PREDICCION DE LESION RENAL AGUDA EN TRAUMA ELECTRICO
LESION RENAL AGUDA TEMPRANA EN PACIENTES ADULTOS CON LESIONES ELECTRICAS. SCORE DE PREDICCION.
NORBERTO NAVARRETE ALDANA. MD
Tesis presentada a la Facultad de Medicina como requisito parcial para optar al Grado de
Maestría en Epidemiología Clínica Pontificia Universidad Javeriana
Noviembre. 2015.
Comité de tesis.
Maria Nelcy Rodriguez. MPH
TABLA DE CONTENIDO
RESUMEN
1. INTRODUCCIÓN 1
2. MARCO TEÓRICO 3
2.1 Estrategia de búsqueda 3
2.2 Fisiopatología de la lesión térmica 5
2.3 Lesión renal aguda en el paciente quemado. 7
2.4 La lesión térmica por electricidad. 9
2.5 Rabdomiolisis y falla renal. 11
2.6 Creatinquinasa como marcador de rabdomiolisis 12
3. OBJETIVOS 13
3.1 General 13
3.2 Específicos 13
4. MÉTODOS 14
4.1 Tipo de estudio 14
4.2 Determinación de Poblaciones 14
4.3 Criterios e Inclusión y exclusión 14
4.4 Enumeración y definición de variables 15
4.5 Diseño y consideraciones de la muestra 19
4.6 Procedimiento de recolección de datos 21
4.7. Descripción del Análisis estadístico. 22
4.7.1 Análisis Univariable 24
4.7.2 Evaluación de la Colinealidad 24
4.7.3 Evaluación del supuesto de linealidad 25
4.7.4 Construcción del modelo 25
4.7.5 Diagnostico del modelo 26
4.7.6 Evaluación del modelo 26
4.7.7 Validación del modelo 28
4.7.8 Formula de regresión pronostica 28
4.7.9 Puntaje pronostico 29
4.8. Consideraciones éticas 30
5. RESULTADOS 32
5.1 Análisis exploratorio de los datos y estadística descriptiva 32 5.1.1 Variable dependiente (variable de resultado) 33
5.1.2 Variables predictores (covariables) 33
5.2 Evaluación de los supuestos en la regresión logística 36
5.3 Proceso de derivación del modelo 37
5.3.1 Paso uno 38
5.3.2 Paso dos 38
5.3.3 Paso tres 40
5.3.4 Paso cuatro 41
5.3.5 Paso cinco 41
5.3.6 Paso seis 51
5.4 Evaluación del ajuste del modelo 53
5.4.1 Diagnostico del modelo. 53
5.4.2 Medidas de resumen de Bondad de Ajuste 60
5.4.2 Evaluación de la capacidad discriminativa 60
5.5 Validación del modelo 64
5.6 Presentación de resultado 65
5.6.1 Formula de Regresión 65
5.6.2 Escala de predicción 66
6. DISCUSION 69.
CONCLUSIONES 75
BIBLIOGRAFIA 76
ANEXOS. 90
LISTA DE TABLAS
Tabla 1. Definición conceptual y operativa de la variable dependiente o el desenlace. 16
Tabla 2. Creatinina basal estimada según la edad, raza y género. 17
Tabla 3. Definición conceptual y operativa de las variables en estudio. 18
Tabla 4. Distribución del número de pacientes incluidos, por año de atención. 32
Tabla 5. Características basales de la población en estudio. 34
Tabla 6. Análisis de Colinealidad de las variables continuas. 36
Tabla 7. Estimación de coeficientes y OR de cada covariables en el modelo simple 38
Tabla 8. Resultados del ajuste del modelo con todas las covariables significativas
incluidas 39
Tabla 9. Coeficientes y aporte de las covariables incluidas en el primer modelo
multivariable reducido 39
Tabla 10. Análisis del diseño de variable por cuartiles de %ASCQ(x) del modelo multivariable “preliminar” de efectos principales. 43
Tabla 11: Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de %ASCQ(x) 44
Tabla 12. Análisis del diseño de variable por cuartiles de Edad(x) del modelo multivariable “preliminar” de efectos principales. 45
Tabla 13: Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de Edad(x) 46
Tabla 14. Análisis del diseño de variable por cuartiles de Edad(x) del modelo multivariable “preliminar” de efectos principales. 48
Tabla 15. Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de CPKmáx(x) 49
Tabla 16. Razón de verosimilitud y significancia de adicionar posibles interacciones
al modelo de efectos principales. 51
Tabla 17. Resultados de ajustar la variable de interacción SndCompart*Edad(x) en el
modelo de efectos principales 52
Tabla 18. Características clínicas de 8 patrones de covariables con valores elevados de 4
estadísticos diagnósticos. 58
Tabla 19. Porcentaje de cambio de coeficiente al retirar individual y grupalmente los patrones de covariables con estadísticos diagnósticos altos. 58
Tabla 20. Tabla de clasificación basada en el modelo de regresión logística multivariable. Usando un punto de corte P(y) = 0.5 61
Tabla 21. Comparación de los coeficientes del modelo final y del bootstrap. 65
Tabla 22. Coeficientes ajustados y contraídos (shrinkage) del modelo logístico
multivariable de tAKI 66
Tabla 23. Distancia de cada categoría con respecto a su categoría base en cada covariable, en términos de unidades de regresión 67
Tabla 24. Clasificación del puntaje de riesgo y probabilidad estimada y observada de
tAKI. 68
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Distribución de la edad de los lesionados eléctricos 35
Figura 2. Distribución de porcentaje de área de superficie corporal quemada. 35
Figura 3: Tendencia lineal de logit tAKI por categorías de la covariable Edad(x) 37
Figura 4: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace tAKI respecto a la
covariable %ASCQ(x). 42
Figura 5. Coeficientes estimados en regresión logística en el diseño de variable por
cuartiles vs los puntos medios de %ASCQ(x). 43
Figura 6: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable %ASCQ(x), en
el modelo ajustado multivariable. 44
Figura 7: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace tAKI respecto a la
covariable Edad(x). 45
Figura 8. Coeficientes estimados en regresión logística en el diseño de variable por
cuartiles vs los puntos medios de Edad(x) 46
Figura 9: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable Edad(x), en el
modelo ajustado multivariable. 47
Figura 10: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace tAKI respecto a
la covariable CPKmax(x). 47
Figura 11. Coeficientes estimados en regresión logística en el diseño de variable por
cuartiles vs los puntos medios de CPKMax(x). 48
Figura 12: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable CPKmáx(x),
en el modelo ajustado multivariable. 49
Figura 13: Grafica de ΔX2 versus la probabilidad estimada del modelo ajustado. 54
Figura 14: Grafica de ΔD versus la probabilidad estimada del modelo ajustado. 55
Figura 15: Grafica de h versus la probabilidad estimada del modelo ajustado. 55
Figura 16: Grafica de Δβ ̂ versus la probabilidad estimada del modelo ajustado. 56
Figura 17. Grafica de ΔX2 versus la probabilidad estimada del modelo ajustado, con el
tamaño del símbolo proporcional a Δ𝛽.̂ 57
Figura 18. Determinación de punto de corte para correcta clasificación, en el modelo de
predicción tAKI 62
Figura 19. Curva ROC del modelo de predicción para tAKI temprano. 62
Figura 20. Histograma de probabilidades estimadas para el modelo logístico multivariable ajustado, según la presencia del tAKI. 63
Figura 21. Distribución de tAKI vs Probabilidad estimada de tAKI en el modelo
logístico multivariable ajustado 64
Figure 22. Correlación entre el puntaje obtenido y la probabilidad estimada de tAKI 65 .
