New methodologies for the catalytic enantioselective addition of organometallic reagents to carbonyl compounds
Emilio Fernández Mateos
Instituto de Síntesis Orgánica (ISO)
New methodologies for the catalytic enantioselective addition of organometallic reagents to carbonyl compounds
Memoria para optar al Título de Doctor Internacional por la Universidad de Alicante presentada por el licenciado:
EMILIO FERNÁNDEZ MATEOS
Alicante, junio de 2015
V.º B.º de la Directora:
Fdo.: Dra. Beatriz Maciá Ruiz
Lecturer in Organic Chemistry (Manchester Metropolitan University)
Instituto de Síntesis Orgánica (ISO), Facultad de Ciencias, Fase I, Universidad de Alicante Campus de Sant Vicent del Raspeig, Apdo. 99, E-03080 Alicante, España
Tel. +34 965903400, ext. 2121; +34 965903549; Fax +34 965903549 http://iso.ua.es; [email protected]
A mis padres
Table of contents
Resumen ... 11
Preface ... 33
General objectives ... 37
Chapter I ... 41
1. Introduction ... 41
1.1. History of Ar-BINMOL ligands ... 41
1.2. Applications of Ar-BINMOL ligands ... 43
2. Results and discussion ... 45
3. Experimental part ... 45
3.1. Synthesis of monobenzylated (S)-BINOL derivatives I1-10 ... 45
3.2. Data of hydroxyethers (S)-I1 and (S)-I10 ... 50
3.3. Synthesis of chiral Ar-BINMOL ligands L1-10 ... 51
3.4. Data of chiral Ar-BINMOL ligands L1-10 ... 52
3.5. Synthesis of chiral Ar-BINMOL ligand (Sa,S)-L1 ... 58
3.6. Data of chiral Ar-BINMOL ligand (Sa,S)-L1 ... 58
Chapter II ... 63
1. Introduction ... 63
1.1. Stoichiometric and superstochiometric enantioselective addition of organolithium reagents to aldehydes ... 64
1.2. Catalytic enantioselective addition of organolithium reagents to aldehydes ... 74
2. Results and discussion ... 79
2.1. Optimization of the catalytic enantioselective addition of organolithium reagents to aldehydes ... 79
2.2. Scope of the reaction ... 83
3. Experimental part ... 89
3.1. General procedure for the enantioselective addition of organolithium reagents to aldehydes ... 89
3.2. Data of chira secondary alcohols prepared from organolithium reagents ... 89
Table of contents
Chapter III ... 103
1. Introduction... 103
1.1. Stoichiometric and superstoichiometric enantioselective addition of organomagnesium reagents to aldehydes ... 105
1.2. Catalytic enantioselective addition of Grignard reagents to aldehydes ... 110
1.3. Catalytic enantioselective addition of Grignard reagents to ketones ... 113
2. Results and discussion ... 117
2.1. Optimization of the catalytic enantioselective addition of Grignard reagents to aromatic aldehydes ... 117
2.2. Scope of the reaction ... 121
2.3. Application of the methodology: Synthesis of 2-substituted chiral tetrahydropyranes .. 125
3. Experimental part ... 129
3.1. General procedure for the enantioselective addition of Grignard reagents to aromatic aldehydes ... 129
3.2. Data of chiral secondary alcohols prepared from Grignard reagents... 129
3.3. General procedure for the intramolecular cyclization of 4-chlorobutyl alcohols into 2- substituted chiral tetrahydropyrans ... 136
3.4. Data of 2-substituted chiral tetrahydropyrans ... 136
4. Results and discussion ... 139
4.1. Optimization of the catalytic enantioselective addition of Grignard reagents to aliphatic aldehydes ... 139
4.2. Scope of the reaction ... 142
4.3. Mechanistic aspects ... 144
5. Experimental part ... 149
5.1. General procedure for the enantioselective addition of Grignard reagents to aliphatic aldehydes ... 149
5.2. Data of chiral secondary aliphatic alcohols ... 149
5.3. Procedure for the derivatization of chiral secondary aliphatic alcohols into the corresponding esters ... 154
5.4. Data of chiral esters... 155
6. Results and discussion ... 159
6.1. Catalytic enantioselective arylation of ketones with Grignard reagents ... 159
6.2. Scope of the reaction ... 162
7. Experimental part ... 167
7.1. General procedure for the enantioselective arylation of ketones with Grignard reagents167 7.2. Data of chiral tertiary alcohols ... 167
Chapter IV ... 179
1. Introduction... 179
1.1. Catalytic enantioselective addition of organoaluminum reagents to aldehydes ... 180
2. Results and discussion ... 187
2.1. Optim. of the cat. enantioselec. addition of organoaluminum reagents to aldehydes ... 187
2.2. Scope of the reaction ... 191
3. Experimental part ... 195
3.1. General procedure for the enantioselective addition of organoaluminum reagents to aldehydes ... 195
3.2. Data of chiral secondary alcohol prepared from organoaluminum reagents... 195
General conclusions ... 203
Experimental part (General information) ... 207
RESUMEN
1. Introducción general
1.1. Síntesis de alcoholes quirales
La adición nucleófila de reactivos organometálicos a compuestos carbonílicos es un método versátil y eficiente para generar enlaces C–C. Desde el punto de vista sintético, es una metodología especialmente atractiva, pues el producto generado en la reacción es un alcohol secundario o terciario que contiene un nuevo centro estereogénico, fragmento presente en numerosos productos naturales y/o con actividad biológica. (Esquema 1).
Esquema 1. Adición enantioselectiva de reactivos organometálicos a compuestos carbonílicos.
La adición enantioselectiva de reactivos organozíncicos y de alquilaluminio a aldehídos ha sido extensamente estudiada tanto en su versión estequiométrica como catalítica. Sin embargo, para compuestos organometálicos más reactivos, como organomagnesianos y organolíticos, el desarrollo ha sido menor y actualmente, su versión catalítica está siendo estudiada con resultados incipientes para reactivos de Grignard y organolíticos.
La principal desventaja de los reactivos organomagnesianos y organolíticos frente a organozíncicos, es su elevada reactividad debido a la mayor polaridad del enlace carbono-metal: 1.55 (C–Li), 1.24 (C–Mg) y 0.65 (C–Zn). La alta reactividad de los compuestos de litio y magnesio dificulta el control de la estereoselectividad en procesos de adición y además los hacen incompatibles con ciertos grupos funcionales. Por ello, la investigación en las últimas décadas ha estado enfocada hacia el estudio de otros compuestos organometálicos menos reactivos, como los compuestos organozíncicos. No obstante, una protección adecuada de los grupos funcionales más sensibles puede solucionar el problema de incompatibilidad con
Resumen
reactivos organomagnesianos y organolíticos, pudiéndose así aprovechar las ventajas que los mismos presentan, como su precio asequible y la simple y eficaz metodología para sintetizarlos.
La transmetalación de compuestos organolíticos y organomagnesianos con metales menos reactivos como zinc, titanio o cobre, supone una solución eficaz al problema de trabajar con compuestos organometálicos muy reactivos. De esta forma se consigue disminuir in situ la reactividad de dichos compuestos. Sin embargo, este procedimiento supone un problema añadido, y es la generación de sales inorgánicas que favorecen la reacción no catalizada (ausencia de estereocontrol). Además, la eliminación de dichas sales resulta un procedimiento tedioso.
