TRABAJOS
ORIGINALES
RESUMEN
La evolución del trasplante renal en pacientes adultos con enfermedad renal secundaria a nefritis lúpica (NL) es similar a la de los pacientes con otras causas de insuficiencia renal crónica (IRC). La bibliografía en pediatría es escasa. El pro-pósito de este estudio fue comparar la evolución del trasplante renal (tx R) en pacientes con NL con la de niños con otras causas de IRC que recibieron un injerto en el servicio de Nefrología del hospital Juan P. Garrahan. Se comparó la evo-lución de 9 tx R en pacientes con NL con 18 tx R pareados en tiempo entre el 1/12/1989 y el 30/06/1999. La edad media del receptor y del donante, tiempo en diálisis, el número de incompatibilidades HLA, tiempo de isquemia y terapia inmu-nosupresora fueron similares en ambos grupos. Resultados: Ambos grupos no presentaron diferencias en el número de episodios de rechazos celulares agudos, de infecciones, en la dosis media de inmunosupresión y en la función renal du-rante su seguimiento. La sobrevida de los pacientes fue com-parable, 88% en el grupo LES y 95% en el grupo control a los 12,24 y 36 meses. La diferencia del injerto no mostró di-ferencias significativas siendo el 72% en el grupo LES y 100% en el grupo control a los 36 meses. No se observó recurren-cia de la nefritis lúpica. Conclusión: La evolución del tx. R en los pacientes pediátricos con lupus eritematoso es similar a la de los niños con otras enfermedades renales.
Palabras Claves: Trasplante renal, nefritis lúpica. Medicina Infantil 2002; IX: 12 - 16.
ABSTRACT
The outcome of adult patients receiving renal transplantation for lupus nephritis is similar to that of other patients transplanted because other reasons. There are few publications concerning this issue in children. The aim of this study was to compare the outcome of kidney transplantation in pediatric patients with lu-pus nephritis with those transplanted because other reasons at the Hospital JP Garrahan. We compared the outcome of 9 pe-diatric patients who underwent kidney transplantation because of lupus nephritis with a matched population (n: 18) transplanted at the same period (12-1-1989 to 06-30-1999). Median age of receptor and donor, previous dialysis treatment, HLA match, ischemic time and immuno-suppressive therapy were similar in both groups. Results: There were no differences between both groups concerning the number of cellular acute rejection epi-sodes, infection, median dose of immunosuppresive agents and renal function during follow up. Overall survival at 12,24 and 36 months was comparable i.e. 88% for the group with lupus ne-phritis and 95% for the control group. Graft survival at 36 months was also comparable in both groups i.e. 72% for the lupus ne-phritis group versus 90% for the control group. No recurrence of lupus nephritis was observed in any patient. Conclusion: The outcome of pediatric patients with lupus nephritis undergoing kidney transplantation is similar to those transplanted for other reasons.
Key words: Renal transplantation, lupus nephritis.
Medicina Infantil2002; IX: 12 - 16.
TRASPLANTE RENAL EN NEFRITIS LUPICA
Dras. Norma Delgado y Marta Monteverde
Servicios de Nefrología.
Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan Recibido: 11-12-01 — Aceptado: 18-02-02 Correspondencia a: Dra. Norma Delgado. Combate de los Pozos 1881 (1245) Buenos Aires
pruebas funcionales renales (hematuria y proteinu-ria) en las etapas tempranas de la enfermedad. La proteinuria masiva y el sindrome nefrótico se carac-terizan por ser las formas de presentación clínica más frecuente con la presencia en la anatomía pa-tológica de glomerulonefritis proliferativa difusa1-2.
El riesgo de progresar a la insuficiencia renal crónica (IRC) es entre el 20 y el 50% y la mortali-dad es entre el 10 y el 20% de los niños a los 5 y 10 años de seguimiento1-2-3.
El trasplante renal en pacientes con LES
esta-INTRODUCCION
El pronóstico en la edad pediátrica del paciente con diagnóstico de nefritis lúpica (NL), ha mejora-do significativamente en los últimos treinta años. El 60 a 80% de los pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico (LES) presentan anormalidades de las
ba contraindicado 25 años atrás. En 1975 el” Re-nal Transplantation Registry”” y el NatioRe-nal Institute of Health (N.I.H) publican 56 adultos con trasplan-te renal secundario a enfermedad lúpica con una sobrevida del injerto similar a la de los pacientes trasplantados por otras causas4.
