REACCIONES PERIC´ICLICAS

Figura 1.11: Diagrama de correlaci´on de orbitales para la electrociclaci´on de butadieno-ciclobuteno. Cada orbital molecular se designa con las abreviaturas S o A, de acuerdo con su comportamiento Sim´etrico o Antisim´etrico con respecto a cada elemento de simetr´ıa considerado (eje C2 y plano σ). Se puede observar que, si se colocan cuatro electrones en los orbitales de m´as baja energ´ıa del butadieno, la conservaci´on de la simetr´ıa orbital predice que el proceso conrotatorio es el pre- ferido, es decir permitido, mientras que la disrotaci´on conduce, desde el butadieno, a un estado excitado del ciclobuteno, siendo este proceso prohibido t´ermicamente.

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1. INTRODUCCI ´ON

Woodward y Hoffmann siguieron aplicando la teor´ıa de la conservaci´on de la simetr´ıa orbital a otros tipos de transformaciones, como cicloadiciones²⁹ y reac- ciones sigmatr´opicas³⁰permitiendo extender las conclusiones anteriores, obtenidas para las reacciones electroc´ıclicas, al resto de los tipos de reacciones per´ıciclicas, a trav´es de dos sencillas reglas. Estas reglas, que llevan su nombre, gobiernan los procesos peric´ıclicos t´ermicos y fotoqu´ımicos.

De modo que la regla para las reacciones t´ermicas es:

Una transformaci´on peric´ıclica en el estado fundamental est´a permitida por simetr´ıa cuando el n´umero total de componentes (4q + 2)sy (4r)_aes impar.

Mientras que para las reacciones fotoqu´ımicas la regla es la inversa de la ante- rior, es decir:

Una transformaci´on peric´ıclica en el primer estado excitado est´a permitida por simetr´ıa cuando el n´umero total de componentes (4q + 2)sy (4r)_aes par.

Woodward y Hoffmann introducen con estas reglas los t´erminos permitida y prohibida aplicados a reacciones qu´ımicas. Aunque estos t´erminos se encuentran muy arraigados en la bibliograf´ıa de procesos peric´ıclicos es conveniente aclarar su significado. De este modo, cuando se habla de una reacci´on como prohibida, no significa que el proceso sea realmente prohibido, sino que la estructura electr´onica del sistema no es especialmente favorable para que la reacci´on tenga lugar en la geometr´ıa considerada. Es decir hay una barrera electr´onica que resulta de propie- dades orbitales desfavorables. Del mismo modo, una reacci´on permitida es aquel proceso que no tiene esa barrera electr´onica. Esto no significa que tenga que ser favorable, sino simplemente, que no hay ninguna barrera adicional provocada por factores electr´onicos que contribuya a aumentar la energ´ıa de activaci´on. El valor para infringir las reglas de selecci´on ha sido objeto de diversos estudios experimen- tales con distintos sistemas, confirmando valores de entre 11 y 15 kcal/mol.^31–33 Algunos autores³⁴sugieren que los t´erminos desfavorable y no desfavorable en vez de prohibida y permitida ser´ıan m´as adecuados a la realidad, desde el punto de vista qu´ımico.

Como se mencion´o en el cap´ıtulo anterior, la aplicaci´on de las otras dos aproxi- maciones te´oricas a la selectividad de las reacciones peric´ıclicas, expuestas a con- tinuaci´on, conduce a las mismas conclusiones que las reglas de Woodward y Hoff- mann basadas en el concepto de simetr´ıa orbital.

28

1.3. SELECTIVIDAD EN LAS REACCIONES PERIC´ICLICAS

1.3.2. Teor´ıa de los orbitales frontera

Esta teor´ıa est´a basada en el m´etodo de los orbitales frontera de Fukui.^{12, 35, 36}En este m´etodo, el estado de transici´on de una reacci´on bimolecular se trata como una perturbaci´on³⁷ de los reactivos, y por lo tanto la energ´ıa de activaci´on del proceso viene dada por la teor´ıa de las perturbaciones de segundo orden. De este modo, se considera que la principal contribuci´on a la energ´ıa de activaci´on procede de las interacciones entre el HOMO de un componente y el LUMO del otro componente, es decir de los denominados orbitales frontera, despreciando los t´erminos de orden superior. Esta consideraci´on es consecuencia de tener en cuenta que los t´erminos que implican interacciones entre un orbital lleno de un fragmento y un orbital vac´ıo del otro son los ´unicos t´erminos que suponen la reducci´on de la energ´ıa del sistema y valorar adem´as que la magnitud de la interacci´on entre dos orbitales es inversamente proporcional a la diferencia de energ´ıa entre ellos.