1.2. Subunidad metil carbinol
La subunidad de metil carbinol está presente en numerosos productos naturales y de interés farmacéutico como la Batzelladina F, ácido (S)-mincuartinóico, ácido (E)- 15,16-dihidromincuartinóico y Zearalenona (Esquema 2). Un posible método eficiente para la preparación de esta subunidad, consiste en la adición enantioselectiva de una fuente organometálica de metilo a un aldehído precursor del producto natural deseado.
La fuente de metilo utilizada con más frecuencia en síntesis asimétrica es Me2Zn, debido a la amplia gama de ligandos quirales disponibles para reactivos organozíncicos. Aunque, Me2Zn es un compuesto organometálico poco reactivo y tan solo unos pocos ligandos de los existentes son capaces de activarlo y hacerlo reaccionar de forma selectiva con aldehídos.
Una manera de evitar el uso de Me2Zn (poco reactivo y de coste elevado), es mediante la utilización de otros reactivos organometálicos más reactivos como MeLi, MeMgBr o Me3Al. Desafortunadamente, la ventaja del menor coste de estos reactivos organometálicos está contrarrestada por la cantidad de ligando quiral requerida en las metodologías no catalíticas.
Esquema 2. Productos naturales que contienen la subunidad metil carbinol en su estructura.
Con los inicios de la adición 1,2 enantioselectiva catalítica a compuestos carbonílicos con reactivos de Grignard y organolíticos, se abren nuevas posibilidades para la síntesis asimétrica de alcoholes secundarios y terciarios presentes en numerosos productos naturales de forma directa o derivatizados.
Resumen
2. Resumen
2.1. Síntesis de ligandos Ar-BINMOL
Se decidió sintetizar ligandos derivados de (S)-BINOL para su utilización en catálisis asimétrica en la adición de reactivos de Grignard a aldehídos. La estructura binaftílica proporciona restricción en la rotación del eje biarílico debido al impedimento estérico ejercido por los dos naftilos. Por otra parte, la sencilla modificación de la estructura de este tipo de ligandos permite modular la actividad catalítica e incluso sus aplicaciones químicas en catálisis asimétrica.
Los ligandos empleados para el propósito de esta memoria son conocidos como Ar- BINMOLs (1,1´-binaftalen-2--arilmetan-2-oles) y han sido descritos en 2011 por Xu.
La metodología empleada por nuestro grupo de investigación para la síntesis de estos ligandos consiste en dos pasos de reacción (Esquema 3), mediante una ligera modificación del procedimiento original del grupo de investigación de Xu.
Esquema 3. Síntesis de los ligandos Ar-BINMOL L1-10.
En el primer paso de la síntesis de los ligandos L1-10 (Esquema 3), se hizo reaccionar (S)-BINOL en presencia de 1.5 eq. K2CO3 y 1 eq. ArCH2Br a reflujo de acetona durante 6 h. Sin embargo, cuando se utilizó bromuro de 4-bromometilpiridinio como electrófilo (I9-10) las condiciones de reacción tuvieron que ser ligeramente
modificadas para solucionar los problemas de solubilidad de dicho compuesto, utilizando para ello una mezcla 9:1 acetona/H2O como disolvente y 3 eq. K2CO3
durante 12 horas de reacción.
El crudo de la reacción de la síntesis de los intermedios monobencilados (S)-I se utilizó en el siguiente paso de reacción sin necesidad de aislar dichos intermedios. A continuación, los intermedios (S)-I se trataron con 2.5 eq. n-BuLi en THF anhidro, a – 78 ᵒC durante 2 h para obtener los ligandos L1-8 a través de una transposición de Wittig [1,2] asímetrica (Esquema 3). Por otra parte, los ligandos H8-(Sa,R)-L1 y L9-10 se sintetizaron mediante unas condiciones de reacción más agresivas, empleando 5 eq. n-BuLi en THF anhidro como disolvente, a 70 ᵒC durante 12 horas. Los ligandos Ar-BINMOL se obtuvieron con buenos rendimientos después de dos pasos de reacción y una sola purificación mediante columna cromatográfica, aunque los productos L9-10 se obtuvieron con rendimientos bajos, 40% y 33%, respectivamente, debido a que en la transposición de Wittig [1,2] se produjo (S)-BINOL como subproducto mayoritario de la reacción procedente de la ruptura homolítica del éter bencílico sin dar lugar a la etapa de recombinación de radicales. A pesar de esto, todos los dioles quirales se obtuvieron con excelentes diastereoselectividades en todos los casos (>99%).
Esquema 4. Epimerización del diol (Sa,R)-L1 a (Sa,S)-L1.
Debido al excelente diastereocontrol de la transposición de Wittig [1,2] asimétrica de éteres bencílicos derivados de (S)-BINOL resultó complicado preparar el diasteroisómero opuesto del ligando (Sa,R)-L1 obtenido mediante dicha ruta sintética. Tras varios procedimiento probados, la epimerización del centro
Resumen
esterogénico del ligando (Sa,R)-L1 utilizando una mezcla 1:1 THF/HCl(ac) 6 M a 25 ᵒC durante 3 horas resulto la ruta sintética más corta y eficiente (Esquema 4). Así se obtuvo el ligando (Sa,S)-L1 en un solo paso de reacción con un 20% de rendimiento y el correspondiente subproducto de ciclación intramolecular C1 como una mezcla diastereomérica (26% rto., r.d. 6:1).
2.2. Adición enantioselectiva de reactivos organolíticos a aldehídos
Se decido emplear dichos ligandos en diferentes reacciones de adición 1,2. En primer lugar, se probó la alquilación enantioselectiva de aldehídos utilizando reactivos organolíticos.
Los reactivos organolíticos han sido empleados en multitud de reacciones en química orgánica, pero no suelen estar relacionados con la síntesis asimétrica debido su alta reactividad y como consecuencia directa de esto, a su baja tolerancia a ciertos grupos funcionales sensibles. El principal problema de este tipo de reactivos es que la reacción de fondo o no catalizada es mucho más rápida que la reacción catalizada.
Para solucionar este problema, varios grupos de investigación han desarrollado diferentes metodologías que consiguen modificar el transcurso de la reacción como por ejemplo: i) utilizar agentes de transmetalación para reducir la reactividad del reactivo organolítico original, ii) empleo de cantidades estequiométricas o superestequiométricas de ligandos quirales para evitar que no haya ninguna especie organolítica libre y pueda atacar directamente al electrófilo en ausencia del ligando, iii) empleo de temperaturas extremadamente (–100 ᵒC) para aumentar los niveles de selectividad, iv) adición lenta del nucleófilo sobre una disolución del correspondiente complejo quiral para disminuir de forma prácticamente total la reacción de fondo o no catalizada.
En nuestro grupo de investigación, se probaron diferentes ligandos Ar-BINMOL sintetizados previamente para la adición enantioselectiva de MeLi a benzaldehído (1a), esta fue la reacción modelo durante todo el proceso de optimización. También se probaron diferentes temperaturas de reacción, metodologías de adición: lenta o
rápida, disolventes apróticos de distinta polaridad y diferentes proporciones Ti(Oi- Pr)4/MeLi. La etapa clave de la optimización fue la determinación de la proporción óptima Ti(Oi-Pr)4/MeLi, ya que pequeñas variaciones en dicha relación entre el nucleófilo y el agente de transmetalación afectaban de forma drástica al ee.
Finalmente, la proporción adecuada para este sistema catalítico fue 1.9:1.
