ÓXIDO NÍTRICO: TEORÍA Y PRÁCTICA
López Álvarez J., Morán Saen de Casas A., Reviejo Jaka K., Murguialdai Iturrioz A., Jiménez Bravo de Laguna A., González Jorge R.
Unidad de Medicina Intensiva Pediátrica. Hospital Materno Infantil de Canarias.
Las Palmas de Gran Canaria INTRODUCCIÓN
Desde que en 1987, Moncada (1) demostró que el óxido nítrico (O.N.) considera- do hasta ese momento como un contaminante atmosférico, era el factor relajante del endotelio, se iniciaron estudios clínicos y de laboratorio tan numerosos sobre esta sus- tancia, que en 1992 fue bautizada como la molécula de moda por la revista Science (2). En la actualidad el O.N. es considerado el responsable último de la relajación vas- cular y usado en clínica como un vasodilatador pulmonar específico. En esta revisión, y desde nuestra modesta experiencia, pretendemos dar un repaso somero a su fisiolo- gía, indicaciones clínicas y protocolos de utilización.
FISIOLOGÍA
El O.N. se sintetiza en la célula endotelial vascular a partir del aminoácido L-ar- ginina, que por medio de las óxido nítrico sintetasas (O.N.S.), convierten a ésta en O.N. y citrulina (figura 1). Posteriormente el O.N. difunde pasivamente hacia la célu-
CÉLULA ENDOTELIAL
L-A R G IN IN A O .N .S .
C IT R U LIN A + O.N.
CÉLULA MUSCULAR
G M P c
O.N.
SANGRE
N IT R O S IL H b
O.N.
O.N.: Óxido Nítrico. O.N.S.: Óxido Nítrico sintetasa. GMPc: Guanosín monofosfato cíclico. Hb: Hemoglobina.
Figura 1. Fisiología del Óxido Nítrico.
la muscular vascular donde provoca un aumento del Guanosín-monofosfato-cíclico (GMPc) con la consiguiente contracción del músculo y dilatación del vaso. A conti- nuación y también por difusión pasiva pasa a la sangre donde en milésimas de segundo se une a la hemoglobina, formando nitrosil-hemoglobina y dejando de ser activo (3).
La regulación en la liberación y síntesis del O.N. depende como ya dijimos de las O.N.S. de las cuales existen dos tipos:
1) O.N.S. constitutivas a las que resumiendo podríamos considerar responsbles de la actividad basal y más fisiológica de O.N.
2) O.N.S. inducibles que aparecen ante determinados estímulos incrementando la producción de O.N.; este incremento, en determinados casos (Sepsis, Fracaso Multiorgánico, Trauma) puede ser tan grande que provoque efectos deletereos como una vasdilatación irreversible (3).
Independientemente de su efecto vasodilatador, el O.N. tiene otras muchas fun- ciones fisiológicas que escapan al propósito de este artículo (4). Para una visión más general recomendamos consultar la, excelente editorial de la revista Anales Españoles de Pediatría (3).
INDICACIONES
♦ Utilización del O.N.: Hoy en día, se considera demostrada la utilización del O.N.
en:
1) Hipertensión pulmonar (HTAP) del neonato de cualquier origen (Hernia dia- fragmática, Circulación fetal persistente, etc.) (5).
2) HTAP del paciente pediátrico postoperado cardíaco (6).
Se considera útil su uso, aunque no se ha llegado a conclusiones definitivas, en cualquier insuficiencia respiratoria (Síndrome del distress respiratorio agudo (ARDS), neumonías, etc.) que cursen con HTAP o en las que se sospeche la existencia de zonas ventiladas pero no perfundidas (7).
♦ Inhibición del O.N.: En la actualidad existen numerosos estudios clínicos sobre la utilización de inhibidores de las O.N.S. y de los precursores del O.N. como la L-Argi- nina en aquellas patologías como Sepsis, ARDS, Traumas en las que se supone que las O.N.S. inducidas están provocando un aumento exagerado y deletereo del O.N. Nin- guno de estos estudios han llegado a resultados positivos (8). Esta aplicación también escapa a la finalidad de esta breve revisión.