As´ı, para aplicar la teor´ıa de los orbitales frontera, se considera que la variaci´on de energ´ıa que se produce cuando dos mol´eculas A y B interaccionan viene dada por la siguiente expresi´on:

∆ε = 2 (P

iC_aⁱC_bⁱH_abⁱ )²

εHOM O(a) − εLU M O(b)− Q+ 2 (P

iC_aⁱC_bⁱH_abⁱ )² εHOM O(b)− εLU M O(a)− Q

Donde C_aⁱ y C_bⁱ son los coeficientes de los orbitales at´omicos en los puntos de solapamiento, Habes la integral de resonancia que se considera aqu´ı proporcional a la integral de solapamiento Sab(de modo que Hab = kSab, siendo k una constante de proporcionalidad) y Q es un t´ermino de correcci´on que se introduce para compensar el efecto de proximidad de las mol´eculas.

Por lo tanto la aplicaci´on de esta aproximaci´on es muy sencilla, ya que establece que si se consigue un solapamiento favorable entre el HOMO de uno de los reactivos y el LUMO del otro, la reacci´on ser´a permitida. En caso contrario la reacci´on ser´a prohibida (ver Figura 1.12).

Las ventajas de est´a teor´ıa sobre la de la conservaci´on de la simetr´ıa orbital, es que no necesita la presencia de ning´un elemento de simetr´ıa para aplicarla a las reacciones peric´ıclicas y que adem´as es v´alida para procesos no peric´ıclicos. Por otro lado como desventaja cabe se˜nalar que no est´a sustentada en una rigurosa base te´orica ya que solamente se considera uno de los t´erminos de la interacci´on entre los fragmentos en la expresi´on de la energ´ıa para la perturbaci´on de segundo orden.

29

1. INTRODUCCI ´ON

Figura 1.12: a) Solapamiento desfavorable entre el HOMO y el LUMO de dos frag- mentos etileno para la cicloadici´on prohibida [2+2]. b) Solapamientos favorables HOMO-LUMO entre el etileno y el butadieno para la cicloadici´on permitida [4+2].

1.3.3. Teor´ıa de la aromaticidad del estado de transici´on

La ´ultima aproximaci´on te´orica a las reacciones peric´ıclicas se basa en extender el concepto de aromaticidad de estructuras estables a estados de transici´on. Evans fue el primero en usar el concepto de aromaticidad para explicar el mecanismo de una reacci´on electroc´ıclica,^{38, 39} de este modo se ha enunciado lo que hoy se conoce como regla de Evans:

Las reacciones peric´ıclicas tienen lugar preferentemente a trav´es de estados de transici´on arom´aticos.

Trabajos posteriores de Dewar,⁴⁰ Zimmerman⁴¹ y Heilbronner,⁴² acabaron de desarrollar esta teor´ıa. De acuerdo con ella existen dos tipos diferentes de sistemas conjugados: H¨uckel y M¨obius. Tal y como se puede observar en la Figura 1.13 los sistemas H¨uckel corresponden a una disposici´on c´ıcicla de orbitales π con un n´umero nulo o par de nodos a lo largo del anillo, mientras que los sistemas M¨obius cuentan con uno o alg´un otro n´umero impar de nodos.

A partir de la clasificaci´on previa, se pueden resumir en la Tabla 1.2 las con- clusiones sobre la energ´ıa del estado de transici´on como funci´on del n´umero de electrones.

Esta teor´ıa, como las dos anteriores, permite justificar las reglas de selecci´on para las reacciones peric´ıclicas. Por ejemplo, se ha confirmado que, para la apertura de anillo del ciclobuteno un proceso conrotatorio conduce a un estado de transici´on con aromaticidad M¨obius, mientras que el proceso disrotatorio conduce a uno con antiaromaticidad H¨uckel. Por lo tanto el proceso conrotatorio de apertura de ani- llo es, para el ciclobuteno, la mejor opci´on, con la energ´ıa m´as baja entre las dos posibilidades.

30

1.3. SELECTIVIDAD EN LAS REACCIONES PERIC´ICLICAS

Figura 1.13: Disposici´on gen´erica de orbitales p formando sistemas π de tipo H¨uckel y M¨obius.

Cuadro 1.2: Reglas de selecci´on en reacciones con estados de transici´on con aro- maticidad tipo H¨uckel o M¨obius

N^ode electrones H¨uckel M¨obius

4n + 2 Permitida (Arom´atica) Prohibida (Antiarom´atica)

4n Prohibida (Antiarom´atica) Permitida (Arom´atica)

31

1. INTRODUCCI ´ON

1.3.4. Torqueselectividad

En las reacciones electroc´ıclicas, adem´as de la diferenciaci´on entre caminos de reacci´on conrotatorios y disrotatorios, regulada por las reglas de selecci´on que sur- gen de aplicar las teor´ıas anteriormente analizadas, se puede dar otro nivel adicio- nal de selectividad. Este otro nivel se denomina torqueselectividad. Este t´ermino, acu˜nado por Kendall N. Houk,^{43, 44} se puede definir como la preferencia de giro, hacia fuera o hacia dentro de los sustituyentes en los extremos del enlace C–C que se est´a rompiendo o formando en una electrociclaci´on, con respecto a ese enlace.