RESÚMEN
Introducción: La lesión renal aguda (AKI) en pacientes quemados, expresada por oliguria transitoria y/o pequeñas elevaciones de creatinina, es asociada con incremento en la mortalidad. En las lesiones eléctricas, la destrucción muscular profunda produce el síndrome de Rabdomiolisis. La lesión renal aguda mioglobinurica es una complicación que puede ser fatal. El objetivo del estudio fue establecer la incidencia de AKI temprano (tAKI) en la primera semana post trauma eléctrico y desarrollar y validar un puntaje de predicción de riesgo (PRS). Metodología: Cohorte retrospectiva de pacientes adultos, hospitalizados en las primeras 48 horas posterior al trauma eléctrico, durante el periodo de Enero 2007 a Diciembre de 2013. El desenlace fue definido por los criterios de Acute Kidney Injury Network (AKIN). Un modelo de regresión logística multivariable fue derivado. Un PRS para estimar tAKI fue desarrollado utilizando los coeficientes β contraídos. Resultados: De 456 pacientes estudiados, 5.5% desarrollaron tAKI. El género no fue asociado a tAKI. La CPK >15.000 UI/L es asociado en el análisis univariable, pero no el multivariable. Se obtuvieron cuatro predictores independientes.
La prueba de bondad de ajuste de Hosmer-Lemeshow, 𝐶̂ fue 0.844. El índice general de clasificación fue 94.6%. El área bajo la curva ROC fue 0.789. No hubo diferencias entre los coeficientes obtenidos del modelo multivariable y los obtenidos por técnica de remuestreo. El área ROC fue 0.787 en el proceso de validación del modelo. Los factores de riesgo constituyen el TBSA, Age, Compartimental syndrome, Hypotension:
(TACHY score). La probabilidad de tAKI estimada comparada con la observada fue similar en las cuatro categorías de riesgo. Conclusiones: El riesgo de tAKI en quemaduras eléctricas se puede predecir rápidamente por el puntaje de riesgo TACHY
Palabras clave: Rhabdomyolisis, electrical injuries, electrical burns, acute kidney injury, CPK (del ingles creatine phosphokinase).
ABSTRACT
Introduction: Acute Kidney injury (AKI) in burn patients expressed by transient oliguria and/or minor acute creatinine elevations is associated with increased mortality.
In electrical injuries, destruction of deeper structures produce rhabdomyolysis syndrome. Acute kidney injury associated with myoglobinuria is the most serious complication of rhabdomyolysis, and it may be life-threatening. The main goal of this study was to establish the incidence to early AKI (eAKI) in the first week post electric trauma and to develop and validate a prediction risk score (PRS). Methods: A Retrospective cohort study for adult patients admitted within the first 48 hours post electrical burns, between January 2007 and December 2013 was used. The outcome was defined for AKI Network criteria. A multiple logistic regression model was used. A PRS for estimating eAKI was developed using regression shrunk coefficients. Results:
Of the 456 patients studied, 5.5% had eAKI. The gender was not associated to eAKI in the univariable analysis. The CPK >15.000 U/L is asociated in the univariable, but not in the multivariable analysis. Four independent clinical predictors were found. The Hosmer-Lemeshow goodness of fit statistic, 𝐶̂ was 0.844. The overall rate of correct classification was 94.6%. The area under the ROC curve was 0.789. There were no differences between the final multivariable model and bootstraping coeficients. The ROC área was 0.787 in the model validation process. The risk factors for eAKI constituted the TBSA, Age, Compartimental syndrome, Hypotension: (TACHY) score,.
The estimated probability compared with the observed eAKI was very similar in the four risk categories. Conclusions: The risk of eAKI in Electric burns can be rapidly and accurately predicted by the TACHY risk score
AGRADECIMIENTOS
A mi esposa e hija, Lina María y María José, por aceptar pacientemente mi compromiso académico y permitirme compartir el tiempo de ellas con las obligaciones asistenciales, clínicas y académicas. Gracias a su comprensión, hoy puedo culminar esta etapa en mi vida.
A mis padres por enseñarme el valor del sacrificio, el trabajo arduo, la importancia del estudio y la responsabilidad.
A todos mis profesores, y de manera especial a la profesora María Nelcy Rodríguez por sus observaciones y su apoyo en el desarrollo y presentación de esta tesis de Maestría.
Finalmente, expreso mi gratitud y reconocimiento a todos los pacientes de la Unidad de Quemados del Hospital Simón Bolívar, quienes a pesar de su sufrimiento y dolor, nos enseñan día a día y nos permiten acompañarlos en su proceso de recuperación.
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1. INTRODUCCIÓN
Los lesiones térmicas se caracterizan en su fase inicial por un estado hiperadrenérgico, activación proinflamatoria, disfunción endotelial, hemodilución y disminución de la presión oncótica tisular, ls cuales producen un estado de hipovolemia tanto relativa como absoluta que predispone al desarrollo de lesión renal aguda (1-3). La incidencia de falla renal es muy variable dado la utilización de múltiples criterios para su diagnóstico y es la misma razón por la cual los reportes de mortalidad varían entre un 50% hasta un 100% según los grupos estudiados (4-13).
Las quemaduras por electricidad son un serio problema en nuestro país. En un trabajo recientemente presentado, la electricidad fue reportada como la principal causa de muerte por quemaduras en Colombia (14). En las lesiones eléctricas, además de las características anteriormente descritas, se presenta un daño muscular profundo y liberación de productos de degradación del miocito al torrente sanguíneo denominado rabdomiolisis, el cual no se correlaciona con la extensión de las quemaduras en su superficie (15-18). Ante la severidad del daño muscular, se presenta un alto número de amputaciones que varían entre el 11% - 49.6% (19-27). Este tipo de lesiones afecta principalmente a la población joven (14) con un muy bajo porcentaje de retorno a sus actividades laborales previas (28).
La rabdomiólisis que se produce muy frecuentemente en los lesionados eléctricos, medida la severidad del daño muscular por medio de los niveles de mioglobina o CPK (del inglés Creatine phosphokinase) (29, 30), se asocia al desarrollo de lesión renal aguda por varios mecanismos como citotoxicidad directa, vasoconstricción renal y
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obstrucción tubular renal asociada a la liberación de mioglobina (31). El desarrollo de lesión renal aguda en los pacientes quemados está asociado con un mal pronóstico, con una mortalidad que varía entre un 50% a 100% (4-13, 32, 33).
La capacidad de predecir los resultados clínicos es de importancia fundamental en la relación médico-paciente. Para los médicos, la capacidad de comprender el punto final más probable de la evolución clínica de un paciente puede permitir la modificación en la vigilancia y el tratamiento de la enfermedad de tal manera que se puedan lograr mejores resultados. Con el presente estudio, se evaluó la capacidad predictora de múltiples variables en el desarrollo de falla renal aguda temprana en pacientes con lesiones eléctricas y se generó una herramienta predictiva con el propósito que pueda servir para modificar el curso clínico actual de la enfermedad, principalmente en los pacientes de más alto riesgo de desarrollar lesión renal aguda.
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2. MARCO TEÓRICO
2.1 Estrategia de búsqueda
Al momento de presentar el protocolo de investigación, se realizó una búsqueda bibliográfica en las siguientes bases de datos.
1. Cochrane Injuries Group Specialised Register (searched 28 Nov 2011), 2. Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2012).
