Recibido: 27.05.02. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 11.06.02. a Servicio de Neurología Pediátrica. b Servicio de Cirugía Pediátrica. c Ser-vicio de Anatomía Patológica. Hospital Sant Joan de Déu. Esplugues de Ll., Barcelona, España.
Correspondencia: Dra. Ana Camacho. Servicio de Neurología. Hospital 12 de Octubre. Ctra. de Andalucía km 5,4. E-28041 Madrid. E-mail. [email protected]
2002, REVISTA DE NEUROLOGÍA
INTRODUCCIÓN
La miastenia grave (MG) es una enfermedad autoinmune de la
unión neuromuscular que se caracteriza por debilidad y
fatigabili-dad muscular. Entre el 10 y el 20% de los casos comienzan en la
edad pediátrica [1,2], y se habla entonces de miastenia grave
juve-nil (MGJ). Aunque la clínica es similar a las formas del adulto, el
diagnóstico y el tratamiento pueden presentar ciertas
peculiarida-des [3]. Si el inicio es precoz, hay que peculiarida-descartar las formas
transi-torias en el período neonatal y los síndromes miasteniformes
con-génitos en los primeros años de vida. En cuanto a las pruebas
complementarias que apoyan el diagnóstico, sólo se encuentran
anticuerpos antirreceptor de acetilcolina (AChR) en un 30-60% de
los casos [4-6], y la realización de un estudio electrofisiológico con
estimulación repetitiva o un EMG de fibra aislada puede presentar
dificultades técnicas en el niño pequeño [4].
El tratamiento consiste en la utilización de fármacos
antico-linesterásicos o inmunosupresores (fundamentalmente
corti-costeroides) y en la resección tímica. La plasmaféresis y la
admi-nistración de megadosis de inmunoglobulinas por vía
intraveno-sa (IV) son también eficaces en las crisis miasténicas y en la
preparación prequirúrgica. La existencia de timoma asociado a
MGJ es excepcional, por lo que durante años se ha debatido sobre
la conveniencia de realizar una timectomía en los primeros años
de vida, ante la posibilidad de efectos adversos inmunológicos a
largo plazo [9]. Pero esta cirugía es un tratamiento reconocido y
eficaz en la MG [10-12] y se practica en la infancia, desde 1954,
con buenos resultados [13-15]. El mecanismo exacto por el cual
los enfermos mejoran no se ha aclarado, pero todo apunta hacia
un efecto inmunomodulador positivo [9]. En cualquier caso, lo
que sí parece necesario es la extirpación total del timo, ya que la
presencia de restos tímicos se ha relacionado con recurrencia de
la clínica miasteniforme [16-18]. Existen diversos abordajes
quirúrgicos: transesternal, transcervical, combinación de ambos
para una resección más completa y, en los últimos años,
utiliza-ción de videotoracoscopia [19]. Esta técnica ha demostrado unos
resultados similares a los de la cirugía por esternotomía media,
con menos complicaciones estéticas y menor tiempo de
hospita-lización, hallazgos que suponen un avance en el tratamiento de
esta enfermedad.
La realización de una timectomía en la edad pediátrica cobra
mayor interés por los numerosos efectos indeseables que se
pue-den derivar del tratamiento crónico con corticosteroides.
Presentamos las características clínicas y evolutivas de cuatro
pacientes con MGJ generalizada sometidas a timectomía, tres de
ellas por vía transesternal y una por videotoracoscopia.
PACIENTES Y MÉTODOSSe revisaron las historias clínicas de las MGJ con timectomía diagnosticadas en el Hospital Sant Joan de Déu entre los años 1990 y 2001. Se encontraron cuatro pacientes, y se recogieron los datos de filiación (sexo y edad) y ante-cedentes personales o familiares de interés relacionados con la MGJ.
El diagnóstico de MGJ se estableció en función de la historia clínica, la exploración física con debilidad muscular y fatigabilidad objetivas, la res-puesta a anticolinesterásicos (prueba de Tensilon), la presencia de AChR y el estudio electrofisiológico con estimulación repetitiva. La gravedad clínica se clasificó según los criterios de Osserman.