Como ya se ha mencionado, la conversi´on t´ermica del ciclobuteno en butadieno es el ejemplo cl´asico de electrociclaci´on, pero adem´as es tambi´en la primera reac- ci´on en la que se estudi´o la torqueselectividad de forma sistem´atica. De acuerdo con las reglas de Woodward-Hoffmann esta reacci´on tiene lugar preferentemente mediante un proceso conrotatorio. Esta conrotaci´on puede proceder mediante dos alternativas posibles de giro, lo que en ciclobutenos sustituidos puede dar lugar a este segundo nivel de selectividad en funci´on de si la rotaci´on preferida de los sus- tituyentes es hacia fuera o hacia dentro. Las primeras observaciones atribuyeron esta selectividad exclusivamente a efectos est´ericos. Un ejemplo es el que muestra la Figura 1.14a donde se observa que la apertura del 3-metilciclobuteno conduce

´unicamente al producto trans-pentadieno.⁴⁵ La preferencia del sustituyente por el giro hacia fuera se explica en base a la minimizaci´on de los efectos est´ericos en el estado de transici´on, argumento que se convirti´o durante a˜nos en la ´unica regla para justificar esta selectividad de giro.⁴⁶ Sin embargo, investigaciones posteriores empezaron a cuestionar que el origen de la selectividad observada fuese exclusiva- mente est´erico. Un hecho significativo, entre otros, fue el hallazgo de una cantidad apreciable del is´omero cis en la apertura del ciclobuteno sustituido en posici´on 3 por el grupo trifluorometilo,⁴⁷ m´as grande que el metilo^1.9(Figura 1.14b).

Posteriormente trabajos con reacciones de ciclobutenos disustituidos en posi- ci´on 3 (Figura 1.15) confirmaron de manera muy clara que en estos procesos predo- minaba sobre el control est´erico el efecto electr´onico⁴⁸procedente de la interacci´on, en el estado de transici´on, de los orbitales moleculares del sustituyente y del enlace que se est´a rompiendo o formando.⁴⁹

Houk y colaboradores demostraron^50–54que en la apertura de anillo conrotatoria de ciclobutenos substituidos (4 electrones π), los grupos dadores sobre el carbono 3

1.9El valor del par´ametro est´erico A para el grupo trifluorometilo es de 2.4-2.5 Kcal/mol mientras que para el metilo es 1.74 kcal/mol. Este valor mide en t´erminos de energ´ıa libre de Gibbs la prefe- rencia de un sustituyente hacia la conformaci´on ecuatorial vs. la axial en ciclohexanos y se utiliza como medida de su tama˜no est´erico.

32

1.3. SELECTIVIDAD EN LAS REACCIONES PERIC´ICLICAS

Figura 1.14: Apertura electroc´ıclica de a) 3-metilciclobuteno y b) 3- triflurometilciclobuteno.

Figura 1.15: Apertura electroc´ıclica del 3-metoxi-3-terc-butilciclobuteno y del 3- metil-3-terc-butilciclobuteno. Se observa como el efecto electr´onico del grupo me- toxi provoca que grupo terc-butilo gire preferentemente hacia dentro.

33

1. INTRODUCCI ´ON

giraban hacia fuera del enlace que se romp´ıa, mientras los grupos aceptores rotaban en la direcci´on opuesta (hacia dentro, ver Figura 1.16). La raz´on de este comporta- miento, se muestra muestra en la Figura 1.17. Cuando un grupo dador de electrones gira hacia adentro en el estado de transici´on de una electrociclaci´on, un orbital ocu- pado de este sustituyente dador se solapa con el HOMO del sistema c´ıclico, centra- do b´asicamente en el enlace σ que se rompe, resultando en una interacci´on c´ıclica desestabilizante de cuatro electrones. Por el contrario cuando el sustituyente dador rota hacia fuera, se produce un menor solapamiento de los orbitales ocupados y una interacci´on del orbital dador con el LUMO del estado de transici´on (σ^∗) evitando as´ı esa repulsi´on y provocando una estabilizaci´on extra.

Figura 1.16: Procesos conrotatorios posibles para la apertura de anillo de ciclo- butenos sustituidos en C3. Cuando R es un grupo aceptor se observa preferencia energ´etica para rotar hacia dentro. Sin embargo con grupos dadores la preferencia de giro es hacia fuera, aumentando esta preferencia con la naturaleza p-dadora del sustituyente

De la misma manera, se puede observar en la Figura 1.17 que, cuando un susti- tuyente aceptor rota hacia dentro, se produce un solapamiento importante entre su orbital vac´ıo de baja energ´ıa y el HOMO del estado de transici´on, resultando en una interacci´on de dos electrones que disminuye la energ´ıa de activaci´on de la reacci´on.

Sin embargo, cuando el sustituyente aceptor rota hacia fuera el solapamiento de su orbital vac´ıo con el HOMO es mucho menor dando lugar a que la interacci´on anterior sea m´as d´ebil.