3. MEDLINE (Ovid). Desde 1950 a Septiembre 2012.
4. EMBASE (Ovid). Desde 1980 a Septiembre 2012.
5. ISI Web of Science: Science Citation Index Expanded (SCIEXPANDED) (1970 a Noviembre de 2012),
6. PubMed [www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/]. Búsqueda Septiembre de 2012.
7. SciELO. Scientific electronic library online
Durante la búsqueda en PubMed, para determinar la población de estudio, la cual es pacientes con lesiones térmicas, se utilizaron los siguientes términos MeSH: “Burns” y
"Burns, Electric" [Mesh] y se amplía la búsqueda no limitada así: "burns"[All Fields].
Se realizó una búsqueda específica a una de las variables del estudio: Presencia de rabdomiolisis y su marcador de severidad como es la CPK utilizando los siguientes términos, así: "Creatine Kinase, Rhabdomyolysis"[Mesh]. Se amplió la búsqueda así:
("creatine"[All Fields] AND "kinase"[All Fields]) OR "creatine kinase"[All Fields] OR ("creatine"[All Fields] AND "phosphokinase"[All Fields]) OR "creatine phosphokinase"[All Fields]
4
Con respecto al desenlace en estudio, que corresponde a la presencia de lesión renal, se utilizaron los siguientes términos MeSH: "Acute Kidney Injury"[Mesh]; Además se realizó busqueda no limitada así: "acute kidney injury"[MeSH Terms] OR ("acute"[All Fields] AND "kidney"[All Fields] AND "injury"[All Fields]) OR "acute kidney injury"[All Fields] OR ("acute"[All Fields] AND "renal"[All Fields] AND "injury"[All Fields]) OR "acute renal injury"[All Fields]
Con respecto a la metodología necesaria para derivar un score de predicción, se amplió la búsqueda con las siguientes palabras ((((prediction model)) OR (prediction rule)) OR (prediction score)) OR (risk score).
Finalmente, posterior al uso de conectores boleanos, solo se obtuvo un artículo, el de Rosen, et al (34), Early predictors of myoglobinuria and acute renal failure following electrical injury. J Emerg Med. 1999 Sep-Oct;17(5):783-9. Al evaluar el estudio, se encontraron algunas limitaciones entre las que podemos citar: i) Que es un estudio realizado hace más de 13 años; ii) Analizó pacientes hospitalizados de un periodo de 25 años lo cual puede generar diferencias de tratamiento dado los avances tecnológicos y de conocimiento; iii) Evaluó 11 variables, que con la incidencia reportada del evento desenlace, requería cerca de 785 pacientes. En el estudio solo se incluyeron 162;
finalmente, iv) El titulo no se relaciona con el contenido y los hallazgos del estudio, pues solamente realizan el análisis multivariable de asociación para la presencia de mioglobinuria, pero no evalúa el desarrollo de lesión renal. Por todo lo anterior, podíamos afirmar que existía un vacío en el conocimiento que justificaba la realización
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de un estudio que evaluara la incidencia de lesión renal aguda y que determinara los factores relacionados o predictores de su presencia.
2.2 Fisiopatología de la lesión térmica
La lesión térmica por electricidad presenta un reto para el médico e instituciones de salud que enfrentan a un paciente considerado como politraumatizado, con lesiones dolorosas y heridas visualmente impactantes. Las quemaduras eléctricas representan desde un 3% del total de pacientes hospitalizados en unidades de quemados en Estados Unidos (16) hasta un 20% en centros especializados de la india (17).
En las quemaduras por exposición a elementos calientes (agua, sólido o llama) la exposición térmica produce daño por coagulación de proteínas de la matriz dérmica en la llamada “lesión física térmica directa”. Aun cuando se retire del estímulo de calor, la lesión térmica puede continuar por 6-12 horas, producida por el calor residual persistente y no disipado adecuadamente por la piel. A esta lesión se le llama “lesión física térmica indirecta”. En forma temprana y casi simultánea, se presenta una “Fase de lesión bioquímica” la cual continua por cerca de 72 horas. Esta lesión está dada por la respuesta al estímulo físico que inicia por vasodilatación y aumento de perfusión en los tejidos viables periféricos produciendo salida de líquido intravascular al espacio intersticial, edema celular asociado y presencia de mediadores bioquímicas locales (1).
Posteriormente y cerca de 2 horas después se presenta una respuesta inflamatoria con repercusiones locales y sistémicas (3); respuesta al stress térmico que es proporcional a la profundidad y la extensión de las lesiones dermica, principalmente cuando la quemadura supera el 20% de área de superficie corporal quemada (ASCQ). Esta
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respuesta produce un estado de hipovolemia relativa y absoluta secundaria a varios procesos fisiopatológicos. Entre los procesos más característicos de este tipo de lesión se encuentra la vasodilatación sistémica, aumento de la permeabilidad endotelial con desplazamiento de líquido intravascular al intersticio; La disminución de la presión oncótica por hemodilución secundaria a la reanimación hídrica, pérdida de albúmina y disminución de su síntesis hepática; aumento inicial de la presión hidrostática y la respuesta inflamatoria secundaria a mediadores inflamatorios de leucocitos, macrófagos y plaquetas (2). Todos los factores anteriormente descritos puede alcanzar estados tan severos que se manifiestan como un estado de shock hipovolémico y la muerte.
Los pacientes con lesiones por electricidad, quienes presentan lesiones profundas con un mecanismo de lesión similar al denominado síndrome de aplastamiento, presentan un mayor número de procedimientos quirúrgicos (20-27), alta posibilidad de complicaciones y mayores estancias hospitalarias en comparación a quemaduras de otras causa (35), además presentan rehabilitación prolongada y presencia de secuelas anatómicas o psicológicas que pueden producir dificultad para reasumir su actividad productiva y social previa (19, 28).
Por los mecanismos fisiopatológicos de este tipo de lesiones, se puede presentar un mayor riesgo de desarrollar AKI (De las siglas en inglés Acute Kidney Injury), el cual es uno de los principales marcadores para mortalidad en las unidades de quemados.
7 2.3 Lesión renal aguda en el paciente quemado.
El concepto de falla renal aguda ha sido debatido en los últimos años, a raíz de la evidencia que informa que en forma independiente, un compromiso leve de la función renal manifestada por cambios en el volumen urinario o en la función renal, determinan un peor pronóstico en los pacientes. En el estudio de Chertow, et al (36), se demostró que pequeños cambios de creatinina de 0.3 mg/dl, son asociados a mayor mortalidad.
Las posibles razones que pueden explicar el por qué, pequeños cambios en la función renal pueden ser asociados a peor pronóstico, pueden estar relacionados a la sobrecarga hídrica, presencia de acidosis, alteración de electrolitos, retención de urea, retención de productos relacionados, anemia y aumento de las infecciones (37).
Se ha determinado que además de la alteración de la perfusión renal como causa de la lesión renal, existe un proceso inflamatorio en donde la disfunción endotelial, alteración de la coagulación, respuesta inflamatoria sistémica y stress oxidativo son también responsables de la lesión renal, principalmente en los pacientes con sepsis (38, 39). En este mismo sentido, patologías como el Síndrome de Dificultad Respiratoria del Adulto (SDRA), el síndrome de respuesta inflamatoria sistémico (SIRS), la presencia de sepsis, y el desarrollo de síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO) (40), pueden explicar el desarrollo de AKI entre un 24.4% a 35.7% (32, 33, 41).