Otra peculiaridad de este sistema a destacar, es la necesidad de adicionar el electrófilo rápidamente (aproximadamente 20 s) previa adición del nucleófilo, ya que en caso contrario se obtenían conversiones inferiores al 20% aunque el exceso enantiomérico permanecía constante. Por tanto, se deduce de esto que las especies activas de alquiltitanio resultantes de la transmetalación tienen una vida media corta y además cabe la posibilidad de que no todas las especies generadas in situ sean activas en el proceso catalítico.
Las condiciones óptimas para la alquilación enantioselectiva de aldehídos con reactivos organolíticos fueron: 3.2 eq. RLi, 6 eq. Ti(Oi-Pr)4, 20% mol (Sa,R)-L1, tolueno como disolvente, –40 ᵒC de temperatura de reacción y durante 1 hora. Con las condiciones de reacción optimizadas se consiguió la adición enantioselectiva de MeLi a una gran variedad de aldehídos aromáticos con excesos enantioméricos comprendidos entre 62% y 90% y muy buenos rendimientos (Esquema 5). El sistema presentó algunas limitaciones como el uso de aldehídos aromáticos con sustituyentes en posición orto-, ya que la enantioselectividad disminuyó notablemente cuando se utilizó este tipo de aldehídos (62% ee, o-metilbenzaldehído). El uso de aldehídos alifáticos también produjo una disminución en el exceso enantiomérico de los correspondientes alcoholes quirales metilados.
Esquema 5. Adición enantioselectiva de EtLi y n-BuLi a aldehídos aromáticos catalizada por (Sa,R)-L1.
Resumen
También se utilizaron otros nucleófilos alifáticos como EtLi o n-BuLi ofreciendo los correspondientes productos de adición a aldehídos aromáticos con excelentes excesos enantioméricos comprendidos entre 90% y 96% y rendimientos de buenos a excelentes (Esquema 6). Cabe destacar, que bajo las condiciones de reacción previamente descritas fue posible la utilización de sustratos con grupos sensibles a reactivos organolíticos, como un carbamato (1p).
Esquema 6. Adición enantioselectiva de EtLi y n-BuLi a aldehídos aromáticos catalizada por (Sa,R)-L1.
Una limitación adicional de la metodología fue la imposibilidad de adicionar i-BuLi, probablemente debido a ser voluminoso y tampoco se obtuvieron resultados buenos cuando se utilizó en nucleófilo sp2 PhLi. En este caso, los rendimientos fueron excelentes (>92%), pero las enantioselectividades fueron inferiores a 39% en todas las pruebas realizadas.
2.3. Adición enantioselectiva de reactivos de Grignard a aldehídos aromáticos
Los ligandos Ar-BINMOL también se utilizaron en la alquilación enantioselectiva de aldehídos aromáticos utilizando reactivos de Grignard como nucleófilos.
Los reactivos de Grignard han sido empleados en química orgánica en muchos procesos sintéticos, pero su aplicación a la síntesis asimétrica y más concretamente a la catálisis está en pleno proceso de evolución debido al surgimiento de nuevos ligandos y metodologías que permiten trabajar con dichos compuestos organometálicos. Y es que la principal desventaja es su elevada reactividad y como consecuencia de esto, presentan una baja tolerancia a ciertos grupos funcionales sensibles. Al igual que los reactivos organolíticos, los reactivos de Grignard debido a
su elevada reactividad, la reacción de fondo o no catalizada es mucho más rápida que la reacción catalizada. Para solucionar este problema, existen diferentes metodologías que consiguen modificar el transcurso de la reacción mediante: i) el uso de agentes de transmetalación para reducir la reactividad del reactivo organolítico original, ii) empleo de cantidades estequiométricas o superestequiométricas de ligandos quirales para evitar que no haya ninguna especie organolítica libre y pueda atacar directamente al electrófilo en ausencia del ligando, iii) empleo de temperaturas extremadamente (–100 ᵒC) para aumentar los niveles de selectividad, iv) adición lenta del nucleófilo sobre una disolución del correspondiente complejo quiral para disminuir de forma prácticamente total la reacción de fondo o no catalizada.
Sin embargo, este tipo de reactivos presentan varias ventajas a tener muy en cuenta:
(i) son fáciles de sintetizar mediante reacción directa del correspondiente haluro de alquilo o arilo y limaduras de magnesio o haciéndolo reaccionar con otro reactivo de Grignard, (ii) son altamente estables a temperatura ambiente y pueden ser almacenados, (iii) tienen un precio asequible comparado con los reactivos organozíncicos que son los más utilizados en catálisis asimétrica, (iv) la adición de dioxano a una disolución etérea de un reactivo de Grignard causa la precipitación del dihaluro de magnesio (MgX2) y esto causa el desplazamiento del equilibrio de Schlenk hacia la formación de otro tipo de reactivos organomagnesianos (R2Mg).
En nuestro grupo de investigación, se probaron diferentes ligandos Ar-BINMOL sintetizados previamente para la adición enantioselectiva de MeMgBr a benzaldehído (1a), esta fue la reacción modelo durante todo el proceso de optimización. También se probaron diferentes temperaturas de reacción, metodologías de adición: lenta o rápida, disolventes apróticos de distinta polaridad, distintas fuentes de titanio y diferentes proporciones Ti(Oi-Pr)4/MeMgBr. La etapa clave de la optimización fue la determinación de la proporción óptima Ti(Oi-Pr)4/MeMgBr ya que pequeñas variaciones en dicha relación entre el nucleófilo y el agente de transmetalación afectaban de forma drástica al exceso enantiomérico. Finalmente, la proporción
Resumen
adecuada para este sistema catalítico fue 4:1. Para el caso particular de los reactivos de Grignard, se añadió el electrófilo 15 min después de haber adicionado el correspondiente RMgBr sin observar ningún efecto sobre el rendimiento del producto deseado.
Las condiciones óptimas para la alquilación enantioselectiva de aldehídos aromáticos con reactivos de Grignard fueron: 3.8 eq. RMgBr, 15 eq. Ti(Oi-Pr)4, 20% mol (Sa,R)-L1, tolueno como disolvente, –40 ᵒC de temperatura de reacción y durante 4 horas.
Con las condiciones de reacción optimizadas se consiguió la adición enantioselectiva de MeMgBr a una amplia variedad de aldehídos aromáticos con excesos enantioméricos comprendidos entre 53% y 90% y muy buenos rendimientos (Esquema 7). El sistema presentó algunas limitaciones como el uso de aldehídos aromáticos con sustituyentes en posición orto-, es decir, cercanos al centro reactivo, causando una disminución del exceso enantiomérico notable cuando se empleó este tipo de aldehídos (53% ee, o-metilbenzaldehído). El uso de aldehídos alifáticos (cinamaldehído y 2-fenilacetaldehído) y heterocíclicos (2-tiofenocarbaldehído) también produjeron una disminución en el exceso enantiomérico de los correspondientes alcoholes quirales metilados.
Esquema 7. Adición enantioselectiva de MeMgBr a aldehídos aromáticos catalizada por (Sa,R)-L1.
También se utilizaron otros nucleófilos alifáticos como EtMgBr o n-BuMgBr ofreciendo los correspondientes productos de alquilación de aldehídos aromáticos con excesos enantioméricos de buenos a excelentes, comprendidos entre 72% y 96%
y rendimientos excelentes (Esquema 8). En este caso, el uso de i-BuMgBr como nucleófilo, a pesar de ser voluminoso, fue posible en la adición a benzaldehído (1a) obteniendo un 86% ee y 91% de rendimiento.