Este tipo de torqueselectividad, tal y como reflejan numerosos estudios^55–58 se extiende a otras reacciones electroc´ıclicas que involucran entre otros, los siguientes sistemas: ciclobutanonas, ciclopropenos, aziridinas, oxiranos, azetinas, oxetenos y tietenos. Sin embargo hay que se˜nalar que en reacciones de sistemas m´as grandes, como el cierre de anillo del ciclooctatetraeno⁵⁹ los efectos de los sustituyentes son modestos y no se encuentra una correlaci´on clara con la naturaleza dadora o acep- tora de los mismos.

Existen otros ejemplos de efectos estereoelectr´onicos en la torqueselectividad de reacciones electroc´ıclicas, entre los que se encuentra la solv´olisis de halociclo- propanos, el primer ejemplo de torqueselectividad descrito. Para explicarlo se enun-

34

1.3. SELECTIVIDAD EN LAS REACCIONES PERIC´ICLICAS

Figura 1.17: Interacciones entre orbitales para un proceso electroc´ıclico de apertura de anillo. Si el sustituyente es aceptor, el orbital representado estar´a vac´ıo provo- cando una interacci´on favorable para la rotaci´on hacia dentro (a) mientras que si el grupo es dador, la interacci´on menos desfavorable entre el orbital ocupado y el HOMO se consigue mediante una conrotaci´on hacia fuera(b).

ci´o la regla de Woodward-Hoffmann-DePuy.11, 27, 60–62 En esta reacci´on la marcha de un grupo saliente genera un carbocati´on ciclopropilo incipiente, desencadenan- do una retro-electrociclaci´on de dos electrones. Para esta reacci´on disrotatoria, se observa siempre que el producto preferido es aqu´el que implica una rotaci´on hacia dentro de los sustituyentes en cis al grupo saliente (GS), de forma que se produzca una donaci´on de carga estabilizante del enlace que se est´a rompiendo al orbital an- tienlazante C–GS.⁶³ Estos casos revisten un gran inter´es te´orico, pues representan otras formas de controlar la selectividad en este tipo de procesos, pero ninguno ha alcanzado la relevancia y amplia aplicabilidad del modelo de Houk.

35

1. INTRODUCCI ´ON

1.4. Aplicabilidad de las reglas de Woodward-Hoffmann

Como se ha comentado previamente en el apartado 1.3.1, en el marco concep- tual de las reglas de Woodward-Hoffmann, el que una reacci´on sea prohibida no sig- nifica que no pueda tener lugar. Solamente significa que para que la reacci´on ocurra se necesita superar una barrera electr´onica, adicional a las otras barreras intr´ınsecas al sistema (como los efectos est´ericos). De esta forma, el proceso prohibido puede tener lugar a trav´es de un estado de transici´on con una geometr´ıa significativamen- te diferente a la usada para el an´alisis orbital inicial, o bien puede producirse de manera no concertada.

Un ejemplo de esto ser´ıa la cicloadici´on t´ermica [2+2]. Se trata de un proceso prohibido y sin embargo, las olefinas pueden dimerizar obteni´endose ciclobutano.

La raz´on es que, en realidad, la reacci´on no es concertada sino que, como se indica en la Figura 1.18, involucra a un intermedio dirradicalario.⁶⁴

Figura 1.18: Esquema del mecanismo por etapas para la dimerizaci´on del etileno (1) para producir butano (4), a trav´es de los conformeros anti (2) y syn (3) del intermedio dirradicalario.

Existen otros casos en los que el proceso prohibido tiene lugar al involucrar orbitales que est´an fuera del propio sistema c´ıclico, como ocurre en la apertu- ra disrotatoria de ciclobutenos. Este proceso es desfavorable seg´un las reglas de Woodward-Hoffmann, sin embargo la intervenci´on de fragmentos organomet´alicos (Figura 1.19) como Fe(CO2)X (donde X= CO, PH3) convierten el proceso disrota- torio en permitido, favoreci´endolo respecto al conrotatorio en m´as de 5 kcal/mol.⁶⁵

Por otro lado hay evidencias de reacciones etiquetadas como prohibidas en base su producto, pero que en realidad proceden a trav´es de estados de transici´on per- mitidos aunque luego evolucionan para dar el producto prohibido.^66–68 Un ejemplo que ilustra esta aparente “violaci´on” de las reglas de Woodward-Hoffmann, es la reacci´on de apertura de anillo del ani´on ciclopropilo en un sistema tric´ıclico. Este proceso tiene lugar a temperatura ambiente obteni´endose como producto un ani´on alilo bic´ıclico, tal y como muestra la Figura 1.20. Inicialmente el resultado de es-

36

1.4. APLICABILIDAD DE LAS REGLAS DE WOODWARD-HOFFMANN

Figura 1.19: Apertura de anillo para el complejo Fe(CO3)-ciclobuteno. La interven- ci´on del metal provoca que el proceso disrotatorio, en principio prohibido, sea el preferido.

ta reacci´on se atribuy´o al proceso disrotatorio prohibido.⁶⁹ Sin embargo, estudios posteriores propusieron una apertura conrotatoria, y por lo tanto permitida, inicial, produci´endose, m´as adelante en la coordenada de reacci´on, un cambio en la direc- ci´on de rotaci´on del sustituyente CN en posici´on 2, con el fin de evitar la formaci´on de un doble enlace Z en un anillo de siete miembros. Dicho cambio tiene lugar una vez que se ha cruzado el estado de transici´on (con una distancia del enlace que se est´a rompiendo de 2.5 ˚A).⁶⁶

Figura 1.20: Reacci´on de apertura de anillo del ani´on ciclopropilo fusionado a una estructura bic´ıclica. El producto, prohibido por simetria orbital, es un ani´on alilo bic´ıclo.