Un problema importante en la medición de esta complicacion, es que la incidencia de falla renal es altamente variable al ser utilizados múltiples criterios para hacer su diagnóstico. Para el año 2002, se habían reportado cerca de 35 definiciones en la
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literatura (42), motivo por el cual, la incidencia de falla renal aguda en las Unidades de Cuidado intensivo era tan variable como del 1% al 25% (43).
Se han realizado esfuerzos para unificar el criterio diagnóstico y los estados de gravedad de la lesión renal aguda. El primer esfuerzo fue realizado por el Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group grupo (44) quienes acuñaron el termino RIFLE (acromino de las palabras Risk, Injury, Failure, Loss and End-Stage Renal Disease); para referirse a las diferentes clases de severidad. Las 3 primeras letras se relacionan a compromiso agudo (R, I, F) y las dos últimas como compromiso final (L, E). Los 3 primeros grados de severidad son determinados por cambios en la creatinina y el volumen urinario.
Múltiples estudios se han realizado evaluando la clasificación RIFLE. En uno de los primeros estudios Uchino, et al (45) demostró una relación lineal entre la severidad de la clasificación y la mortalidad. Pacientes clasificados como “R”, tenían más de 3 veces mayor mortalidad que los pacientes sin AKI. Pacientes con clasificación “I” tenían cerca de 2 veces mayor mortalidad que los pacientes con clasificación “R”. Los pacientes clasificados como “F” tenían 10 veces mayor mortalidad intrahospitalaria que los pacientes sin AKI.
The Acute Kidney Injury Network (AKIN) group (46), definió en forma más reciente la lesión renal aguda como: “Una reducción abrupta (en 48 horas) en la función renal.
Este grupo adopta el criterio RIFLE incluyendo una pequeña adición en el criterio “R”
relacionado a un aumento de creatinina de 0.3 mg/dl. Además no utiliza los últimos dos criterios de enfermedad renal en estado terminal, al hacer énfasis en el diagnóstico de compromiso agudo. Actualmente, AKI se define como un aumento absoluto de la creatinina sérica igual o mayor a 0,3 mg/dl, un incremento porcentual en la creatinina
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sérica de más de o igual a 50% (1,5-veces el nivel basal), o una reducción en la producción de orina (oliguria documentado de menos de 0,5 ml/kg por hora durante más de seis horas”. Esta definición clasifica a los pacientes en 3 estados de gravedad. Los pacientes con terapia de remplazo renal son clasificados como AKIN-3. Esta escala es una modificación de los criterios RIFLE (44). La clasificación AKIN no utiliza como criterio la tasa de filtración glomerular pero utiliza un cambio mínimo de creatinina basal pues se ha demostrado que pequeños cambios en la creatinina están relacionados con desenlaces adversos (47).
En pacientes quemados, el desarrollo de AKI como complicación, determina un deterioro en el pronóstico final con reportes de mortalidad tan altos que varían entre un 50% - 100% (4-13, 32, 33). La lesión renal aguda en los pacientes quemados tiene presentaciones temporales de origen diferente (48, 10). La lesión renal aguda que se presenta en la primera semana (AKI temprana o tAKI), está asociada al choque del quemado, inadecuada reanimación hídrica, vasoconstricción periférica, bajo gasto cardiaco o a la presencia de rabdomiólisis (32, 49). La que se presenta luego del quinto a séptimo día (AKI tardío), se relaciona a complicaciones como sepsis, SDRA, SDMO y uso de medicamentos nefrotóxicos como algunos antibióticos. Tanto la lesión renal aguda temprana como la tardía, presentan mortalidad igualmente elevada (48, 50).
2.4 La lesión térmica por electricidad.
La electricidad es el flujo de electrones a través de una vía conductora. Cuando los electrones viajan por el conductor crean una corriente eléctrica la cual se mide en voltios, amperios y ohmnios según la fuerza, intensidad y resistencia. La ley de Ohm
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expresa la relación en donde el flujo de corriente (I), es directamente proporcional al voltaje (V) e inversamente proporcional a la resistencia (R). Uno de los mecanismos por el cual la electricidad produce daño en los tejidos corporales, es la transformación de energía eléctrica en calórica (16, 17). La energía desarrollada E, representada en la fórmula de joule, es el producto de la tensión (V), por la intensidad (I), por el tiempo (t):
(E= V * I * t). Si despejamos la formula con la ley de ohm tendremos: E= I2 * R * t.
En el cuerpo humano existen tejidos con diferencias en la proporción de composición de agua lo que determina diferencias en la resistencia. Es por esta razón, que se pueden generar diferentes intensidades y diferentes daños de tejidos a una misma exposición eléctrica (18). Otros dos mecanismos de lesión por electricidad son los denominados electroporación y electrodenaturalización en donde el paso de corriente eléctrica modifica la membrana o las proteínas constitutivas de la membrana celular, lo cual finalmente se traduce en la muerte celular.
Los determinantes de la severidad de las lesiones por electricidad son:
1. voltaje, 2. amperaje, 3. duración del contacto, 4. vía de progresión de la corriente a través del cuerpo, 5. resistencia de los tejidos, y 6. tipo de corriente (51). Esta última determina el tiempo de exposición (mayor tiempo de exposición en corriente alterna y mayor intensidad de voltaje en corriente continua) (18).
La lesión eléctrica presenta varios patrones de lesión. Además de las lesiones profundas por conducción de la corriente eléctrica, en donde la extensión de la lesión superficial de la piel no está relacionada con la severidad de las lesiones profundas, también se presentan lesiones dérmicas por arco de electricidad y lesiones por ignición de ropa.
11 2.5 Rabdomiolisis y falla renal.
La lesión renal muy raramente es una lesión directa al paso de electricidad.
Habitualmente se produce por la gran sensibilidad del riñón a la hipovolemia o la hipoxia (40). En una reciente revisión se amplió la importancia de la vasoconstricción y el efecto de toxicidad de la mioglobina en la falla renal asociada a rabdomiolisis (31, 52), la cual comparte una fisiopatología similar a la lesión por aplastamiento (53, 54).
Estudios han demostrado diferente niveles de CPK para definir un mayor riesgo de AKI. Existen estudios con valores tan bajos como 500 U/L, relacionados a un mayor riesgo de AKI (55, 56). En el estudio de rabdomiolisis tardía de Bache, et al, se encontró como punto de corte 5.000 U/L (48); Brown, et al, encontró una diferencia significativa en el mismo punto de corte de CPK en una Unidad de Cuidado Intensivo de trauma (57) y valores de 16.000 U/L en el trabajo de Ward, et al (58). Los valores de corte más altos se encuentran en un estudio de Oda, et al, con pacientes de síndrome compartimental luego del terremoto de Hanshin-Awaji en Japón, con un punto de corte de 75.000 U/L (53).
Sin embargo, existen estudios con resultados contradictorios a lo anteriormente expuesto (35, 10), pues a pesar que en los pacientes eléctricos se observa un pico más alto de CPK, estos estudios no mostraron diferencias significativas en el desarrollo de falla renal entre quemados eléctricos y quemaduras de otras causas.
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2.6 Creatinquinasa como marcador de rabdomiolisis.
La enzima creatinfosfoquinasa o CPK, es una proteína que se encuentra en el músculo esquelético y ha sido utilizada como marcador de severidad del daño muscular en varias patologías como polimiositis, dermatomiositis, distrofia muscular y rabdomiolisis alcohólica (31, 52, 59). En los pacientes con lesiones eléctricas, su utilidad como marcador indirecto de severidad ha sido determinada. En el estudio Kopp et al, reveló una asociación entre valores elevados de CPK y el riesgo de amputación el cual varía entre el 18% y 56% (30). En el estudio de Ahrenholz et al, se evaluaron 116 pacientes con lesiones eléctricas. En los pacientes con CPK >10.000 U/L, el 84% de los pacientes requirieron fasciotomia o amputación (29).