Estudios posteriores analizaron diferentes facto-res de riesgo que posibilitarían una mayor pérdida del injerto en los pacientes con LES: momento del trasplante renal (tx. R) de acuerdo a la presencia de actividad lúpica, recurrencia de la nefritis, pre-sencia de anticuerpos antifosfolipídicos, tipo de donante vivo o cadavérico5. Estos estudios, en la
población adulta, han sido dificultosos de interpre-tar debido al escaso número de pacientes publica-dos por centro dada la baja frecuencia de esta pa-tología y la menor progresión a la IRC en los últi-mos años6-7. Esto también ha sido causa de los
di-ferentes porcentajes publicados de recurrencia de la enfermedad pos trasplante renal, entre el 10 al 50% según diferentes centros8-9.
Se considera que el pronóstico del trasplante renal en la población adulta con L.E.S es similar al de los pacientes con otras causas de IRC8-9-10.
Los estudios publicados en pediatría son esca-sos11-12.
Nuestro objetivo es comparar retrospectivamente la evolución de niños con trasplante renal por N.L. con la de otros pacientes pediátricos trasplantados renales con IRC secundaria a otras patologías.
MATERIAL Y METODOS
Se analizaron 9 tx R en 8 pacientes con LES y 18 tx. R en 18 niños con diferentes etiologías de IRC que recibieron un injerto entre el 1/12/1989 y el 30/06/1999 en el Servicio de Nefrología del Hos-pital Juan P. Garrahan. Todos los pacientes fueron dializados previamente. Los pacientes con L.E.S fueron trasplantados en ausencia de actividad lúpica clínica o de laboratorio. La inmunosupresión indica-da en ambos grupos fue según protocolo: donante vivo: triple terapia inmunosupresora (Ciclosporina A, Azatioprina y Metilprednisona) y en el donante ca-davérico Anticuerpos Policlonales, Linfo o Timoglo-bulina como terapia de inducción e introducción de la Ciclosporina A con creatinina en sangre menor a 2 mg/dl. Se consideró: donante vivo o cadavéri-co, edad y sexo del receptor y donante, primero o segundo trasplante, tiempo en diálisis, número de transfusiones previas, HLA AB y DR y número de incompatibilidades, tiempo de isquemia, número de episodios de rechazo celular agudo y de rechazo corticorresistente, infecciones que requirieron inter-nación y recurrencia de la enfermedad de base. Al final del seguimiento se analizó en ambos grupos: creatinina, clearence de Creatinina según fórmula de Schwartz13, dosis de inmunosupresión, causas
de eventual pérdida del injerto y de mortalidad.
Se definió: a) recurrencia de enfermedad lúpica a los cambios en los signos clínicos y/o pruebas funcionales renales con disminución de los compo-nentes C3 y C4 del complemento por debajo de los valores normales, con o sin anticuerpos anti ADN positivos; b) rechazo celular agudo (RCA) por clìnica y confirmación histológica por biopsia renal o pun-ción aspirativa con aguja fina; c) rechazo crónico por biopsia renal según la clasificación de Banff14; d)
sobrevida actuarial del paciente y del riñón (proba-bilidad de mantener función renal sin terapia de reemplazo) según las tablas de Kaplan Meier.
Análisis estadístico
La comparación de las características clínicas y demográficas entre ambos grupos fue efectuada utilizando test de T independiente para variables continuas con distribución normal, test de Mann-Whitney para variables continuas con distribución no Gaussiana y test de Chi-cuadrado para variables discontinuas. El análisis de sobrevida para compa-rar las probabilidades de mortalidad del paciente y de pérdida del injerto fue realizado según las tablas de Kaplan-Meier, y la comparación entre ambos grupos se efectuó con el test de Log-rank.
Se comparó la evolución de cada injerto LES con 2 injertos del grupo control, pareados en tiempo, es decir trasplantados dentro del mismo semestre, con iguales características en tiempo de diálisis previa, edad de donante y receptor, donante vivo y cada-vérico, número de trasplantes, e incompatibilidades de HLA.
RESULTADOS
Se comparó la evolución de 9 tx. R realizados en 8 pacientes con enfermedad renal terminal cau-sada por LES con 18 tx. en 18 niños con I.R.C se-cundaria a otras causas (Tabla 1).