No obstante, la mayor´ıa de las reacciones recogidas en la bibliograf´ıa como prohibidas, se pueden agrupar en tres grupos principales, que no tienen por qu´e obedecer las reglas de Woodward-Hoffmann, al no ser procesos estrictamente pe- ric´ıclicos. Estos tres grupos se analizar´an en los siguientes apartados.

1.4.1. Reacciones por etapas

Se define una reacci´on por etapas como aquella que tiene al menos un inter- medio. Por el contrario, una reacci´on concertada tiene lugar en solo paso, sin la participaci´on de ning´un intermediario (ver Figura 1.21).

En las reacciones peric´ıclicas todos los cambios en los enlaces se producen a trav´es de una organizaci´on c´ıclica de los orbitales que transcurre en una ´unica etapa,

37

1. INTRODUCCI ´ON

Figura 1.21: Perfil energ´etico para una reacci´on concertada a) y para una reacci´on por etapas b).

por lo que siempre se trata de procesos concertados.^1.10 Por tanto, las reacciones por etapas no est´an sujetas a las reglas de selecci´on analizadas en las secciones anteriores y un mecanismo por etapas puede ser una v´ıa alternativa a un proceso formalmente prohibido.

Estos caminos alternativos por etapas, no son siempre alternativas a mecanismos peric´ıclicos prohibidos, y tambi´en hay ejemplos de reacciones, como la transposi- ci´on sigmatr´opica [5,5] que se muestra en la Figura 1.22, que a´un siendo termi- camente permitida, se ha revelado te´oricamente como un proceso por etapas. El motivo en este caso ser´ıa la estabilizaci´on bis-al´ılica del intermedio de reacci´on.⁷⁰

Figura 1.22: Mecanismo por etapas para una transposici´on sigmatr´opica [5,5]. El estado de transici´on que conecta el intermedio dirradicalario (en el centro) con el producto (derecha) se predice m´as estable que el estado de transici´on del proceso concertado

Es por ello que muchas de las reacciones descritas en la bibliograf´ıa como prohi- bidas, de acuerdo con las reglas Woodward-Hoffmann, son en realidad reacciones

1.10No todas las reacciones concertadas son reacciones peric´ıclicas; la reacci´on SN2 ser´ıa un ejem- plo.

38

1.4. APLICABILIDAD DE LAS REGLAS DE WOODWARD-HOFFMANN

que transcurren por etapas, a trav´es de intermedios radicalarios o zwiteri´onicos para evitar la penalizaci´on energ´etica que implican las interacciones orbitales en la v´ıa prohibida.^{64, 71, 72}

Es importante se˜nalar que reacciones aparentemente concertadas, donde la su- perficie de energ´ıa potencial tiene un solo estado de transici´on, pueden tambi´en transcurrir por etapas si se tienen en cuenta los efectos din´amicos.^1.11 Un ejemplo de esto es la reacci´on del alcohol pinacol´ınico protonado. Para esta reacci´on se han propuesto dos mecanismos, tal y como describe la Figura 1.23. El primero es un mecanismo concertado con un ´unico estado de transici´on, en el que el grupo metilo migra a medida que se pierde el agua, frente al que se presenta un mecanismo por etapas en el que primero se pierde el agua, formando un carbocati´on secundario intermedio sobre el que posteriormente se produce la migraci´on del grupo metilo.

Los c´alculos de la superficie de potencial no revelaron ning´un m´ınimo local corres- pondiente con el intermedio cati´onico, sin embargo el an´alisis de las trayectorias efectuadas en el estudio din´amico confirmo que la reacci´on tiene lugar por etapas.⁷⁹

Figura 1.23: Mecanismos propuestos para la reacci´on del alcohol pinacol´ınico pro- tonado (1) para dar el cati´on terciario (2). El mecanismo concertado tiene lugar a trav´es de un ´unico estado de transici´on (TS2). Mientras el mecanismo por eta- pas implica la formaci´on de un itermedio cati´onico secundario (3). Los estudios din´amicos confirman que la reacci´on tiene lugar mediante este ´ultimo mecanismo.