Aunque existen estudios que demuestran una mayor utilidad de la determinación de mioglobina en el diagnóstico de rabdomiolisis (34, 60, 61, 62) y una pobre utilidad de la CPK para predecir AKI (52, 59, 61, 63); También se conoce la limitación de la mioglobina en el seguimiento clínico del lesionado, al presentar un rápido ascenso, nivel pico temprano y corta vida media, su posible metabolismo no renal, su no concordancia según los cambios en la función renal y falsos positivos elevados principalmente en la determinación urinaria (31, 64, 65)
13 3. OBJETIVOS
3.1 Objetivo General del estudio.
-. Derivar y validar un puntaje de predicción de riesgo, para presentar AKI temprano en pacientes adultos con trauma eléctrico.
3.2 Objetivos específicos del estudio.
-. Determinar la incidencia acumulada de lesión renal aguda diagnosticada según los criterios de AKIN en los pacientes con lesiones eléctricas atendidos en la institución durante los años 2007 hasta 2012.
-. Determinar específicamente, si existe una asociación entre la severidad de rabdomiolisis, medida por CPK y el desarrollo de lesión renal aguda.
-. Derivar un modelo logístico multivariable de predicción de lesión renal aguda en pacientes con trauma eléctrico.
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4. METODOLOGIA
4.1 Tipo de estudio
Estudio en cohorte histórica, para derivación y validación de un modelo de predicción.
4.2 Determinación de Poblaciones
Población Blanco
Pacientes adultos con lesiones eléctricas.
Población de Estudio
Pacientes adultos con lesiones eléctricas, hospitalizados en el Hospital Simón Bolívar durante el periodo comprendido entre los años 2007 a 2013, que cumplieron con los criterios de inclusión, y no presentaron criterio de exclusión.
4.3 Criterios de inclusión y exclusión
Los siguientes criterios de inclusión fueron considerados:
1. Lesión térmica por electricidad de origen humano o natural (Rayos), 2. Lesionados con edad igual o superior a 15 años.
3. Ingreso a la unidad de quemados del Hospital Simón Bolívar durante las primeras 48
15
horas después de presentar la lesión por electricidad.
4. Al menos dos mediciones de creatinina hospitalarias, durante la primera semana del accidente.
Se consideraron como criterios de exclusión los siguientes:
1. Antecedente referido por el paciente o familiar sobre la presencia de enfermedad renal crónica.
2. Diagnóstico de Infarto agudo de miocardio durante los primeros 7 días posterior al trauma eléctrico.
3. Fallecimiento temprano en las primeras 72 horas del accidente.
4. Estado convulsivo documentado en el accidente o antes de ingreso a la unidad de quemados
4.4 Enumeración y definición de variables en el estudio
La variable desenlace o dependiente es la presencia de AKI temprano (tAKI). La definición conceptual se presenta en la tabla No 1. Se requiere hacer una consideración especial al evaluar la presencia de tAKI. Al ser nuestra institución el centro de referencia de pacientes quemados más grande del país es posible que encontremos reportes de función renal alterada o elevada sin poseer valores de creatinina basal o previos a la exposición eléctrica. Para solucionar este inconveniente, nos acogemos a la recomendación realizada por la National Kidney Foundation (66), en donde se calcula el valor de creatinina basal teórico (Estimación de la creatinina basal) asumiendo que el paciente presenta una tasa de filtración glomerular normal antes de presentar su lesión.
La fórmula es obtenida de la ecuación del estudio the Modification of Diet in Renal
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Disease (MDRD) Study la cual es: 75-100 ml/min * 1.73 m2, ajustada según la edad, raza y sexo (Tabla No 2).
Tabla 1. Definición conceptual y operativa de la variable dependiente o el desenlace.
Variable Definición Conceptual Naturaleza Nivel de medición
Escala operacional
Lesión renal aguda temprana (tAKI)
Una reducción abrupta (en 48 horas) en la función renal actualmente se define como un aumento absoluto de la
creatinina sérica de más de o igual a 0,3 mg/dl; un
incremento porcentual en la creatinina sérica de mayor al 50% (1,5-veces el nivel basal);
o una reducción en la
producción de orina (oliguria documentado de menos de 0,5 ml/kg por hora durante más de seis horas. Que se presenta en los primeros 7 días del trauma.
Discreta Nominal Dicotómico.
0. No 1. Si
Aunque el menor valor de creatinina registrado durante la hospitalización también puede ser utilizado como valor basal, es frecuente que se obtengan valores más bajos al de la creatinina basal del individuo cuando se presenta hemodilución posterior a resucitación masiva con cristaloides (43), hallazgo habitual durante la reanimación hídrica en los lesionados eléctricos. Por esta razón, este valor no fue asumido como el valor de creatinina basal en el estudio.
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Tabla 2. Creatinina basal estimada según la edad, raza y género*
* Obtenida de la ecuación del “Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study”
Con respecto a las variables predictores de nuestro estudio, se obtuvieron de la revisión de la literatura y se consideraron algunas otras variables que han demostrado estar asociadas al desarrollo de AKI en pacientes quemados por otras causas ante la muy poca literatura científica específica en lesiones por electricidad, al momento de realizar el protocolo de investigación. Se consideraron siete variables como factores principales y dos variables de interacción resultantes de la multiplicación de dos factores principales las cuales son: Hipotensión multiplicada por edad y una segunda variable generada por el producto de amputación y la presencia de Snd. compartimental.
Las variables de interacción fueron nominadas con el prefijo INT y escritas así:
INThipo*edad y INTamp*sndComp. Las variables en estudio como factores principales, son presentadas en la tabla No 3.
La variable CPKmáx(x), se generó con el mayor valor de CPK registrado durante la primera semana de seguimiento, valor que se obtiene normalmente el día del ingreso o durante el primer día de hospitalización, como se ha observado en varios estudios (30, 67).
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Tabla 3. Definición conceptual y operativa de las variables predictoras en estudio.
No se consideró evaluar la presencia de lesión por inhalación en el estudio. Aunque se ha asociado al desarrollo de falla renal en los pacientes con lesiones térmicas, la inhalación de aire o gases calientes es ausente en casi la totalidad de los pacientes con lesiones eléctricas, dado el mecanismo casi instantáneo como se desarrolla la lesión.
La medición de la intensidad del voltaje entre bajo y alto voltaje no fue considerada, ante la dificultad de determinar el valor exacto de voltaje al que estuvo expuesto el Variable Definición Conceptual Naturaleza Nivel de
medición
Escala operacional
CPKmáx.
Máximo valor de la
creatinfosfoquinasa medida en U/L en los primeros 7 días de hospitalización.
Continua Razón. U/L
Edad
Tiempo trascurrido desde la fecha del nacimiento hasta el día de la lesión medido en años cumplidos
Continua Razón Años
Sexo Genero del paciente Discreto
Nominal dicotómico
0. Femenino 1. Masculino
SndComp.
Síndrome compartimental se define como la sospecha clínica o confirmada de aumento de la presión intracompartimental de la extremidad comprometida y que haya requerido fasciotomia para su liberación.
Discreto Nominal
dicotómico 0. No 1. Si
Amputación
Perdida de segmento o totalidad de la extremidad lesionada mediante procedimiento quirúrgico. No incluye amputación digital aislada.