TABLA 1: CAUSAS DE IRC EN EL GRUPO CONTROL.
Causa de IRC n= pacientes % pacientes
Reflujo vesicoureteral 10 56.5
Hipoplasia Renal sin reflujo 3 16.7
Síndrome Urémico Hemolítico 1 5.5
Vejiga Neurogénica 2 11.3
Glomerulonefritis
Membranoproliferativa 1 5.5
Desconocida 1 5.5
Todos los pacientes tuvieron diálisis previa du-rante un tiempo medio sin diferencias entre ambos grupos. No se observaron diferencias en las
eda-des y sexo de receptor y donante, tipo de donante vivo y cadavérico, número de trasplantes previos, incompatibilidad en los antígenos HLA y tiempo de isquemia (Tabla2).
Las infecciones que requirieron internación fue-ron: en 3/8 pacientes con LES (2 pacientes con enfermedad por Citomegalovirus (C.M.V) y 1 con pielonefritis micótica) y en 4/18 pacientes en el gru-po control, todos con enfermedad gru-por C.M.V (N.S). Fallecieron 2 pacientes, 1 de cada grupo (C.M.V. enfermedad); a los 4 meses en el grupo LES, y a los 11 meses en el 2ª grupo, ambos habían recibi-do un injerto con recibi-donante cadavérico. No se obser-vó recurrencia de enfermedad lúpica.
La sobrevida actuarial del paciente en ambos grupos no presentó diferencias, siendo a los 12, 24 y 36 meses del 89% en los pacientes con LES y del 95% en el grupo control (p: 0.56), (Figura 1).
TABLA 6: FUNCION RENAL POS-TX.
Función renal Grupo Grupo P
LES control
Creatinina en sangre,
mes 12 pos-tx 1.65+-1.34 1.04+-0.60 NS
Creatinina en sangre,
mes 24 pos-tx 2.5+-1.28 1.13+-0.62 NS
TABLA 3: PACIENTES QUE RECIBIERON 5 O MAS TRANS-FUSIONES PRE-TX.
Grupo LES Grupo control P
pacientes pacientes
n % n %
7/8 87.5% 4/18 22.2% 0.001
TABLA 4: EPISODIOS DE RECHAZO AGUDO CELULAR (RCA).
Evento Grupo LES Grupo control P
RCA en el 1° trimestre 1.56+-1.24 0.94+-1 NS RCA en el 1° año 0.57+-0.79 0.39+-0.78 NS RCA corticorresistente 0.44+-0.53 0.22+-0.55 NS
TABLA 5: TERAPIA INMUNOSUPRESORA.
Medicación Grupo Grupo P
Inmunosupresora LES control
Ciclosporina A (mg/kg) mes 12 pos-tx 5.16+-0.79 5.69+-1.5 NS Ciclosporina A (mg/kg) mes 24 pos-tx 4.66+-1.28 5.5+-1.4 NS Metilprednisona (mg/kg) mes 12 pos-tx 0.14+-0.01 0.16+-0.04 NS Metilprednisona (mg/kg) mes 24 pos-tx 0.13+-0.09 0.149+-0.03 NS
7 de los 8 pacientes con LES (87.5%) recibie-ron 5 o más transfusiones inespecíficas previas al tx. R; y n= 4 en el grupo control (22.2%), siendo esta diferencia significativa (p<0.01) (Tabla 3). No se observó diferencia significativa en el número de episodios de rechazo celular agudo, aunque los pacientes con nefritis lúpica presentaron un mayor número en el primer trimestre (p:0.17) (Tabla 4).
No se encontraron diferencias en las drogas y dosis de la terapia inmunosupresora ni en la fun-ción renal en ambos grupos durante el seguimien-to (Tablas 5 y 6).
TABLA 2: DATOS CLINICOS.