Por lo tanto, esto indica que la forma de la superficie de energ´ıa potencial y en

1.11Se consideran efectos din´amicos aquellos que no est´an recogidos en los modelos cin´eticos estad´ısticos, como la teor´ıa del estado de transici´on (TST) y la teor´ıa Ri- ce–Ramsperger–Kassel–Marcus (RRKM).^73–78

39

1. INTRODUCCI ´ON

especial los puntos estacionarios sobre ella, no controlan exclusivamente el meca- nismo sino m´as bien es el movimiento, la din´amica molecular, sobre esa superficie quien lo define.⁸⁰

1.4.2. Reacciones pseudoperic´ıclicas

Una reacci´on pseudoperic´ıclica, como la que se muestra en la Figura 1.24, se puede definir como aquella transformaci´on concertada cuyos cambios primarios en los enlaces tienen lugar en una disposici´on c´ıclica de los ´atomos, en los que uno (o m´as) de los orbitales ´atomicos no enlazantes y enlazantes intercambian sus papeles.⁸¹

Figura 1.24: Ejemplo de una reacci´on pseudoperic´ıclica: ciclaci´on del 5-oxo-2,4- pentadienal para obtener 2-piranona.

Este proceso implica una desconexi´on en la disposici´on c´ıclica de orbitales de- bido a la ortogonalidad de los mismos (ver Figura 1.25), y, por lo tanto, estas reac- ciones no son ni permitidas ni prohibidas en t´erminos de las reglas de Woodward- Hoffmann.⁸²

Figura 1.25: Representaci´on de una desconexi´on orbital caracter´ıstica de una reac- ci´on pseudoperic´ıclica (derecha) frente a la t´ıpica disposici´on c´ıclica de orbitales π que obedece las reglas de Woodward-Hoffmann (izquierda).

40

1.4. APLICABILIDAD DE LAS REGLAS DE WOODWARD-HOFFMANN

La primera reacci´on pseudoperic´ıclica fue descrita por Lemal en 1976,⁸¹siendo posteriormente objeto, este tipo de procesos, de una ingente cantidad de estudios.

En este aspecto cabe se˜nalar la prol´ıfica labor de recopilaci´on y descripci´on, tanto de car´acteristicas term´odinamicas y cin´eticas como electr´onicas de los estados de transici´on asociados, llevada a cabo por David M. Birney.^83–90

Fruto de este trabajo, Birney et al. encontraron que las reacciones pseudope- ric´ıclicas t´ıpicas se caracterizan por:84, 86, 87, 90

Energ´ıas de activaci´on muy bajas o incluso nulas.

Estados de transici´on planos siempre que sea posible.

Tienen lugar independientemente del n´umero de electrones que posea el sis- tema π.

De todos modos, a pesar de la claridad en la descripici´on te´orica de estos pro- cesos, la clasificaci´on de una reacci´on en la categor´ıa pseudoperic´ıclica, en muchos casos no es tarea sencilla.^{87, 91–98}

1.4.3. Reacciones dirradicalarias

Un dirradical es una especie molecular con dos electrones desapareados y en el que se pueden identificar, al menos, dos estados electr´onicos diferentes con distintas multiplicidades^1.12: estado singlete y triplete (ver Figura 1.26).

Los dirradicales tienen un amplio protagonismo en la frontera de aplicaci´on de las reglas de Woodward-Hoffmann. Por un lado estas especies act´uan como inter- medios de reacci´on en procesos que, para evitar el camino prohibido, tienen lugar por etapas, como se ha comentado en la Secci´on 1.4.1.^{64, 71, 72} Un ejemplo es la transposici´on sigmatr´opica [3,5] del 1,3,7-octatrieno (ver Figura 1.27).

Por otro lado, se encuentra ampliamente recogido en la bibliograf´ıa que, con frecuencia, las reacciones que evitan el modelo peric´ıclico lo hacen a trav´es de es- tados de transici´on de naturaleza dirradicalaria,^99–105 como se puede observar en el ejemplo de la Figura 1.28. En el citado ejemplo, los c´alculos computacionales predicen que la apertura t´ermica disrotatoria (prohibida) de ciclobutenos bic´ıclicos

1.12La multiplicidad se define como el n´umero de posibles orientaciones, calculadas como 2 S + 1, del momento angular de spin correspondiente a un determinado n´umero cu´antico de spin total (S), para la misma funci´on de onda electr´onica espacial.

41

1. INTRODUCCI ´ON

Figura 1.26: Diagrama simple de OM para describir los estados con dos electrones desapareados: el estado singlete, a) con desapareamiento orbital y apareamiento de spin y el triplete b) con desapareamiento orbital y de spin.

Figura 1.27: Transposici´on sigmatr´opica [3,5] del 1,3,7-octatrieno que involucra un intermedio dirradicalario.

es la preferida para el sistema m´as peque˜no. Asimismo se observa que al aumentar en un ´atomo el tama˜no del anillo fusionado al ciclobuteno, el camino disrotato- rio compite fuertemente con la apertura conrotatoria. Estos estados de transici´on disrotatorios muestran car´acter dirradical, muy acusado en alg´un caso.¹⁰⁵

Figura 1.28: Aperturas electroc´ıclicas de anillo de a) cis-biciclo[2.1.0]pent-2-eno (ciclobuteno bic´ıclico m´as peque˜no) y b) cis-biciclo[2.2.0]hex-2-eno.