En todos los pacientes se realizaron las siguientes pruebas complementa-rias: bioquímica sanguínea, hemograma, estudio de coagulación, hormonas tiroideas, anticuerpos antitiroideos, ANA, anticuerpos antimúsculo liso y estriado, estudio de inmunidad y subpoblaciones linfocitarias y TAC torácica. Todas las piezas quirúrgicas se analizaron en el Servicio de Anatomía Pato-lógica del Hospital Sant Joan de Déu.
Se recogieron los datos de la historia clínica referentes al tiempo de evo-lución hasta el diagnóstico, clínica del inicio, tratamiento utilizado, tiempo transcurrido hasta la timectomía, tipo de abordaje quirúrgico y resultado de la cirugía. La necesidad de tratamiento posterior y evolución clínica se cla-sificaron según los criterios de De Filippi (Tabla I).
Timectomía en la miastenia grave juvenil
A. Camacho-Salas
a, A. Vernet
a, J. Colomer-Oferil
a, M. Pineda-Marfà
a, J. Campistol
a,
J.M. Ribó
b, M. Medina
cTHYMECTOMY IN JUVENILE MYASTHENIA GRAVIS
Summary. Introduction. Juvenile myasthenia gravis (JMG) is an infrequent autoimmune disease, the symptoms and therapeutic handling of which do not differ from those of the adult forms. Chronic treatment with corticoids very often causes side effects in childhood, which is why patients are being submitted to thymectomies at younger ages with better results. Aims. To analyse the clinical and evolutionary profile of JMG treated by thymectomy in our centre. Patients and methods. We report the case of four girls aged between 5 and 13 who were diagnosed as suffering from generalised myasthenia gravis (MG) with bulbar affectation. One of them started with a myasthenic crisis. The four of them were submitted to Tensilon’s test, an electrophysiological study, determination of AChR, thoracic CT, and study of autoimmunity and thyroid functioning. After surgery the thymus was analysed histologically.
Results. They all gave positive in Tensilon’s test and were seropositive for AChR. They were treated with anticholinesterases, up
to the maximum tolerated dose, and corticoids, without complete remission being accomplished and so they were submitted to a thymectomy in the first year of evolution. In three cases surgical approach was transsternal and in the other by means of a videothoracoscope. All the thymuses showed lymphoid hyperplasia. After a variable follow-up the girls are at present asymptomatic, although none of them has been able to completely give up the pharmacological treatment. Conclusions. Thymectomy is one of the mainstays of treatment for JMG. The ever-more frequent use of videothoracoscopic techniques achieves results that are similar to those obtained by conventional surgery but with fewer post-operative and aesthetic problems. [REV NEUROL 2002; 35: 119-23] Key words. Corticoids. Diagnosis. Juvenile myasthenia gravis. Thymectomy. Treatment. Videothoracoscopy.
RESULTADOS
Los cuatro pacientes son de sexo femenino, con edades comprendidas entre los 5 y los 13 años (media de 9 años y medio) en el momento del diagnóstico. Tres de ellas presentaron una clínica muy similar, con ptosis palpebral bila-teral y asimétrica, debilidad generalizada y afectación de la musculatura bulbar en forma de disfonía o disfagia (estadio IIb), mientras que la cuarta empezó con una crisis miasténica que requirió ingreso en UCI y ventilación asistida (estadio III).
En todas se demostró fatigabilidad objetiva en la exploración, positividad en la prueba de Tensilon y la presencia de AChR en suero.
El estudio electrofisiológico evidenció una respuesta decrementada tras la estimulación repetitiva, compatible con el diagnóstico de MG en tres chicas. En un caso no apareció esta respuesta, pero tomaba anticolinesterásicos cuan-do se realizó el estudio.
Las hormonas tiroideas, anticuerpos antitiroideos, anticuerpos antimúscu-lo liso y estriado, estudio de inmunidad y subpoblaciones linfocitarias y analíticas convencionales (bioquímica sanguínea, hemograma y estudio de coagulación) resultaron normales o negativas en las cuatro pacientes; sólo una niña presentó un título de ANA de 1/640, sin alteración de otros parámetros de autoinmunidad. La TAC torácica mostró un timo de tamaño normal en una niña y en las tres restantes una imagen sugestiva de hiperplasia tímica sin signos de malignidad.