Discreto
Nominal dicotómica
0. No 1. Si
%ASCQ
Área de la superficie corporal quemada calculada por el personal del servicio de quemados y siguiendo la clasificación de Lund y Browder
Continua Razón %
Hipotensión
Medido como tensión arterial media menor de 60 en las
primeras 24 horas de su ingreso, o uso de vasopresor o inotrópico
Discreto Nominal Dicotómico
0. No 1. Si
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paciente. Adicionalmente, aunque en las lesiones domiciliarias, el voltaje al que se está expuesto es bajo; el tiempo de exposición puede ser mayor por la presencia de tetania relacionada a la presencia de corriente alterna y por tanto, presentar lesión muscular importante, lo cual es confirmado por los hallazgos clínicos y la experiencia del autor y de nuestra unidad.
La determinación fraccionada de la profundidad de las lesiones no fue evaluada en el presente estudio. Este tipo de lesiones se consideran habitualmente profundas. Algunos clínicos consideran las lesiones eléctricas como quemaduras que requieren una categorización especial denominada como “grado IV”, cuando se presenta quemadura de musculo y hueso. Aunque esta categoría no es formalmente aceptada, simplemente demuestra el compromiso de las estructuras profundas, no relacionado a los hallazgos de la quemadura externa.
4.5 Diseño y Consideraciones de la muestra
Varios estudios han sugerido que en la generación de modelos multivariables de predicción, se requieren por lo menos 10 eventos por variable (EPV) (68, 69). Los eventos se definen como el número de pacientes que presentaron el desenlace o variable dependiente. Por debajo de este valor para EPV, los resultados de los análisis de regresión deben interpretarse con cautela debido a que el modelo estadístico puede no ser válido. Los estudios de simulación demuestran los problemas que pueden resultar de un número demasiado pequeño de eventos por variable. Con EPV pequeños, la tendencia del coeficiente de regresión aumenta para producir tanto sobre-estimación y
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subestimación del verdadero efecto, disminuye el poder para detectar efectos significativos y también se producen problemas en las pruebas de significancia (69).
Para evitar los anteriores inconvenientes, se utilizó la fórmula que define un requerimiento aproximado de 10 eventos por variable analizada teniendo en cuenta la incidencia del desenlace en estudio, según recomendación de Peduzzi, et al (68, 69). así:
Eventos = 10 * variable.
N * p = 10 * k
Donde k es el número de variables en el estudio y p es la proporción de presencia de desenlace. Despejando la formula obtenemos:
N = [10 * (k)] / p
Basados en la revisión de literatura, de decidió un valor intermedio de desenlace de 0.2 y se consideró nueve variables como potenciales factores predictores. Así, al remplazar la formula con la información para nuestro estudio obtenemos
N = [10 * (9)] / 0.20 N = 450
Sin embargo, luego de una revisión exhaustiva de los resultados obtenidos en la primera fase exploratoria y descriptiva, la variable Amputación(x) y la variable de interacción INTamputación*SndComp(x), fueron excluidas en la derivación del modelo. La razón
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es, que la amputación se realizó en un tiempo posterior al desenlace en estudio y por tanto, no es adecuado ser utilizada para predecir el desenlace.
Al realizar nuevamente el cálculo de tamaño de muestra, utilizando la misma proporción de desenlace y siete variables en estudio, se determinó un tamaño de muestra de 350 pacientes.
4.6 Procedimiento de recolección de datos.
El primer paso para determinar la población blanco, fue identificar en una base de datos generada para tal fin, los pacientes que ingresaron a nuestra institución en las primeras 48 horas posterior al trauma eléctrico. Se realizó la revisión de cada una las historias clínicas de los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión. En este proceso participó una Enfermera Jefe (Licenciada) del servicio de quemados, ante las características particulares de los registros y los datos a obtener.
La información fue consignada en la hoja de registro del estudio (Anexo 1). Las variables demográficas, la extensión de la lesión térmica y la presencia de síndrome compartimenta se obtuvieron de la hoja de historia clínica de ingreso a la unidad. Los valores de paraclínicos como CPK y creatinina se obtuvieron de las hojas de reporte oficial de laboratorio. La presencia de hipotensión se obtuvo de la hoja de registro de enfermería y la presencia de amputación de la revisión de hojas de evolución y/o reportes de procedimientos quirúrgicos durante su hospitalización. Cualquier duda con respecto a los valores obtenidos, se revisó en una segunda base de información. En los casos de variables demográficas se realizó control con la hoja administrativa de ingreso
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(módulo de hospitalización), la extensión de la quemadura con la gráfica de las lesiones, los resultados de laboratorio directamente de la historia clínica o del laboratorio clínico.
La información obtenida alimentó la base de datos en un archivo plano de Excel. Se realizó una confirmación de la calidad de los registros por medio de la evaluación del 100% de los registros escritos al igual que la revisión de la información registrada en el archivo plano (digitación); función realizada por el medico investigador con el fin de disminuir el número de errores y confirmar la calidad de datos en la obtención, trascripción y digitación de datos.
4.7 Descripción del análisis estadístico
Se inició con un análisis exploratorio de los datos. Valores extremos (en inglés outliner) fueron revisados, comparando los valores digitados con los valores escritos en las hojas de registro de la información y se evaluó su plausibilidad biológica respecto a la condición clínica y evolución del paciente. También se realizó la evaluación de valores faltantes (en inglés: missing). Los valores faltantes pueden producir que el verdadero valor del predictor este oculto por el o los valores faltantes. Se ha establecido una clasificación académica de 3 categorías según el mecanismo por el cual se producen los datos faltantes. Las categorías de mayor a menor grado de intervención del azar en su aparición o producción son: MCAR (Missing completely at random), MAR (Missing at random) y MNAR (Missing not at random) (70). Los valores faltantes rara vez ocurren por azar y normalmente se relacionan con los individuos en estudio o las características de la enfermedad por lo cual su exclusión conllevaría a la pérdida de poder estadístico y resultados sesgados (71). La determinación del mecanismo por el cual se presentan los datos faltantes, se realizó por medio de cálculo de probabilidades
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condicionales de los datos faltantes con respecto a la mediana en las variables continuas o por categorías según las variables discretas. Nuestro estudio, no realizó un análisis de datos completos y por tanto, los pacientes con valores faltantes no fueron excluidos del estudio. Se consideró que ante valores faltantes mayores del 5%, se realizaría un procedimiento de imputación múltiple.
Posteriormente, se realizó un análisis descriptivo de las variables en estudio. Para las variables categóricas se realizó distribución de frecuencias absolutas, relativas y acumuladas. Para las variables continuas se realizaron medidas de tendencia central y dispersión. Se realizó evaluación de la distribución de normalidad mediante la prueba de Shapiro-Wilks. Finalmente, se determinó la incidencia acumulada de nuestro desenlace de interés.
Al ser nuestro desenlace de interés una variable dicotómica, se utilizó un modelo logístico multivariable, el cual permite calcular la probabilidad de desarrollo del evento entre valores de 0 y 1, y a su vez, permite seleccionar las variables más significativas en la predicción del desenlace, considerando en forma simultanea el efecto de las demás variables.
La función de tipo logístico considerada (72), se define como:
Donde
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En el modelo logístico, la probabilidad modelada puede ser denotada como una probabilidad condicional asi:
En donde la fórmula del modelo logístico multivariable es:
4.7.1 Análisis Univariable: Se evaluó cada uno de los predictores considerados para el modelo utilizando un modelo de regresión logística univariado. Se eliminaron las covariables que no fueron asociadas de forma significativa al desenlace en estudio, utilizando como punto de corte, una significancia estadística del coeficiente >0.25 (73).