No obstante hay estudios que no consideran estrictamente necesario un meca- nismo concertado peric´ıclico para obtener productos permitidos por s´ımetria orbi- tal.¹⁰⁶ De tal manera que se encuentran precedentes de reacciones dirradicalarias en las que se observa cierta preferencia por los productos del camino permitido.

Uno de los casos paradigm´aticos es la reacci´on de vinil-ciclopropanos para dar ci- clopentenos cuya estereoselectividad se ha propuesto dependiente de la geometr´ıa y conformaciones del sustrato.^{107, 108} Aunque para otras reacciones an´alogas a la

42

1.4. APLICABILIDAD DE LAS REGLAS DE WOODWARD-HOFFMANN

anterior, como la que forma ciclohexeno a partir del vinil-ciclobutano, no se ha consiguido todav´ıa establecer la existencia o no de efectos orbitales.¹⁰⁹

S´ı que se ha sugerido un fuerte control orbit´alico, an´alogo al de los proce- sos per´ıciclicos, atribuido a dirradicales conjugados en la la ciclaci´on de anillos de cinco miembros de ´oxidos de vinil alenos¹¹⁰ y sus azaderivados isoelectr´oni- cos.106, 111–114 Estos trabajos encontraron que el cierre estereoespec´ıfico de anillo observado podr´ıa estar relacionado con el n´umero de electrones π del sistema c´ıcli- co, muy en l´ınea con el fundamento de las reglas de Woodward-Hoffmann.

43

C ^AP ´ ITULO 2 O ^BJETIVOS

Como se ha comentado en la introducci´on, las reglas de Woodward y Hoffmann han marcado un antes y un despu´es en el ´ambito de la Qu´ımica Org´anica F´ısica.

Hoy en d´ıa contamos con extensa bibliograf´ıa que demuestra los ´exitos de estas reglas en la explicaci´on y predicci´on de los procesos peric´ıclicos. Sin embargo, la utilizaci´on adecuada de cualquier conjunto de normas o reglas, pasa por delimitar su ´ambito de aplicaci´on. A priori ´este ser´ıa bastante claro en el caso que nos ocupa, pero en la pr´actica se ha demostrado que delimitarlo puede ser una tarea ardua y no exenta, en algunos casos, de interpretaciones.

En este contexto, el objetivo de esta tesis es la exploraci´on te´orica de los l´ımites de aplicabilidad de la reglas de Woodward y Hoffmann. Para ello seleccionamos en nuestro trabajo una serie de sistemas que ejemplifiquen alguna de las siguientes situaciones:

Reacciones que aparentemente son procesos prohibidos pero que, en realidad, no se pueden definir en esa categor´ıa ya que no tienen naturaleza peric´ıclica.

Sistemas que formalmente seguir´ıan el modelo peric´ıclico y ser´ıan t´ermica- mente permitidos y sin embargo transcurren mediante mecanismos no pe- ric´ıclicos.

Procesos que no son peric´ıclicos pero que muestran efectos orbitales que evo- can a los de las reacciones puramente peric´ıclicas.

Reacciones peric´ıclicas con estados de transici´on ambimodales que conectan los reactivos con dos o m´as productos y en las que los efectos din´amicos juegan un papel clave para explicar su alta selectividad.

2. OBJETIVOS

Categor´ıas peric´ıclicas distintas de las electroc´ıclicas en las que se observa un nivel de selectividad adicional, definido para las electrociclaciones como torqueselec tividad.

De modo que, comenzamos presentando, en la Publicaci´on 1, el estudio de una, aparente cicloreversi´on [2+2+2] t´ermicamente permitida, la del trimero de CO2, re- cientemente sintetizado. Pretendemos analizar el car´acter electr´onico del estado de transici´on asociado desde varias perspectivas: energ´eticas, magn´eticas, funciones de localizaci´on y deslocalizaci´on. Adem´as realizaremos una comparativa exhausti- va tanto con fragmentaciones isoelectr´onicas (ciclohexano y benceno) como entre series similares de cicloreversiones [2+2] prohibidas.

En las Publicaciones 2 y 3 estudiaremos en detalle reacciones de ciclaci´on de sistemas dirradicalarios. La primera de ellas se centra en el proceso de colapso di- rradical de una especie vin´ıloga del trimetilenmetano y de dos sistemas an´alogos incorporando hetero´atomos en el esqueleto de la mol´ecula. En estas reacciones di- rradicales de cierre de anillo, evaluaremos la posibilidad de un control orbit´alico de la reacci´on, propio de procesos peric´ıclicos. En la segunda Publicaci´on trataremos la reacci´on de los ´oxidos de vinil aleno para dar ciclopentenonas. Esta reacci´on es bien conocida y com´unmente se ha aceptado que en ella compiten dos mecanismos:

Uno concertado, tipo SN2, y otro por etapas, con un intermedio dirradical oxial´ıli- co. Este intermedio cicla al producto mediante un estado de transici´on en el que se ha sugerido un fuerte control orbit´alico. Sin embargo, una publicaci´on reciente cuestiona este ´ultimo mecanismo de capa abierta proponiendo una alternativa m´as favorable de capa cerrada. Por este motivo revisaremos computacionalmente de ma- nera exhaustiva, incluyendo efectos din´amicos, el mecanismo de esta reacci´on.