Inicialmente, se trataron con anticolinesterásicos (piridostigmina por vía oral hasta la dosis máxima tolerable), pero se tuvo que añadir prednisona (hasta 1-2 mg/kg/día) por la persistencia de la sintomatología en todas ellas. Aunque se produjo mejoría clínica, en ninguna se llegó a la remisión, por lo que se decidió programar la timectomía. La intervención se llevó a cabo en el primer año del diagnóstico (media de 6,25 meses). Se realizaron tres timectomías por abordaje transesternal y una mediante videotoracoscopia. No hubo complica-ciones postoperatorias. Los timos resecados mostraron hiperplasia linfoide, tres de predominio folicular y uno de forma difusa, sin datos de malignidad.
El seguimiento posquirúrgico ha sido de 11 años y 3 meses en un caso, 5 años en dos chicas y 4 meses en la niña timectomizada por vía toracoscópica. Todas se encuentran en la actualidad asintomáticas, pero en ninguna se ha podido retirar completamente el tratamiento farmacológico y mantienen anticolines-terásicos y corticosteroides orales en dosis bajas (clase 2 de De Filippi).
La tabla II recoge las características principales de las cuatro pacientes. A continuación, se resume uno de los casos más representativos:
Caso 1. Niña de 8 años con antecedentes de un quiste tirogloso asintomático. Tía materna afecta de artritis reumatoide. Presenta una clínica progresiva, de dos meses de evolución, manifestada por ptosis palpebral bilateral, disfagia y disartria. Se acompaña de astenia generalizada, que se exacerba al final del día. Con la sospecha de hipertrofia de adenoides, se somete a una adenoidec-tomía. Una semana tras la cirugía, presenta febrícula y tos; aumenta la disfa-gia y aparece dificultad respiratoria creciente con afectación del nivel de conciencia, por lo que se traslada al hospital y se procede a su intubación orotraqueal. En la UCI se realizan varias pruebas complementarias: análisis generales, líquido cefalorraquídeo, serologías frente a Borrelia burgdorferi, citomegalovirus y virus de Epstein-Barr, determinación de FR, ANA, TPO, anticuerpos antitiroideos, hormonas tiroideas, lactato y piruvato; los resulta-dos son normales o negativos. Se le realiza una prueba de edrofonio, que es claramente positiva. La estimulación eléctrica repetitiva sobre la eminencia tenar evidencia una caída del potencial motor evocado del 25%, que se recupera tras la administración de cloruro de edrofonio, por lo que el resultado es com-patible con MG. Se inicia tratamiento específico con neostigmina (0,6 mg/4h) e inmunoglobulinas IV (400 mg/kg/día, durante cinco días), y se consigue una mejoría que permite extubar a la niña a los cuatro días. Explorada entonces, destaca una ptosis palpebral bilateral y tetraparesia leve con datos de fatiga-bilidad. Los anticuerpos antirreceptor de acetilcolina son positivos (242 nM) y la TAC torácica muestra un timo de tamaño normal para su edad. Se le da de alta con piridostigmina (30 mg/4 h), pero a los tres meses reaparece la clínica bulbar y se añade al tratamiento prednisona oral (2,5 mg/día). A pesar de esto, la evolución no es satisfactoria; persiste la voz gangosa, la disfagia y la debilidad generalizada, y se propone la intervención quirúrgica. Se realiza una timectomía por videotoracoscopia que transcurre sin incidencias. Los estudios anatomopatológicos muestran hiperplasia linfoide tímica de caracte-rísticas difusas. Cuatro meses después de la intervención, la niña está asintomá-tica, pero mantiene el tratamiento con piridostigmina (60 mg/6 h) y prednisona (5 mg/día), diariamente.
DISCUSIÓN
La MGJ es una enfermedad poco frecuente. Aunque la clínica, el
diagnóstico y el tratamiento es similar a las formas de adulto, su
aparición en la edad pediátrica requiere unas consideraciones
especiales. Clásicamente, se ha insistido en la menor presencia de
AChR en las formas juveniles, en su mejor pronóstico global y en
una mayor tasa de remisión [5,20,21], así como en las
repercusio-nes que el tratamiento crónico con esteroides o la timectomía
podían tener en el niño pequeño [14].