Esquema 8. Adición enantioselectiva de EtMgBr, n-BuMgBr y i-BuMgBr a aldehídos aromáticos catalizada por (Sa,R)-L1.
Como aplicación de esta metodología, se propuso la síntesis de tetrahidropiranos quirales sustituidos en posición 2, mediante dos pasos de síntesis (Esquema 9). El primer paso de reacción, consistió en la adición enantioselectiva de (4- clorobutil)MgBr a diferentes aldehídos aromáticos con sustituyentes en posición meta y para con excelentes selectividades (92%-98% ee) y rendimientos moderados, debido a la aparición de un subproducto derivado de la adición de butilo. En el segundo paso de reacción se hicieron reaccionar los alcoholes cloroalquílicos (2) con terc-butóxido de potasio en THF a 25 ᵒC para producir la correspondiente ciclación intramolecular y obtener así los productos deseados (3) con conversión completa en la mayoría de los casos sin observar perdida de exceso enantiomérico durante el proceso.
Esquema 9. Síntesis de tetrahidropiranos quirales sustituidos en posición 2.
Como limitaciones de la metodología fue la imposibilidad de adicionar nucleófilos secundarios (isopropilo o ciclohexilo), terciarios (terc-butilo), sp2 (fenilo, vinilo), conjugados (alilo y bencilo). Los nucleófilos secundarios y terciarios al ser voluminosos produjeron conversiones muy bajas o nulas y el producto racémico. Sin embargo, la adición de nucleófilos sp2 a benzaldehído fue racémica, pero con rendimientos buenos.
Resumen
2.4. Adición enantioselectiva de reactivos de Grignard a aldehídos alifáticos
Una de las limitaciones que presentaba la metodología de adición de reactivos de Grignard a aldehídos y es que la alquilación de ciclohexanocarbaldehído con n- BuMgBr solo se pudo obtener con un máximo de 50% ee y 98% de rendimiento.
Por eso, se decidió mejorar la metodología para intentar conseguir la alquilación enantioselectiva de aldehídos alifáticos. Los alcoholes alifáticos secundarios resultantes de la adición son muy interesantes desde el punto de vista sintético ya que están presentes en la estructura de numerosos productos naturales y farmacéuticos. Además, la síntesis de este tipo de alcoholes a través de otras metodologías no ha sido estudiada en profundidad, ni siquiera con los reactivos organozíncicos que son los más empleados en las adiciones 1,2 a carbonilos, debido a una serie de particularidades que presentan este tipo de sustratos: (i) tienen múltiples conformaciones y por tanto esto dificulta la aproximación selectiva del complejo quiral por una las caras del carbonilo, (ii) al no poseer ningún grupo aromático, este tipo de sustratos no tienen interacción – con el ligando, (iii) tienen un alto carácter enolizable debido a la presencia de hidrógenos ácidos en posición alfa al carbonilo.
Tomando como reacción modelo la adición de n-BuMgBr a ciclohexanocarboxaldehído, se procedió a la optimización y para ello se probaron diferentes ligandos Ar-BINMOL. También se probaron diferentes temperaturas de reacción, metodologías de adición: lenta o rápida, disolventes apróticos de distinta polaridad y diferentes proporciones Ti(Oi-Pr)4/n-BuMgBr. La etapa clave de la optimización fue la determinación de la proporción óptima Ti(Oi-Pr)4/n-BuMgBr ya que pequeñas variaciones en dicha relación entre el nucleófilo y el agente de transmetalación afectaban de forma drástica al exceso enantiomérico. Como se vio en el apartado anterior, la proporción correcta entre tetraisopropóxido de titanio y los reactivos de Grignard para este sistema catalítico también fue 4:1.
Las condiciones óptimas para la alquilación enantioselectiva de aldehídos alifáticos con reactivos de Grignard fueron: 2.5 eq. RMgBr, 10 eq. Ti(Oi-Pr)4, 20% mol (Sa,R)- L10, Et2O como disolvente, –20 ᵒC de temperatura de reacción y durante 3 horas. Las nuevas condiciones de reacción que son mucho más suaves que las anteriormente descritas y además emplea menos cantidad de nucleófilo, Ti(Oi-Pr)4 y mayor temperatura de reacción. Esto fue posible gracias a la utilización del nuevo ligando (Sa,R)-L10 que posee un anillo de piridina en su estructura y que afecta de forma positiva a la enantioselectividad del producto, aunque todavía se desconoce su función en el mecanismo de la reacción.
Con las condiciones de reacción optimizadas se consiguió la adición enantioselectiva de n-BuMgBr y EtMgBr a diferentes aldehídos alifáticos lineales, cíclicos y de pequeño tamaño (como acroleina) con excesos enantioméricos comprendidos entre 77% y 96% y muy buenos rendimientos (Esquema 10). Cabe destacar el uso de 2- metilpentanal como electrófilo, ya que se obtuvo el alcohol derivado de la adición de etilo con poca diastereoselectividad (1:1.3 r.d.), pero con muy buena enantioselectividad (77% y 87% ee, respectivamente).
Esquema 10. Adición enantioselectiva de EtMgBr, n-BuMgBr a aldehídos alifáticos catalizada por (Sa,R)- L10.
Por otra parte, también fue posible la adición de MeMgBr a una amplia variedad de sustratos alifáticos lineales, cíclicos y -sustituidos y se obtuvieron los correspondientes alcoholes ópticamente activos con excesos enantioméricos comprendidos entre 60% y 99% con rendimientos de moderados a buenos (Esquema 11). Curiosamente el sustrato más rígido (fenilpropinal) debido a la presencia del triple en la estructura produjo un descenso en el exceso enantiomérico (60% ee) comparado con análogos estructurales como cinamaldehído o 3-fenilpropanal. El
Resumen
aldehído más voluminoso de todos, pivalaldehído, resulto ser positivo ya que se obtuvo el mejor exceso enantiomérico (>99% ee) de toda la serie de productos.
Esquema 11. Adición enantioselectiva de MeMgBr a aldehídos alifáticos catalizada por (Sa,R)-L10.
2.5. Arilación enantioselectiva de reactivos de Grignard a cetonas
Las cetonas son sustratos muy interesantes desde el punto de vista sintético ya que permiten la adición de diferentes nucleófilos para obtener los correspondientes alcoholes terciarios, pero la principal desventaja que presentan es su baja reactividad comparadas con los aldehídos. Este tipo de alcoholes son muy valiosos en química orgánica, ya que están presentes en numerosos productos naturales y farmacéuticos, además no existen muchos procedimientos efectivos que permitan la síntesis de forma enantioselectiva.
La adición de reactivos organometálicos a cetonas ha sido ampliamente estudiada con compuestos organozíncicos obteniendo buenos resultados tanto para la adición de nucleófilos sp3 como sp2. Sin embargo, hasta hace 3 años, no existía ningún procedimiento catalítico que permitiera la adición de reactivos de Grignard alifáticos a cetonas empleando un complejo Josiphos-Cu y una metodología de adición lenta del nucleófilo. Hasta la actualidad, no existe ninguna metodología que permita la adición de nucleófilos sp2 organomagnesianos.