Grupo LES Grupo control P Edad del
receptor (meses) 174±44.5 170±41.4 NS Edad del
donante (meses) 38.22±15.2 31.28±18.5 NS Sexo del receptor F: 7/9 (77.7%) F: 14/18 (77.7%) NS
1° tx n: 8 (88.8%) n:17 (94.44%) NS 2° tx n:1 (11.1%) n:1 (5.56%) NS Diálisis previa n: 8/8 (100%) n: 18/18 (100%) NS Tiempo en diálisis previa 25.55±16.48 29.61±18.57 NS HLA AB incompatibilidades 1.56±0.73 1.56±0.7 NS HLA DR incompatibilidades 1.11±0.33 1.17±0.7 NS Tiempo de Isquemia (horas) 26.6±6.7 31.43±9.5 NS
Pacientes grupos LES Pacientes grupos control
89 89 89 95 95 95 0% 20% 40% 60% 80% 100% 12 24 36 Tiempo (meses) P or centaje acumulati v o de sobr evida
La sobrevida actuarial del injerto en el grupo LES fue del 100% a 12 meses, y del 71.4% a los 24 y 36 meses, no mostrando diferencias significativas (p=0.13) Figura 2. En el grupo control la sobrevida del injerto es del 100% a los 12, 24 y 36 meses. Las causas de pérdida de injerto en el grupo con LES fueron: 1 paciente con rechazo crónico y 1 pa-ciente por abandono de medicación.
ceptor y donante, características del injerto y trata-miento inmunosupresor.
Todos los pacientes con LES fueron dializados previamente y trasplantados luego de un período no menor a 6 meses, sin actividad clínica o serológica de la enfermedad y sin recuperación espontánea de su función renal como hemos observado en otros niños lúpicos. Es conocida la baja actividad del LES durante la etapa dialítica que pareciera continuar posteriormente luego del tx. R.
No hemos observado recurrencia de la enferme-dad en este grupo. En otras publicaciones ésta fue baja y raramente causa de pérdida del injerto4-10-19-20.
No encontramos diferencias entre la frecuencia de infecciones y la mortalidad asociada a las mis-mas. Fallecieron 2 pacientes, 1 en cada grupo por CMV enfermedad, que habían recibido un injerto con donante cadavérico. Las altas dosis de inmu-nosupresión que el paciente lúpico recibe previa-mente no parecieran repercutir en su respuesta frente a diferentes agentes infecciosos.
Las sobrevidas actuariales tanto del paciente como la del injerto no presentaron diferencias sig-nificativas entre ambos grupos en este estudio. Sin embargo, la sobrevida del injerto parecería ser menor en el paciente lúpico, coincidiendo esta ob-servación con un mayor número de RCA en el pri-mer trimestre y peor función renal en su evolución (p: 0.059). Nosotros nos preguntamos si estos re-sultados son debidos a una muestra pequeña o al factor de riesgo de pérdida del injerto que implica el mayor numero de transfusiones inespecíficas que los niños con LES recibieron antes del tx renal.
CONCLUSION
Si bien se trata de una muestra pequeña, pode-mos decir que el trasplante renal en niños con LES en la edad pediátrica tiene una evolución compa-rable a los niños con tx. R con otras enfermedades de base. Sin embargo, para arribar a una conclu-sión definitiva es necesario continuar estos estudios con un mayor número de pacientes y mayor tiem-po de evolución.
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En el Servicio de Nefrología del Hospital Juan P. Garrahan se efectuaron 290 tx. R desde el 30-12-1988 al 30-06-1999. Los pacientes con IRC se-cundaria a LES fueron 9 (3.1%), frecuencia compa-rable a la observada en pacientes adultos8-9-10-15.
Un análisis retrospectivo del North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS) sobre la evolución de 100 tx. R efec-tuados en 94 niños con IRC secundaria a LES muestra que los resultados son comparables a los observados en pacientes con IRC secundarias a otras patologías12. En este estudio la sobrevida del
paciente con LES a los 3 años (89%) es compara-ble a la del grupo control (91%), así como lo es la sobrevida del injerto al 1er año de seguimiento.
Es-tos resultados son comparables a los descripEs-tos previamente por el NAPRTCS16.
En adultos un análisis retrospectivo de los fac-tores de riesgo en 80 tx. R con LES comparados con un grupo control muestra que la sobrevida del paciente a los 5 y 10 años es similar, pero la so-brevida del injerto tiene peor pronóstico: 41% en el grupo con LES y 71% en el grupo control (p<0.02), debido a la mayor incidencia de RCA y de rechazo crónico5.
Nuestro estudio compara niños con IRC secun-daria a LES con un grupo control con otras enfer-medades de base sin diferencias clínicas entre
re-100 72 72 100 100 0 20 40 60 80 100 12 24 36 Tiempo (meses)
Pacientes grupos LES Pacientes grupos control
P or centaje acumulati v o de sobr evida
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