En cuanto al primer punto, la existencia o no de AChR no
implica un tipo de afectación muscular con una distribución
deter-minada [7], pero sí son útiles en casos precoces para establecer el
diagnóstico diferencial con otras enfermedades miasteniformes no
autoinmunes. En cualquier caso, se necesitan realizar
determina-ciones periódicas en los niños seronegativos, ya que pueden
posi-tivizarse con el paso del tiempo [6]. Las pacientes descritas no
mostraron especiales dificultades para su diagnóstico; en todas
ellas la sintomatología fue suficientemente típica (debilidad
mus-cular fluctuante con fatigabilidad) y los resultados de las pruebas
complementarias ayudaron a confirmar la sospecha médica inicial.
Llama la atención la homogeneidad clínica de esta pequeña serie:
todas niñas, afectación generalizada y bulbar, y respuesta
incom-pleta a los tratamientos farmacológicos habituales. En cuanto a los
estudios complementarios, se generalizó la presencia de AChR y
la respuesta favorable a la administración IV de edrofonio; sólo en
un caso no se obtuvo un estudio electrofisiológico compatible con
la enfermedad. En ningún caso se encontró otra enfermedad
auto-inmune añadida, aunque cabe destacar la presencia de antecedentes
de crisis convulsivas en dos, asociación que, en alguna serie, parece
mayor que la debida al azar [22].
El segundo punto que debemos tener en cuenta es el pronóstico
global de la MGJ. Algunos autores han insistido en que su
evolu-ción no es tan benigna como clásicamente se pensaba [7]. Los casos
presentados corroboran esta afirmación, no sólo por ser formas
generalizadas, sino también porque tras la timectomía no se
consi-guió retirar el tratamiento médico en ninguna de las pacientes. Hay
que considerar la posibilidad de que la enfermedad aparezca en la
infancia como una crisis miasténica, con insuficiencia ventilatoria
de instauración aguda, como sucedió en el caso 1.
Pero el aspecto más importante de la MGJ se refiere a su
tratamiento. En función de la fisiopatología de la enfermedad,
existen dos enfoques terapéuticos: mejorar la neurotransmisión
de la placa motora y aumentar el pool de acetilcolina, y ‘frenar’
el mecanismo autoinmune mediante inmunosupresores. Los
an-ticolinesterásicos se encuentran dentro del primer grupo y son
válidos para las formas oculares, pero, en general, resultan
insu-ficientes para resolver las formas generalizadas. En estos casos
son eficaces los inmunosupresores, fundamentalmente los
corti-Tabla I. Clasificación posquirúrgica de De Filippi.
Clase Descripción
1 Remisión completa sin fármacos 2 Asintomático con menos medicación 3 Mejoría clínica o menos medicación 4 Sin cambios
costeroides. Con ellos, hay que tener en cuenta la debilidad
tran-sitoria que se produce al inicio de su administración. También hay
que vigilar la aparición de efectos secundarios colaterales:
osteo-malacia, hipertensión, sobrepeso, etc. Azatioprina, ciclosporina
y ciclofosfamida son otros inmunosupresores que deben
valorar-se en caso de corticodependencia.
El timo se ha implicado en la patogenia de la MG al ser el lugar
de sensibilización de los linfocitos T y donde se producen los AChR
[21]. En 1939, Blalock describió la remisión clínica de una mujer
joven con MG generalizada, tras resecarle un tumor tímico
quísti-co, y posteriormente encontró mejoría de la sintomatología
mias-teniforme en pacientes timectomizadas con hiperplasia tímica
ais-lada [10]. Desde entonces, esta técnica se ha extendido en el
trata-miento de la MG y numerosos estudios de seguitrata-miento han
demostrado mejores resultados frente a la actitud conservadora,
con un porcentaje de remisión en la infancia del 11 al 75%, según
las series, y mejoría clínica sustancial en el 95% de los casos
[8,22,24-30]. Los resultados no dependen de la existencia o no de timoma,
pero sí son mejores cuanto menos tiempo haya transcurrido desde
el momento del diagnóstico [20,31-34]. El efecto beneficioso
pue-de aparecer en días o meses, pero lo habitual es que tarpue-de años. Se
ha discutido mucho en cuanto a la edad en la que puede realizarse
una timectomía sin complicaciones posteriores [32], y, aunque se
aceptan los 5 años, ya se ha practicado con éxito a un niño de 20
meses [19]. La timectomía está indicada en el tratamiento de las
formas generalizadas de la MG, aunque recientemente se ha
insis-tido en su utilidad en las formas oculares puras [35].