Nuevamente, se emplearon los ligandos Ar-BINMOL en la arilación asimétrica de cetonas con reactivos de Grignard. Para ello, se tomo como reacción modelo para todo el proceso de optimización la adición de PhMgBr a acetofenona. En la optimización, se ajustaron diferentes parámetros de la reacción como: temperatura de reacción, ligandos Ar-BINMOL, metodologías de adición: lenta o rápida,
disolventes apróticos de distinta polaridad y diferentes proporciones Ti(Oi- Pr)4/PhMgBr. Una vez más, la etapa clave de la optimización fue la determinación de la proporción óptima Ti(Oi-Pr)4/PhMgBr, ya que pequeñas variaciones en dicha relación entre el nucleófilo y el agente de transmetalación afectaban de forma drástica al exceso enantiomérico del producto. Como ya se ha descrito en apartados anteriores, la proporción óptima entre Ti(Oi-Pr)4 y cualquier reactivo de Grignard en nuestro sistema catalítico es siempre 4:1.
Las condiciones óptimas para la arilación enantioselectiva de aril aquil cetonas con reactivos de Grignard fueron: 2.5 eq. ArMgBr, 10 eq. Ti(Oi-Pr)4, 20% mol (Sa,R)-L7, Et2O como disolvente, 0 ᵒC de temperatura de reacción y durante 12 horas. Esto fue posible gracias a la utilización del nuevo ligando (Sa,R)-L10 que posee un naftilo unido por la posición 1 al carbono bencílico en su estructura y que ofreció las enantioselectividades más altas de toda la serie de ligandos probados, probablemente debido a que era el más voluminoso.
Con las condiciones de reacción optimizadas se consiguió la adición enantioselectiva de PhMgBr a una amplia variedad de aril metil cetonas con excesos enantioméricos comprendidos entre 46% y 80% y rendimientos de bajos a moderados (Esquema 12), debido a la baja reactividad de las cetonas. El sistema presentó algunas limitaciones como el uso de cetonas aromáticas con sustituyentes en posición orto-, es decir, cercanos al centro reactivo, causando una disminución brusca del rendimiento (12%
conv., o-metilacetofenona). La adición de PhMgBr a cetonas donde el grupo alquilo es voluminoso produce un efecto positivo en la enantiodiscrimianción de las caras del carbonilo, pero el aumento del impedimento estérico por la presencia de un grupo voluminoso causa una disminución del rendimiento (35 rto., 84% ee, 4j). Por otra parte, las cetonas cíclicas benzofusionadas al poseer una estructura más rígida favorecen el aumento del exceso enantiomerio comparado con las cetonas acíclicas.
Resumen
Esquema 12. Adición enantioselectiva de PhMgBr a alquil aril cetonas catalizada por (Sa,R)-L7.
Esta metodología también permitió el uso de otros reactivos de Grignard aromáticos con sustituyentes electrondonores (-OMe), electronatractores (-F) y neutros (-Me) en posición para del anillo aromático del nucleófilo (Esquema 13). Los excesos enantioméricos obtenidos estuvieron comprendidos entre 64% y 82% y, en general, los rendimientos fueron superiores al análogo PhMgBr.
Esquema 13. Adición enantioselectiva de PhMgBr a aril alquil cetonas catalizada por (Sa,R)-L7.
La limitación de esta metodología es el empleo de sustratos totalmente alifáticos, como ciclohexil metil cetona, ya que a la temperatura óptima de la reacción (0 ᵒC) no se produjo reacción.
2.6. Adición enantioselectiva de reactivos de organoaluminio a aldehídos
Los reactivos de organoaluminio han sido utilizados en química orgánica en gran variedad de reacciones, incluida las adiciones enantioselectivas a aldehídos y cetonas. En cuanto a catálisis asimétrica, existen varios complejos quirales de aluminio que son empleados en síntesis enantioselectiva, pero la reacción en si no implica transferencia de un grupo alquilo o arilo procedente del reactivo de organoaluminio a un electrófilo, normalmente son empleados como ácidos de Lewis quirales.
Una de las principales ventajas que presentan este tipo de reactivos es que son comercialmente asequibles, pueden sintetizarse a gran escala y además es posible su empleo en reacciones a escala industrial. Otra ventaja adicional es que los compuestos de organoaluminio son muy estables a temperatura ambiente, por lo que se pueden almacenar fácilmente y además presentan una baja toxicidad.
Se decidió probar la adición enantioselectiva de reactivos organometálicos a aldehídos. Como reacción modelo para optimizar se escogió, la adición de Me3Al a benzaldehído (1a). Durante el proceso de optimización se variaron diferentes parámetros de la reacción como: temperaturas de reacción, metodologías de adición:
lenta o rápida, disolventes apróticos de distinta polaridad, distintos ligandos Ar- BINMOL y diferentes proporciones Ti(Oi-Pr)4/Me3Al. El sistema catalítico se mostro bastante robusto y pequeñas variaciones en las proporciones de Ti(Oi-Pr)4/Me3Al no causaron variaciones significativas en la enantioselectividad, aunque la proporción óptima para reactivos de organoalumnio fue 2.7:1.
Las condiciones óptimas para la alquilación enantioselectiva de aldehídos con reactivos de organoaluminio fueron: 1.5 eq. R3Al, 4 eq. Ti(Oi-Pr)4, 10% mol (Sa,R)-L1, tolueno como disolvente, 0 ᵒC de temperatura de reacción y durante 1-3 horas. Con las condiciones de reacción previamente descritas, se consiguió la adición enantioselectiva de Me3Al a una amplia variedad de aldehídos con excesos enantioméricos comprendidos entre 62% y 98% y muy buenos rendimientos (Esquema 14). La adición de Me3Al aldehídos heteroaromáticos y alifáticos de pequeño tamaño (1n) se produjo con muy buenas enantioselectividades, pero rendimientos bajos debido a la volatilidad de los productos durante el proceso de purificación. Cabe destacar, que se puede utilizar aldehídos aromaticos con sustituyentes en posición orto-, aunque se observó un descenso en el ee.
Resumen
Esquema 14. Adición enantioselectiva de Me3Al a aldehídos catalizada por (Sa,R)-L1.
También fue posible la adición a aldehídos de otros reactivos de organoaluminio alifáticos como: Et3Al y n-Pr3Al (Esquema 15). La etilación de aldehídos aromáticos se produjo con excelentes excesos enantioméricos (87%-92%), pero con moderados rendimientos comparado con los alcoholes metilados. Sin embargo, mejores enantioselectividades (92%-94%) se obtuvieron para la adición de n-Pr3Ar a aldehídos aromáticos e incluso alifáticos (1q), a costa de unos rendimientos muy bajos.
Esquema 15. Adición enantioselectiva de Et3Al y n-Pr3Al a aldehídos catalizada por (Sa,R)-L1.
Una limitación de esta metodología desarrollada en nuestro grupo de investigación, fue la adición de nucleófilos sp2 (Ph3Al) y voluminosos como i-Bu3Al. En el caso de Ph3Al, los correspondientes productos de arilación se obtuvieron con excesos enantioméricos <20%, excepto para la adición a pivalaldehído (1n) donde se obtuvo el producto con un 72% ee. Por último, cuando se utilizó i-Bu3Al como nucleófilo, no se observo la formación de ningún producto bajo las condiciones óptimas de reacción.
3. Conclusiones generales
Se han sintetizado una serie de ligandos quirales (L1-L10) derivados de (S)-BINOL, conocidos como Ar-BINMOL, que presentan dos tipos diferentes de quiralidad: (i) quiralidad axial, procedente del binaftilo y (ii) un centro sp3 generado mediante una transposición de Wittig [1,2] asímetrica del correspondiente éter monobencílico de (S)-BINOL. Estos ligandos previamente mencionados, se utilizaron en la adición enantioselectiva de reactivos organolíticos, Grignard y organoaluminio a aldehídos y también en la arilación enantioselectiva de cetonas con reactivos de Grignard.