Las restantes variables, ingresaron al análisis multivariable y a la derivación del modelo.
4.7.2 Evaluación de colinealidad: Se realizó por medio de una matriz de correlación.
Se evaluó si algún coeficiente de correlación presentaba significancia <0.05.
Realizamos la evaluación de la colinealidad determinando tres estadísticos utilizadas para este efecto: El factor de inflación de la varianza (VIF), la tolerancia y los índices de condición. El factor de inflación de la varianza, es un indicador de la magnitud de la inflación del error estándar, el cual aumenta ante la presencia de colinealidad. Valores de VIF >10 o valores muy pequeños de tolerancia (<0.1) son diagnósticos de colinealidad (74). Los índices de condición pueden alertar un problema de colinealidad cuando al menos, un valor es elevado (>30) (72).
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4.7.3 Evaluación del supuesto de linealidad: Se realizó la evaluación del supuesto de linealidad del log-Odds de la variable dependiente con respecto a cada una de las covariables continuas, en forma visual por medio de gráfica, en la cual, la abscisa representa la covariable en evaluación y en la ordenada se ubican los valores del log- Odds del desenlace. Se utilizaron valores agrupados para las covariables así: Edad(x) con valores agrupados cada 10 años; %ASCQ(x) con valores agrupados cada 5%, y CPKMáx(x) con valores agrupados cada 10.000 UI/L. Lo anterior permite evaluar una mejor tendencia de la linealidad y es de mayor utilidad en el aspecto clínico.
4.7.4 Construcción del modelo: En el proceso de construcción del modelo, se buscó utilizar una selección de variables que permitiese obtener el modelo más parsimonioso y con mejor rendimiento pronóstico. Se utilizó la estrategia de selección conocida como
”Estrategia de Selección Intencionada” (En inglés Purposeful Selection) (73), esto, debido a que existen algunas ventajas en las propiedades de la selección intencionada cuando se comparan con otras estrategias como la selección paso a paso (en inglés stepwise). En un estudio de simulación (75), la selección intencionada retuvo covariables significativas e incluyó covariables que eran factores de confusión en otros modelos, en forma superior a la obtenida por la estrategia de selección paso a paso.
Aunque técnicamente puede resultar más demandante en tiempo y esfuerzo, la estrategia de selección intencionada permite al investigador ir evaluando el modelo en forma progresiva. Finalmente, en manos del clínico y no de la estrategia empleada por el programa estadístico, está la derivación y evaluación del modelo final. Es por esta razón y siguiendo la recomendación de Hosmer et al, (73), se realizó la selección de variables y la derivación del modelo siguiendo esta estrategia. Se incluyeron en la
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derivación del modelo, toda covariable que en el análisis multivariable registró un valor de significancia p <0.05.
4.7.5 Diagnóstico del modelo: Se define el término ‘patrón de covariables’ como el grupo de individuos o pacientes que poseen el mismo valor en las covariables. En el estudio, se realizó la revisión de los patrones de covariables pobremente ajustados (X2 de Pearson y Deviance) y de mayor influencia (Leverage y Δ𝛽̂). Se determinó el impacto de estos patrones en la estimación de los coeficientes Se realizaron gráficas en donde la abscisa representa la probabilidad estimada de presentar tAKI y en la ordenada se ubican los valores de X2 de Pearson, Deviance (D), Leverage y Δ𝛽̂. Se compararon los patrones de covariable elevados más frecuentemente. Se realizó el diagnóstico de influencia Δ𝛽̂, la cual es una medida de resumen sobre el cambio de todos los coeficientes en forma simultánea. Se analizó los cambios presentados en los coeficientes individuales según el patrón de covariable estudiado, respecto a alguno de los 4 estadísticos diagnósticos Δ𝛽̂, X2,_D, and Leverage (h) con valores elevados. Se estimó la magnitud de una posible exclusión de dichos patrones, además de su representación clínica (73). Finalmente, al terminar este proceso se obtiene el llamado
“modelo final”
4.7.6 Evaluación del modelo: La evaluación del modelo se realizó mediante medidas estadísticas que determinan el rendimiento predictivo del modelo. Dicha evaluación se dividió académicamente en dos aspectos principales: Calibración y Discriminación;
cada uno de ellos con estadísticos específicos para su evaluación.
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Calibración es definida como el grado de acuerdo entre el desenlace observado y la probabilidad producida por el modelo de predicción. Calibración se relaciona con la bondad de ajuste. Entre los 2 métodos de mayor utilidad por su facilidad de interpretación contamos (i) Test de Bondad de ajuste de Hosmer-Lemeshow (76) y (ii) el test de ajuste de X2.
La primera prueba, el test de bondad de ajuste de Hosmer_Lemeshow (𝐶̂) se basa en el agrupamiento en percentiles, normalmente 10 grupos, conocidos como deciles de riesgo, obtenido al calcular el X2 de Pearson entre las frecuencias observadas y las frecuencias estimadas. La segunda prueba, el estadístico de la prueba de bondad de ajuste X2 de Pearson está basado en los patrones de covariables que se producen según el número de variables categóricas y continuas. Es por esta razón, que los grados de libertad utilizados para calcular este estadístico son muy altos, cuando el modelo presenta al menos una covariable continua (73).
Con respecto a la capacidad discriminativa, ésta se puede cuantificar por las medidas de precisión diagnóstica. Una forma fácil de resumir los resultados de una regresión logística multivariable ajustada, es por vía de las tablas de clasificación, la cual resulta de cruzar la variable resultado (y) con la variable resultante derivada de la probabilidad logística estimada (ŷ). En este caso, los coeficientes del modelo son usados para predecir el desenlace (en una forma binaria) más que estimar la probabilidad del evento (73).
Otra forma para evaluar la capacidad discriminativa, fue determinar las características operativas del modelo, determinando la curva ROC. La curva ROC y el área bajo la
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curva proporciona una medida de la discriminación que es la probabilidad de que un sujeto que presenta AKI tendrá una probabilidad mayor Pr: (y = l) de un sujeto sin AKI (y=0) (73, 77). De acuerdo a Hormer, et al (73), se consideró como categorías de clasificación de discriminación, el valor del área bajo la curva así: 0.5–0.7: Podre discriminación; 0.7-0.8: Aceptable; 0.8-0.9: Excelente; >0.9: Sobresaliente o excepcional.
4.7.7 Validación del modelo: La validación del modelo tiene como objetivo, evaluar si los valores estimados del modelo pueden predecir de forma precisa el evento en estudio en nuevos pacientes pero de poblaciones comparables. Existen dos tipos de validación:
Validación interna y Externa.
En la validación interna, no se utilizan sujetos diferentes a los usados en la obtención del modelo. Una de las técnicas más frecuentemente utilizada es la técnica de división de la propia muestra (en inglés: split-sample). Sin embargo, nuestro estudio no utilizo esta técnica ante el número limitado de pacientes disponibles. Por lo anterior, se utilizó una técnica de reutilización de datos (73, 78, 79, 80). La técnica conocida como bootstrapping, permitió evaluar el desempeño del modelo obteniendo aleatoriamente 1.000 submuestras de un tamaño de 400 pacientes. Los datos fueron analizados en el programa estadístico STATA. Con las muestras obtenidas, se realizó una evaluación de discriminación y calibración del modelo.