Todavía se debate cuál es la vía de abordaje quirúrgico más
adecuada. La vía clásica en la MGJ es la transesternal, aunque
algunos centros prefieren la transcervical, porque consigue
resul-tados igualmente eficaces, pero más estéticos [36]. Se pueden
combinar ambas técnicas para asegurar una resección total [37].
Desde 1992, la cirugía por videotoracoscopia ha ganado
popula-ridad, y ha demostrado una tasa de remisión comparable a la vía
clásica, con menor tiempo de hospitalización y mejores
resulta-dos cosméticos [19,38-40]. Tiene la ventaja de que siempre se
puede recurrir a la toracotomía abierta y, al ser menor la herida
quirúrgica, la algesia torácica se reduce y mejora la fisioterapia
respiratoria, tan importante en estos pacientes. Como
inconve-nientes hay que considerar que es un abordaje técnicamente más
complejo, aumenta el riesgo de extirpación subtotal y puede
apa-recer una neuralgia crónica por lesión nerviosa intercostal [19].
Nuestras cuatro pacientes fueron timectomizadas sin
compli-caciones quirúrgicas, y la más pequeña tenía 5 años de edad.
Aunque todas han mejorado hasta quedar asintomáticas y se ha
podido reducir la dosis diaria de corticosteroides, ninguna ha
Tabla II. Características de los pacientes.
Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4
Sexo Femenino Femenino Femenino Femenino
Antecedentes personales – Epilepsia generalizada Luxación congénita Convulsiones de tipo ausencias desde de cadera febriles los 4 años
Edad de inicio 8 años 13 años 12 años 5 años Demora diagnóstica 2 meses 12 meses 1 mes 4 meses Clínica de inicio Crisis miasténica Oftalmoplejía externa, Oftalmoplejía externa, Oftalmoplejía
con insuficiencia ptosis, dismaesis ptosis, disfagia, compleja, ptosis, respiratoria. y voz gangosa. disfonía y biparesia disfagia. Ingreso en UCI Biparesia de predominio mayor en MSI Tetraparesia
proximal
Prueba de edrofonio (Tensilon) + + + +
AChR (nM) + + + +
Estudio electrodiagnóstico Sí Sí Sí No
Piridostigmina (mg/día máx. antes de timectomía) 360 360 360 240 Prednisona (mg/día máx. antes de timectomía) 2,5 60 15 40 Tiempo transcurrido hasta timectomía 5 meses 6 meses 6 meses 8 meses
Abordaje quirúrgico Toracoscopia Esternotomía media Esternotomía media Esternotomía media Histología tímica Hiperplasia linfoide Hiperplasia linfoide Hiperplasia linfoide Hiperplasia linfoide
difusa folicular folicular folicular
Seguimiento 4 meses 5 años 5 años 11 años y 3 meses Situación clínica actual Asintomática Asintomática Asintomática Asintomática Tratamiento actual Piridostigmina Piridostigmina Piridostigmina Piridostigmina
(240 mg/día). (210 mg/día). (180 mg/día). (240 mg/día). Prednisona Prednisona Prednisona Deflazacort (5 mg/día) (30 mg/48 h) (10 mg/48 h) (7,5 mg/día) AChR: anticuerpos antirreceptor de acetilcolina; MSI: miembro superior izquierdo; +: positivo.