Se ha desarrollado una metodología simple y eficaz para la adición enantioselectiva de reactivos organolíticos a aldehídos aromáticos empleando 3.2 eq. RLi, 6 eq. Ti(Oi- Pr)4, 20% mol del ligando quiral (Sa,R)-L1, tolueno como disolvente a 40 °C durante 1 hora. Esta metodología permite la síntesis de alcoholes secundarios ópticamente activos con enanioselectividades de moderadas a excelentes para la metilación de aldehídos (62-90% ee) y rendimientos muy buenos. En el caso de la adición de EtLi y n-BuLi se consiguieron rendimientos similares pero excesos enantiomericos comprendidos entre 90% y 96%.
También se han desarrollado dos metodologías similares para la adición enantioselectiva de reactivos de Grignard a aldehídos aromáticos y alifáticos, respectivamente. La alquilación enantioselectiva de aldehídos aromáticos implicó el uso de condiciones de reacción más drásticas: 3.8 eq. RMgBr, 15 eq. Ti(Oi-Pr)4, 20%
mol (Sa,R)-L1, tolueno como disolvente a 40 °C durante 3 horas. Sin embargo, la alquilación asimétrica de aldehidos alifáticos son sustratos que presentan mayor dificultad, gracias a la utilización de un nuevo ligando, se consiguío mediante el empleo de unas condiciones de reacción más suaves: 2.5 eq. RMgBr, 10 eq. Ti(Oi-Pr)4, 20% mol (Sa,R)-L10, Et2O como disolvente a 20 °C durante 3 horas. En ambos casos, los correspondientes alcoholes secundarios quirales se obtuvieron con excesos enantiomericos de moderados a excelentes (53-99% ee) y rendimientos muy buenos.
Resumen
Por otra parte, se consiguió por primera vez la arilación enantioselectiva de cetonas empleando reactivos de Grignard como nucleófilos. La utilización de un nuevo ligando desarrollado en nuestro grupo de investigación fue la clave de la nueva metodología que se desarrollo, empleando: 2.5 eq. RMgBr, 10 eq. Ti(Oi-Pr)4, 20% mol (Sa,R)-L7, Et2O como disolvente a 0 °C durante 12 horas. Sin embargo, con estas condiciones suaves de reacción solo se pudieron alcanzaron excesos enantioméricos de moderados a buenos (46-84% ee). Aunque en el caso particular de 1-tetralona se alcanzo un 92% ee. En general, los rendimientos obtenidos para la arilacion de cetonas mediante este procedimiento fueron bajos debido a la poca reactividad de estos electrófilos.
Por último, se desarrolló una metodología para la alquilación enantioselectiva de aldehídos mediante el uso de reactivos de organoaluminio como nucleófilos. Para ello se utilizó: 1.5 eq. R3Al, 4 eq. Ti(Oi-Pr)4, 10% mol (Sa,R)-L1, Et2O como disolvente a 0 °C durante 3 horas. La adición de Me3Al a aldehídos aromáticos no voluminosos ofreció las mayores selectividades (80-94% ee) y muy buenos rendimientos. Por otra parte, la adición de Et3Al y n-Pr3Al mantuvo los excesos enantioméricos de los derivados metilados, pero a costa de una disminución considerable del rendimiento.
PREFACE
33
Preface
The present thesis has been developed in the Department of Organic Chemistry and Organic Synthesis Institute of the University of Alicante. As a result of the work developed during my PhD who began in September 2011 and during this period of time, I have published the following articles:
(1) Fernández-Mateos, E.; Maciá, B.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2014, 6519–6526.
(2) Fernández-Mateos, E.; Maciá, B.; Yus, M. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 1249–1254.
(3) Fernández-Mateos, E.; Maciá, B.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 2012, 23, 789–
794.
(4) Fernández-Mateos, E.; Maciá, B.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2012, 3732–3736.
(5) Fernández-Mateos, E.; Maciá, B.; Ramón, D. J.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2011, 6851–6855.
The author acknowledge financial support from the Spanish Ministerio de Ciencia y Tecnología (MCYT) project numbers CTQ2007-65218/BQU and CTQ2011-24151), Consolider Ingenio 2010 (grant number CSD2007-00006), Generalitat Valenciana (G.
V. PROMETEO/2009/039 and FEDER) and also to the Ministerio de Educación, Cultura y Deporte (MECD) for the concession of a FPU predoctoral fellowship (AP-2010- 2926).
GENERAL OBJECTIVES
37
General objectives
The objectives of this thesis consist on the development of new chiral ligands (Ar- BINMOLs) and the study of their applications in asymmetric catalysis. In particular, we will focus on the enantioselective addition of different challenging organometallic reagents to carbonyl compounds and the study of the mechanistic aspects related to the corresponding reaction.
CHAPTER I
41
1. Introduction
1.1. History of Ar-BINMOLs ligands
The synthesis of the chiral ligands used in this thesis, known as Ar-BINMOL ligands, dates from 1996, when Kiyooka´s group tested, for the first time, the [1,2]-Wittig rearrangement on a (S)-BINOL derivative,1 provided of a MOM protecting group in one of the hydroxyl groups and a benzyl group in the other (I, Scheme 1), affording intermediates II with excellent diastereoselectivities and moderate yields. Chiral diols III are obtained after deprotection of MOM group with a mixture THF/HCl.
Scheme 1. Synthesis of chiral Ar-BINMOL´s ligands (III) by Kiyooka´s methodology.
In 2011, Xu and his group, as part of their study on neighboring lithium alcoxides as promoters of [1,2]-Wittig rearrangements on benzylic ethers, improved the synthetic route for the synthesis of Ar-BINMOLs.2 Their strategy consisted on modifying the (S)- BINOL substrate (by removing the MOM protecting group) and reoptimizing Kiyooka´s reaction conditions for the [1,2]-Wittig rearrangement2 (Scheme 2).
This new methodology allows the synthesis of chiral Ar-BINMOL´s ligands in only two reaction steps (Scheme 2), starting from commercially available (S)-BINOL (IV). In the first step, IV is monobenzylated using the corresponding benzyl bromide (1 eq.), K2CO3 (1 eq.) as a base, in acetone as solvent, at 60 °C during 6 hours. The crude of the reaction was used in the next step without further purification. In the second step, the hydroxyether binaphtyl derivative (V) is treated with 2.5 eq. of i-BuLi in
1 Kiyooka, S-I. Tsutsui, T. Kira, T. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8903–8904.
2 Gao, G. Gu, F-L.; Jiang, J-X.; Jiang, K.; Sheng, C-Q.; Lai, G-Q.; Xu, L-W. Chem. Eur. J. 2011, 17, 2698–2703.
Chapter I – Introduction
42
anhydrous THF at 78 °C during 1.5 hours, affording the chiral diol ligands (III) in high yields and perfect diastereocontrol (>99%) in all cases, after purification on flash silica gel chromatography.
Scheme 2. Synthesis of chiral Ar-BINMOL´s ligands (III) by Xu´s methodology
The transformation of the intermediate V into the corresponding chiral Ar-BINMOL ligand (III) involves a neighboring lithium-assisted [1,2]-Wittig rearrangement, which is explained in the mechanism below, proposed by Xu Li-Wen´s group.