4.7.8 Formula de regresión pronostica: Con el fin de mejorar la capacidad predictiva del modelo y evitar la sobreestimación del modelo, se utilizó un procedimiento de contracción (En inglés shrinkage). La mejoría en la predicción se produce al reducir el
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error al cuadrado, utilizando coeficientes ligeramente sesgados. Se utilizó un factor uniforme de contracción para los coeficientes de regresión (81). Este factor se calcula utilizando la siguiente formula, donde S es el factor de contracción uniforme
S = (model 2 – df) / model 2
Se presenta la fórmula de regresión pronostica, la cual contiene cada una de las variables obtenidas en nuestro modelo final multiplicada con su respectivo coeficiente contraído
4.7.9 Puntaje Pronóstico: Una vez derivado y obtenido el modelo final de predicción, se procedió a construir un score o puntaje pronóstico con base en dicho modelo. El método para desarrollar y determinar la puntuación de predicción se realizó con la metodología propuesta en el artículo de Sullivan LM, et al (82), utilizada en la determinación de puntajes pronósticos de los estudios de Framingham. El procedimiento inicia con la categorización de las covariables continuas, para determinar el valor de referencia para cada una de ellas. En las variables categóricas, la categoría de base se asigna a la que presenta ausencia de la característica predictora. La categoría base para cada covariable se denominan como WiREF, y se le asigna un puntaje de 0. Posteriormente se computa que tan alejada esta cada una de las categorías (Wij) a su respectiva WiREF en términos de unidades de regresión, lo cual se computa así: βj * (Wij – WiREF). Como factor para determinar las unidades de regresión que pueden corresponder a un punto en la escala de riesgo, se consideró el aumento de 5 años de incremento en la edad. La constante de incremento de riesgo se calculó así: B=
5*β1Edad(x). Se generó posteriormente un puntaje de riesgo para presencia de AKI para cada covariable, obtenido al redondear los resultados.
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Los pacientes fueron divididos en 4 grupos de riesgo basados en múltiplos del riesgo basal (incidencia de AKI) (83) . La hoja de riesgo divide a los pacientes en 4 grupos de riesgo así (1) Bajo riesgo: Menos de la mitad del riesgo basal.; (2) Riesgo moderado:
(0.5 a <1 vez el riesgo basal; (3) Alto riesgo: 1 a 2 veces el riesgo basal; y (4) dos o más veces el riego basal.
Posteriormente se realizó una comparación entre la probabilidad de tAKI en cada uno de los grupos de riesgo, el promedio de la probabilidad estimada por la fórmula de regresión y la probabilidad observada del desenlace en estudio.
4.8 Consideraciones Éticas: Esta investigación se acogió a los lineamientos internacionales de conducta ética en investigación como el Código de Núremberg y el Código de Helsinki y las pautas internacionales para la investigación biomédica en seres humanos establecida por el concejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias médicas (CIOMS). Además, se ajustó a la normativa nacional, principalmente a la de la resolución 8430 de Octubre 4 de 1993, artículo 11. Dado su carácter retrospectivo y la no modificación de variables fisiológicas, tratamiento ni muestras médicas, este trabajo de investigación fue considerado como investigación sin riesgo.
El estudio fue inscrito para evaluación por el Comité independiente de Ética en Investigación clínica, con el número de radicado CIEIC-045, El autor del estudio se declaró previamente impedido para deliberar sobre el protocolo al ser miembro activo de dicho comité. El protocolo de estudio fue aprobado por el comité con el consecutivo CIEIC-32-13, el día 12 de febrero de 2013. (Anexo 2).
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Los resultados serán presentados al Hospital Simón Bolívar con el fin de determinar si se requiere algún cambio en el manejo actual de los lesionados eléctricos, todo lo anterior enfocado al mejoramiento de la atención, cumpliendo con el principio de beneficencia y justicia.
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5. RESULTADOS.
5.1 Análisis exploratorio de los datos y estadística descriptiva.
Se presentó una limitación importante para la obtención de las historias clínicas, la cual supero las expectativas consideradas durante la realización del protocolo y estudio de factibilidad. Ante la imposibilidad de obtener el número de pacientes requerido en el cálculo de tamaño de muestra inicial, se decidió incluir la evaluación de pacientes del año 2013, con el supuesto que no presentaran diferencias clínicas en las covariables ni en el desenlace, en comparación a los resultados obtenidos durante el periodo inicial de análisis. En total se obtuvieron 456 pacientes, los cuales están distribuidos según el año de hospitalización de la siguiente manera: (tabla No 4).
Tabla 4. Distribución del número de pacientes incluidos por año de atención.
Año Numero Porcentaje
2007 47 10.3
2008 35 7.7
2009 59 12.9
2010 80 17.5
2011 99 21.7
2012 86 18.9
2013 50 11.0
Total 456 100.00
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5.1.1 Variable dependiente (variable de resultado)
La presencia de lesión renal aguda por los criterios AKIN se encontró en 25 pacientes, lo que corresponde a un 5.5%. Esta proporción del evento es menor a la considerada durante la realización del protocolo (incidencia del 20%). Al realizar el cálculo del tamaño de la muestra con la incidencia observada, se determinó la necesidad de 1.272 pacientes en el estudio. Ante el avance de la investigación y la no factibilidad de lograr acceder a un mayor número de pacientes, se decidió continuar con el análisis y la derivación del modelo. Se consideró para un futuro próximo, en continuidad a la línea de investigación establecida, ampliar el tamaño de la muestra y/o realizar estudios de validación externa con paciente hospitalizados en los últimos años.
La variable AKI es una variable compuesta por al menos uno de los tres criterios diagnósticos. 10 pacientes (2.2%) cumplieron con el criterio de aumento de creatinina en al menos 0.3 mg/dl. 6 pacientes (1.3%) presentaron aumento de creatinina basal en por lo menos un 50%, y 17 pacientes (3.8%), presentaron oliguria por al menos 6 horas.
De los 25 pacientes con diagnóstico de AKI, 19 (76%), 4 (16%) y 2 pacientes (8%) cumplieron al menos uno, dos o tres 3 criterios, respectivamente.
5.1.2 Variables predictores (covariables)
El primer paso fue generar la variable CPKmáx(x) según el protocolo establecido (Ver Anexo 3.1). Las características basales y clínicas de la población estudiada se resumen en la tabla No 5.
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Tabla 5. Características basales de la población en estudio
Variable Promedio DE Rango
Edad 34.4 12.4 15 – 79
%ASCQ 9.0 10.3 0 – 75
CPKMáx (UI/L) 8052.6 16342.6 7.5 – 142550
Masculino* 432 (94.7%)
SndComp* 35 (7.7%)
Hipotension* 36 (7.9%)
* representado como frecuencia absoluta (n), y relativa (%)
De todas las variables en estudio, únicamente la variable CPKmáx(x) presento valores extremos o faltantes. Con respecto a los valores extremos, se descartó errores en el registro o digitación y se confirmó su plausibilidad biológica. De los 15 valores faltantes (3.3%), el análisis demostró, que el mecanismo de producción de los datos faltantes es MAR, lo cual significa, que la prueba es aplicada principalmente a pacientes con Síndrome Compartimental y en consecuencia, el hecho de que la evaluación de CPK esté ausente, depende de la variable SndComp(x). Al no superar el valor límite de 5%, no se realizó imputación.
El mayor número de lesionados por electricidad se presenta en la población joven, económicamente productiva (71.5% de los pacientes son menores de 40 años) (Ver figura 1). 57 pacientes (12.5%) presentaron una extensión igual o mayor al 20% ASCQ, considerado este valor, como la extensión de la lesión en donde se produce compromiso sistémicos y por tanto, mayor morbimortalidad, (Ver figura 2).