alcanzado la remisión completa. Esto puede deberse a que partían
de una situación neuromuscular grave; en una paciente en
concre-to (caso 1), probablemente no ha pasado el tiempo necesario para
asegurar que no se va a poder retirar la medicación. En cualquier
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TIMECTOMÍA EN LA MIASTENIA GRAVE JUVENIL
Resumen. Introducción. La miastenia grave juvenil (MGJ) es una enfermedad autoinmune infrecuente, cuya clínica y manejo terapéu-tico no difiere de las formas del adulto. El tratamiento crónico con corticoides provoca, con gran frecuencia, efectos adversos en la in-fancia, por lo que se recurre a la timectomía cada vez a edades más tempranas y con mejores resultados. Objetivos. Analizar el perfil clínico y evolutivo de la MGJ tratada mediante timectomía en nuestro centro. Pacientes y métodos. Presentamos cuatro niñas, de edades comprendidas entre los 5 y los 13 años, diagnosticadas de miastenia grave generalizada con afectación bulbar. Una de ellas debutó con una crisis miasténica. En todas se realizó: test de Tensilon, estudio electrofisiológico, determinación de AChR, TAC torácica y estudio de autoinmunidad y función tiroidea. Tras la cirugía, el timo se analizó histológicamente. Resultados. Todas presentaron un test de Tensilon positivo y seropositividad para AChR. Recibieron
trata-TIMECTOMIA NA MIASTENIA GRAVIS JUVENIL
Resumo. Introdução. A miastenia gravis juvenil (MGJ) é uma doença auto-imune rara, cuja clínica e abordagem terapêutica não diferem das formas do adulto. O tratamento crónico com corticóides provoca, muito frequentemente, efeitos adversos na infância, pelo que recorre-se à timectomia em idades cada vez mais precoces e com resultados cada vez melhores. Objectivos. Analisar o perfil clínico e evolutivo da MGJ tratada mediante timectomia no nosso centro. Doentes e
méto-dos. Apresentamos quatro raparigas, com idades compreendidas entre
os 5 e os 13 anos, diagnosticadas com miastenia gravis generalizada com envolvimento bulbar. Uma delas teve início com uma crise mi-asténica. Em todas realizou-se: teste de Tensilon, estudo electrofisi-ológico, determinação do AChR, TAC torácica e estudo da auto-imunidade e função tiroideia. Após a cirurgia, o timo foi analisado histologicamente. Resultados. Todas apresentaram um teste de Tensi-lon positivo e seropositividade para o AChR. Receberam tratamento com
caso, la timectomía es un procedimiento seguro y eficaz para
tratar la MGJ generalizada y la utilización de la
videotoracosco-pia, por su menor invasión, supone una técnica prometedora,
especialmente en la edad pediátrica.
miento con anticolinesterásicos, hasta la dosis máxima tolerada, y corticoides, sin llegar a remisión completa, por lo que se timectomi-zaron en el primer año de evolución. En tres casos se realizó un abor-daje transesternal y en uno por videotoracoscopia. Todos los timos mostraron hiperplasia linfoide. Tras un seguimiento variable, las niñas se encuentran actualmente asintomáticas, aunque ninguna ha podido abandonar completamente el tratamiento farmacológico.
Conclusio-nes. La timectomía es uno de los pilares del tratamiento de la MGJ. La
utilización cada vez más frecuente de la videotoracoscopia consigue resultados similares a los de la cirugía convencional, con menos pro-blemas postoperatorios y estéticos. [REV NEUROL 2002; 35: 119-23] Palabras clave. Corticoides. Diagnóstico. Miastenia grave juvenil. Timectomía. Toracoscopia. Tratamiento.
anticolinesterásicos, até à dose máxima tolerada, e corticóides, sem chegar a remissão completa, pelo que foram timectomizadas no pri-meiro ano de evolução. Em três casos realizou-se uma abordagem transesternal e num videotoracoscopia. Todos os timos revelaram hi-perplasia linfóide. Após um seguimento variável, as crianças encon-tram-se actualmente assintomáticas, embora nenhuma tenha podido abandonar completamente o tratamento farmacológico. Conclusões. A timectomia é um dos pilares do tratamento da MGJ. A utilização cada vez mais frequente da videotoracoscopia consegue resultados simila-res aos da cirurgia convencional, com menos problemas pós-operató-rios e estéticos. [REV NEUROL 2002; 35: 119-23]
Palavras chave. Corticóides. Diagnóstico. Miastenia gravis juvenil. Timectomia. Toracoscopia. Tratamento.