Scheme 3. Mechanism lithium-assisted [1,2]-Wittig rearrangement of V.
The [1,2]-Wittig rearrangement takes place via a well known radical mechanism,3 which, in this case, is facilitated by the effect of a lithium phenolate group close to the reactive site (Scheme 3).2 In the first step of the mechanism, the first equivalent of i-BuLi deprotonates the most acidic proton which is the phenol (OH) to form the
3 Wittig, G.; Löhmann, L. Liebigs. Ann. Chem. 1942, 550, 260–262.
43
corresponding lithium phenoxide V-A. Then, the second equivalent of i-BuLi selectively deprotonate the pro-S benzylic proton, generating dilithiated specie V-B.
After that, an homolitic dissociation of CAr-O bond takes place and intermediate V-C is formed, which immediately suffers a [1,2]-Wittig rearrangement and finally a radical recombination happens in a enantioselective way through a five member ring transition state (V-D), obtaining chiral diol Ar-BINMOL´s ligands III with high diastereomeric excess (>99%). The axial chirality of hydroxyether intermediate (V) is the responsible for the estereoselective generation of the new asymmetric center.
1.2. Applications of Ar-BINMOLs ligands
Ar-BINMOL ligands are relatively new compounds, although a few applications in asymmetric catalysis have been already described in the literature. For example, Xu Li-Wen´s group have employed these type of ligands (in particular, dimer VI, 10 mol%) for the enantioselective alkylation of aromatic aldehydes with Et2Zn, in the presence of Ti(Oi-Pr)4 and using Et2O as solvent at room temperature.4 Excellent yields and enantioselectivities (from 97% to >99%) were achieved for all the examples described (Scheme 4).
Scheme 4. Asymmetric addition of Et2Zn to different aldehydes catalyzed by ligand VI.
A similar methodology has also been developed by the same research group for the methylation and arylation of aldehydes with Grignard reagents with an Ar-BINMOL ligand (see introduction of chapter 3, section 1.2 for further details).
4 Gao, Guang.; Bai, X-F.; Yang, H-M.; Jiang, J-X.; Lai, G-Q.; Xu L-W. Eur. J. Org. Chem. 2011, 5039–5046.
Chapter I – Introduction
44
In addition, Ar-BINMOLs have been also tested, by Xu Li-Wen´s group, as organocatalysts in the enantioselective conjugate addition of anthrone to (E)-- nitrostyrene. The use of chiral diol VII (10 mol%), in THF as solvent at room temperature during 24 hours,4 provided only 25% ee of the corresponding Michael adduct (Scheme 5).
Scheme 5. Asymmetric addition of anthrone to (E)--nitrostyrene organocatalyzed by VII.
Successful modifications in the structure of Ar-BINMOLs have been developed by Xu´s group, in order to expand the applications in asymmetric catalysis for this new type of chiral ligands.5
5 a) Zheng, L-S.; Wei, Y-L.; Jiang, K-Z.; Deng, Y.; Zheng, Z-J.; Xu, L-W. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 3769–3776; b) Wei, Y-L.; Yang, K-F.; Li, F.; Zheng, Z-J.; Xu, Z.; Xu, L-W. RSC Adv., 2014, 4, 37859–37867; c) Li, F.; Zhou, W.; Zheng, L-S.; Li, L.; Zheng, Z-J.; Xu, L-W. Synthetic Communications 2014, 44, 2861–2869; d) Song, T.; Zheng, L-S.; Ye, F.; Deng, W-H.;
Wei, Y-L.; Jiang, K-Z.; Xu, L-W. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 1708–1718; e) Zheng, L-S.; Li, L.; Yang, K-F.; Zheng, Z-J.;
Xiao, X-Q.; Xu, L-W. Tetrahedron 2013, 69, 8777–8784; f) Li, F.; Li, L.; Yang, W.; Zheng, L-S.; Zheng, Z-J.; Jiang, K.; Lu, Y.;
Xu, L-W. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 1584–1588.
45
2. Results and discussion
In this section, the synthesis of the ligands employed in this thesis will be explained.
Ligands L1-L8 were prepared via [1,2]-Wittig rearrangement of the corresponding benzylic hydroxyethers of (S)-BINOL, following a modified procedure from Xu´s synthesis. In the first step of the synthesis, the corresponding benzyl bromide (1 eq.) was refluxed in acetone at 65 °C for 6 hours, using. of K2CO3 (1.5 eq) as base. The corresponding monobenzylated (S)-BINOLs I1-8 were obtained in good yields (65- 83%), Procedure A, Scheme 6) and used in the next reaction step without further purification. The hydroxyether I1 was isolated by flash silica gel chromatography (83% yield) and fully characterized. When the partially hydrogenated H8-(S)-BINOL was used as starting material, the desired product H8-(S)-I1 was also obtained in high conversion (74%) using the same reaction condition.
The preparation of the pyridine containing intermediates I-9 and I-10 followed a slightly modified procedure, to overcome the solubility problems associated to the (bromomethyl)pyridinium bromide used as a reagent. Thus, a mixture acetone/H2O (9:1) was used as solvent together with 3 eq. of K2CO3 and longer reaction times (12 h) (Procedure B, Scheme 6). The desired products I-9 and I-10 were obtained in 48%
and 66 % yield, respectively. The hydroxyether I-9 was used in the next reaction step without further purification, however compound I-10 was isolated by flash silica gel chromatography (66% yield) and fully characterized.
Scheme 6. Synthesis of hydroxyethers intermediates derived from (S)-BINOL. Conversions of hydroxyethers I1-10 were determined by 1H-NMR.
Chapter I – Results and discussion
46
In the second step of the synthesis, hydroxyethers I1-8 were treated with 2.5 eq. of n-BuLi in anhydrous THF at –78 °C during 2 hours (Procedure A, Scheme 7). The desired chiral diol ligands L1-8 were obtained after flash silica gel purification with moderate to very good yields (Table 1, entries 1, 3 and 4-8), except (Sa,S)-L3 which was obtained with only 20% yield (Table 1, entry 4), probably due to bulky methoxy group close to the reactive site, that hampers the [1,2]-Wittig rearrangement.
The synthesis of the more challenging H8-(Sa,R)-L1 and L9-10 was achieved under more forcing reaction conditions from the corresponding hydroxyethers H8-(S)-I1 and I9-10. The [1,2]-Wittig rearrangement took place with 5 eq. of n-BuLi in anhydrous THF at 70 °C during 12 hours (Procedure B, Scheme 7); at lower temperatures the reaction did not proceed. Under this harsh conditions, the chiral diol H8-(Sa,R)-L1 was obtained in moderate yield (53% , Table 1, entry 2) and L9-10 were obtained in low yields (Table 1, entry 10-11), due to homolitic dissociation of Csp3
-O bond of corresponding hydroxyethers and a consequent not effective radical recombination, which led to the formation of (S)-BINOL instead the desired product. For all chiral diol synthesized, excellent diastereomeric excess (>99%) were achieved in the [1,2]-Wittig rearrangement.
Scheme 7. Synthesis of Ar-BINMOLs ligands through [1,2]-Wittig rearrangement.