CRITERIOS DE USO
Aunque inicialmente se siguieron criterios muy restrictivos, como los que indica- ban la necesidad de ECMO o criterios de presencia de ARDS severos, hoy en día se
ESQUEMA GENERAL DE LA UTILIZACIÓN DE ÓXIDO NÍTRICO
Figura 2.
considera que debe iniciarse el tratamiento con óxido nítrico en todo paciente que presente:
1) Hipertensión pulmonar demostrada por medio de medición directa (cateterismo) o indirecta (eco-doppler).
2) Necesidad de ventilación mecánica con concentración inspirada de oxígeno mayor de 0.6; Presión inspiratoria máxima mayor de 25; Presión positiva espi- ratoria final mayor de 10; y PaO2 menor 50 de manera sostenida.
UTILIZACIÓN
El O.N. es un gas que es suministrado por varias casas comerciales de gases me- dicinales (en Canarias Carburos Metálicos y Air Liquid) en botellas de O.N. disueltos en Nitrógeno a una concentración de 800 partes por millón (ppm) (aunque existen otras concentraciones comerciales). Se usa pues de manera inhalada, asociado al oxí- geno (O2) y conectado a las mascarillas o a las tubuladuras de los respiradores. En la actualidad existen numerosas casas comerciales (Drager, Siemens, Carburos Metalicos, Bourm, Air Liquid) que disponen de dispensadores y sensores validados dentro de una amplia gama y que permiten mediciones desde ppb (generalmente usados en trabajos de investigación) hasta ppm (los más usados en clínica). Dichos aparatos facilitan su uso y control. El esquema general que se sigue es mostrado en la figura 2.
Las dosis de O.N. usadas inicialmente fueron muy variadas desde escasas partes por millón hasta 200 ppm. Hoy en día existe un consenso sobre la ausencia de efectos beneficiosos al utilizar dosis superiores a 20 ppm y las dosis recomendadas van desde los 5 hasta las 20 ppm, siendo la ideal la mínima que dentro de estos rangos consiga mejorar la saturación arterial de O2 (SatO2).
Los parámetros que se tienen que monitorizar mientras se está administrando O.N. son:
1) Niveles de O.N.
2) Niveles de Dióxido de Nitrógeno (O2N): ya que el O.N. reacciona con el oxíge- no formando dicha sustancia que es caústica, corrosiva para el pulmón y que jamás debe pasar de concentraciones superiores a 3-5 ppm.
3) SatO2 y constantes habituales (tensión arterial, frecuencia respiratoria, etc.).
4) Metahemoglobina: ya que la nitrosilhemoglobina se metaboliza a Metahemo- globina y en teoría podrían aumentar sus niveles y causar problemas con el transporte de O2.
5) Coagulación y plaquetas: ya que el O.N. impide parcialmente la agregación plaquetaria.
El O.N. debe retirarse cuando hayan revertido las condiciones que aconsejaron su uso o bien cuando una vez usado se demuestre su inefectividad. Esta retirada nunca debe ser brusca, sino paulatina, disminuyendo lentamente las ppm ya que están descri- tos fenómenos de rebote en la presión de la arteria pulmonar.
Un esquema del protocolo que nosotros seguimos para su utilización es mostrado en la figura 3.
CRITERIOS CLÍNICOS
Si
1. CONEXIÓN AL SISTEMA.
2. MONITORIZACIÓN : O.N., O2N, SatO2, Hto, Hb, plaquetas, constantes habituales.
3. INICIO PROGRESIVO 5-10-15-20 ppm. PARAR CUANDO MEJORÍA EN LA SatO2.
4. SI LLEGADOS A 20 ppm NO MEJORÍA, RETIRADA PAULATINA.
5. CUANDO PROCESO RESUELTO, RETIRADA PAULATINA.
Figura 3. Protocolo de utilización del O.N.