La Publicaci´on 4 explorar´a la extensi´on del concepto de torqueselectividad m´as all´a de las reacciones electroc´ıclicas, para las que ha sido definida. Con este fin se ha elegido una transposici´on sigmatr´opica [3,3] abordando el dise˜no estructural de los sistemas en los que tiene lugar para conseguir estudiar ese segundo nivel de selectividad en ellos.

En la Publicaci´on 5 se examinar´a de nuevo una transposici´on sigmatr´opica [3,3], pero en este caso presentando un tipo de estado de transici´on ambimodal, denomi- nado bisperic´ıclico. En un sistema bisperic´ıclico, la selectividad de la reacci´on no viene determinada por la estructura del estado de transici´on (al que se aplicar´ıan las reglas de Woodward-Hoffmann), ya que ´este es com´un para los dos productos posibles. Para indagar en el origen de la selectividad de este sistema, se seguir´a la estrategia de romper la simetr´ıa del mismo mediante la perhalogenaci´on de uno de los enlaces C–C parcialmente rotos en el estado de transici´on, volviendo a tener en

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cuenta los efectos din´amicos.

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C ^AP ´ ITULO 3

D ISCUSI _{ON GENERAL} ´

De acuerdo con los objetivos recogidos al principio de esta Memoria, a lo largo de los distintos trabajos que conforman esta Tesis, hemos investigado te´oricamente el mecanismo de diversas reacciones en la frontera de aplicabilidad de las reglas de Woodward-Hoffmann. Para realizar esta tarea se han utilizando distintos m´etodos propios de la Qu´ımica Computacional, tanto en su aproximaci´on no din´amica como din´amica.

Las reacciones escogidas y la problem´atica asociada a cada una de ellas ofrecen una visi´on amplia de esta regi´on del espacio de reacciones disponibles en el arsenal del Qu´ımico Org´anico, y permiten en algunos casos delimitar con mayor precisi´on la aplicaci´on de algunos modelos de reactividad y, en otros, reformularlos como parte de un continuo mecan´ıstico. Los ejemplos descritos, ponen tambi´en en evi- dencia las dificultades que se pueden encontrar en la clasificaci´on de mecanismos y en su correcto abordaje computacional, al sacar a la luz la importancia de con- siderar aspectos que com´unmente son ignorados, como la necesidad de evaluar la estabilidad de las funciones de onda DFT o la relevancia de los efectos din´amicos en la distribuci´on de productos.

Como se ha comentado en la introducci´on, las reacciones que evitan el mode- lo peric´ıclico, y que por lo tanto no estar´ıan sujetas a las reglas de Woodward- Hoffmann, lo hacen, en la mayor´ıa de los casos, a trav´es de procesos pseudo- peric´ıclicos y procesos en los que intervienen dirradicales, bien como estados de transici´on o bien como intermedios de reacci´on en mecanismos por etapas.

De acuerdo con lo anterior, la primera tarea que se ha abordado (Publicaci´on 1), ha sido el estudio de una reacci´on t´ıpicamente pseudoperic´ıclica, la cicloreversi´on de 1,3,5-trioxano-2,4,6-triona (1a), el tr´ımero de CO2 sintetizado recientemente¹¹⁵ (ver Figura 3.1). Hemos visto en la introducci´on que las reacciones pseudoperic´ıcli- cas suelen presentar unas determinadas caracter´ısticas (energ´ıas de activaci´on bajas, estados de transici´on planos en la medida de lo posible, etc..) y la cicloreversi´on t´ermica [2+2+2] de 1,3,5-trioxano-2,4,6-triona presentaba todos los ingredientes para transcurrir a trav´es de un proceso pseudoperic´ıclico. Para confirmarlo se ex- plor´o en detalle el mecanismo de esta reacci´on y se realiz´o una comparativa con dos variantes peric´ıclicas isoelectr´onicas: la cicloreversi´on del benceno (1b) en tres uni- dades de acetileno y la del ciclohexano (1c) en tres unidades de etileno. Se encontr´o que los tres estados de transici´on de las reacciones a estudiar eran estrictamente concertados presentando unas energ´ıas de activaci´on que suger´ıan un proceso dife- rente para la cicloreversi´on de trimero de CO2 con respecto a los otros dos sistemas estudiados.

Con el fin de caracterizar estos tres estados de transici´on m´as all´a de aspec- tos energ´eticos o de su geometr´ıa, se utlizaron tres t´ecnicas que suministraron in-

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