47
Table 1. Ar-BINMOLs synthesis[a]
Entry Ligand Yield[c] (%) de[d] (%)
1 82[a] >99
2 53[b] >99
3 80[a] >99
4 20[a] >99
5 86[a] >99
6 81[a] >99
7 83[a] >99
8 72[a] >99
9 60[a] >99
10 27[b],[e] >99
11 33[b],[e] >99
[a] Conditions A: I (4 mmol, 0.12 M), n-BuLi (2.5 M in n-hexane, 2.5 eq.), THF (30 mL), –78 °C, 2 h. [b] Conditions B: I (4 mmol, 0.08 M), n-BuLi (2.5 M in n-hexane, 5 eq.), THF (40 mL), 70 °C, 12 h. [c] Isolated yield after flash silica gel chromatography. [d] Absolute configuration of chiral ligands was determined by correlation of optical rotation with known compounds. [e] 65% of (S)-BINOL was generated as byproduct in the reaction.
Chapter I – Results and discussion
48
Due to the perfect stereoelectivity of the lithium-assisted [1,2]-Wittig rearrangement of benzylic ethers derived from (S)-BINOL, the synthesis of the corresponding diastereoisomer (Sa,S)-L1 resulted not trivial. After many attempts trying to prepared desired (Sa,S)-L1 by different synthetic routes, we decided to epimerize the sp3 benzylic alcohol, by treating (Sa,R)-L1 with a 1:1 mixture of THF/HCl 6 M during 3 hours (Scheme 8). The desired diol (Sa,S)-L1 was obtained with only 20% yield, together with the cyclic ether C1 and some unidentified side products. The rest was starting material (Sa,R)-L1 (42% yield).
Scheme 8. Epimerization of chiral diol (Sa,R)-L1 to (Sa,S)-L1.
Chiral ligand (Sa,S)-L1 will be used in following chapters to determine the effect of the configuration of the chiral benzylic alcohol of the ligand in the asymmetric addition of different organometallic reagents to aldehydes.
49
3. Experimental part
3.1. Synthesis of monobenzylated (S)-BINOL hydroxyethers I1-10
The intermediates (S)-I1-7 and H8-(S)-I1 were prepared starting from commercially available (S)-BINOL or (S)-H8-BINOL according to two different procedures (Scheme 9):
Scheme 9. Synthesis of hydroxyethers intermediates (I) derived from (S)-BINOL
Procedure A: Synthesis of hydroxyethers (S)-I1-8
(S)-BINOL (2 g, 7 mmol) or (S)-H8-BINOL (2.1 g, 7 mmol) was dissolved in acetone (40 mL) in a round bottom flask, then K2CO3 (1.5 g, 10.5 mmol, 1.5 eq.) and the corresponding benzyl bromide derivative (ArCH2Br, 7 mmol, 1 eq.) were added and the mixture was heated at 65 °C during 6 h. After cooling down the reaction to room temperature, acetone was evaporated in the rotary evaporator under reduced pressure. Then the reaction crude was extracted with EtOAc (3 × 15 mL) and water (30 mL). The combined organic layers were dried over magnesium sulfate and concentrated under vacuum. Synthetic intermediates (S)-I2–8 were used in the next step without further purification. The hydroxyether (S)-I1 was purified by flash silica gel chromatography as a white foamy solid and then was recrystallized in a n- hexane/EtOAc (9:1) mixture at room temperature. Data of all known products were in accordance with the literature.
Chapter I – Experimental part
50
Procedure B: Synthesis of hydroxyethers (S)-I9 and (S)-I10.
(S)-BINOL (2 g, 7 mmol) was dissolved in acetone (40 mL) in a round bottom flask and then a solution of K2CO3 (2.9 g, 21 mmol, 3 eq.) in water (4 mL) was added. Next, the corresponding (bromomethyl)pyridinium bromide (7 mmol, 1 eq.) was added and the mixture was heated at 65 °C during 12 h. The dark brown reaction crude was filtered under vacuum over celite and the residue was washed with EtOAc (3 × 50 mL). Then, flash silica gel was directly added to the previous solution and the solvent was evaporated under vacuum. The hydroxyether (S)-I10 was purified by flash silica gel chromatography as white powder and then recrystallized in n-hexane/EtOAc (20:1) mixture at room temperature. Intermediate (S)-I9 was used in the next step without further purification.
3.2. Data of hydroxyethers (S)-I1 and (S)-I10
(S)-2'-(Benzyloxy)-(1,1'-binaphthalen)-2-ol [(S)-I1]:6 Compound (S)-I1 was obtained after purification on flash silica gel chromatography from 100:0 till 92:8 (n- hexane/EtOAc) as colorless crystals after recrystallization in 20:1 n-hexane/EtOAc (83% yield); m.p. 120.5 – 123.5 °C, []D25
= +5.2 (c 1.2, CHCl3).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.91 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.0, 4.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 – 7.33 (m, 2H), 7.33 – 7.29 (m, 1H), 7.29 – 7.24 (m, 1H), 7.24 – 7.19 (m, 2H), 7.19 – 7.11 (m, 3H), 7.11 – 7.05 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 6.4, 3.0 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 154.9, 151.3, 136.9, 134.0, 133.8, 130.8, 129.8, 129.6, 129.1, 128.3, 128.1, 127.6, 127.3, 126.8, 126.4, 125.0, 124.9, 124.4, 123.2, 117.5, 116.8, 115.9, 115.1, 71.1. IR (ATR): (cm-1): 3515, 3058, 1620, 1591, 1506, 1463, 1261, 1210, 1040. LRMS (EI-DIP): m/z (%): 378 [M++2] (4), 377 [M++1] (24), 376 [M+] (84), 286 (22), 285 (100), 268 (22), 257 (12), 239 (23), 229 (16), 228 (22), 226 (24), 91 (55), 65 (6).
6 Bremmer, J. B.; Keller, P. A.; Pyne, S. G.; Boyle, T. P.; Brkic, Z.; Morgan, J.; Rhodes, D. I. Bioorgan. Med. Chem. 2010, 18, 4793-4800.
51
(S)-2'-(Pyridin-4-ylmethoxy)-(1,1'-binaphthalen)-2-ol [(S)- I10]: Compound (S)-I10 was obtained after purification on flash silica gel chromatography from 100:0 till 0:100 (n- hexane/EtOAc) as colorless cubic crystals after recrystallization in 10:1 n-hexane/EtOAc (66% yield); m.p. 182 – 184 °C, []D25
= -17.5 (c 1.0, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.26 (br d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 – 7.34 (m, 3H), 7.34 – 7.26 (m, 3H), 7.21 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (br d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.18 (br s, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) 154.3, 151.6, 148.9, 146.9, 134.0, 133.8, 130.9, 129.9, 129.1, 128.2, 127.5, 126.5, 125.2, 124.7, 123.3, 121.2, 117.7, 115.4, 114.8, 69.4. IR (ATR): (cm-1): 3064, 1610, 1504, 1325, 1264, 1044, 798. LRMS (EI-DIP): m/z (%): 379 [M++2]
(5), 378 [M++1] (28), 377 [M+] (100), 286 (14), 285 (47), 284 (10), 269 (11), 268 (38), 257 (15), 255 (19), 240 (17), 239 (42), 229 (28), 228 (37), 227 (20), 226 (37), 93 (22), 80 (49). HRMS (EI): m/z: 377.1416 calculated for C26H19NO2 [M+], found 377.1404.
3.3. Synthesis of chiral Ar-BINMOL ligands L1
-10
Two different procedures were employed to synthesize compounds L1-10 through a [1,2]-Wittig rearrangement from the corresponding hydroxyethers (S)-I1-10 (Scheme 10).
Scheme 10. Synthesis of Ar-BINMOL ligands L1-10 through [1,2]-Wittig rearrangement.