O.N.: Óxido Nítrico. O2N: Dióxido de Nitrógeno. Hto: Hematocrito. Hb: Hemoglobina. ppm: partes por millón.
DISCUSIÓN
Aunque carecemos de experiencia en el tratamiento de la HTAP del neonato y del postoperado cardíaco, sus dos indicaciones principales, entendemos que el O.N. es una terapeútica inhalatoria que goza de la ventaja de ser un producto endógeno, con vida media muy corta, metabolización inmediata y con efectos secundarios fácilmente detectables, siendo escasas las publicaciones que han mostrado problemas reales.
O.N.: Óxido Nítrico. ARDS: Síndrome de distres respiratorio agudo. N: casos.
En la tabla 1, mostramos a los pacientes tratados por nosotros. Diez de ellos presentaban ARDS de diversos orígenes (traumas, semiahogados, etc.) y dos presen- taron bronconeumonía. La gravedad de sus cuadros clínicos viene indicada por la ele- vada mortalidad que presentaron (50%). De éstos, un 58% respondieron a la terapeútica con O.N., entendiendo por respuesta una mejoría en la SatO2 que nos permitió dismi- nuir el soporte ventilatorio. La mortalidad en los que respondieron al O.N. (28%) fue menor que la de los que no respondieron (80%), pero consideramos que el número de pacientes es escaso y no se deben sacar conclusiones de esta muestra.
Basándonos en estos resultados, y en que con los nuevos aparatos de medición y dosificación se facilita cada vez más su uso, nosotros tendemos a usar el O.N. cada vez de forma más precoz y agresiva y consideramos que en poco tiempo se implantará de forma rutinaria en muchas unidades de Medicina Intensiva pediátrica y neonatal. A pesar de todo somos conscientes de que la terapia con O.N. es relativamente nueva y concretamente en los casos de ARDS son necesarios más estudios para poder reco- mendar su utilización de forma convincente.
RESPUESTA NO RESPUESTA n
O.N.
7 5 12ÉXITUS
2 4 6ARDS
7 3 10BROCONEUMONÍA
0 2 2Tabla 1. Resultados.
BIBLIOGRAFÍA
1. Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S. Nitric Oxide release accounts for the bio- logical activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987; 327: 542- 526.
2. Culotta F, Icoshland DR. Molecula of the year. NO news is good news. Science 1992; 258:1862-1865.
3. López Herce I, Carrillo Álvarez A, Alcaráz Romero A. An Esp Pediatr 1994; 41:
293-308.
4. Lesley Doughty, Joseph A Carcillo, Sandra Kaplan, Janine Javosky. Plasma nitrite and nitrate concentrations and multiple organ failure in pediatrics sepsis. Crit Care med. 1998; 26.1: 157-162.
5. Rite Gracia S, Ruiz Moreno A, Sánchez Gimeno J, Molina Chica M, Marco Tello A, Rite Montañez. Óxido Nítrico inhalado en el tratamiento de la hipertension pulmonar persistente del r.n. An Esp Pediatr 1999; 51: 181-185.
6. Leif D Nelin, George M Hoffman. The use of inhaled Nitric Oxide in a wide varie- ty of cliniccal problems. Pediatrc Clinics of North America 1998; 45.3: 531-548.
7. Dellinger RP. Effects of inhled NO in patients with acute respiratory distress syndrome. Results of a randomized phase II trial. Crit care med 1998; 26: 15-23.
8. Torrabadella de Reynoso P, Salgado Remigio. Óxido Nítrico y sus inhibidores en la sepsis y shock septico. Med Int. 1993; 17.8: 477-482.
9. Charles Marc Samama et. al. Inhibition of platelet aggregation by ihaled nitric oxide in patiens with acute respiratory distress sindrome. Anesthesiology 1995;
83: 56-65.
