ASOCIACION
DE
ENDOCRINOLOGIA Y NUTRICION
Sesi6n del día 17 de diciembre de 1964CONSIDERACIONES SOBRE LA FARMACOLOGIA Y EL MECANISMO DE ACCióN DE SUSTANCIAS
QUE INHIBEN LA OVULACióN
M. TAUSK
Nunca en la histol'ia de la Medicina la pregunta acerca del mecanismo de acción de un fármaco ha movilizado tanto intelecto y ha desencadenado
tantas emociones como la que ahora va a ocuparnos: ¿Cómo actúan los inhi-bidores de la ovulación?
Esta no es una pregunta que sólo incumba al farmacólogo, al ginecó-logo e incluso al médico en generaL Sociólogos, teólogos, padres y madres quieren saber qué es lo que pasa. En efecto, un número todavía creciente de mujeres sanas, en la actualidad probablemente entre 5 y 10 millones, toma diariamente una tableta con la intención de dominar según su pro-pio criterio uno de los procesos fisiológicos fundamentales, en forma com -parable a como la humanidad ha apl'endido a controlar las mayores fuerzas de la naturaleza animada e inanimada.
Del endocrinól0g0 se espera que proporcione los datos sobre los cua-les se base la respuesta a la siempre 1·eiterada pregunta de la segnridad del conh·ol, regulación o espaciamiento de la natalidad mediante las sus-tancias progestativas orales que producen un estado de a-concepción.
Ninguna de las sustancias progestativas sintéticas modernas presentan en la misma medida todos Jos efectos uterinos y exhauterinos de la
proges-terona. Conocemos sustancias que son extraorcÍinariamente adecuadas para preparar al endometrio o para mantener el embarazo (alilestreno1), pero cuyas acciones exb·auterinas son muy débiles y conocemos otras que tienen sobre todo, y a dosis muy pequeñas, acciones exh·aute1jnas e inhiben la ovulación en tanto que, por otra parte, no siempre son adecuadas para mantener el embarazo. Es de este último grupo de sustancias del que vamos a ocuparnos ahora.
Entre los esteroicles que ya tienen impmtancia práctica como inhibido· res de la ovulación, originalmente desarrollados por PJNcus, c.:abe distin-guir, desde el punto de vista químico, dos grupos principales; el grupo
f
TAUSK. lNRll!ICIÓN DE LA OVULACIÓX 419 emparentado con la estrona o con la nortestosterona y el grupo que cabe considera¡· como derivado de la progesterona o del pregnano.
Permítanme recordar que la molécula de la testosterona está formada por 19 átomos de carbono. Cuando se elimina uno (convencionalmente in-dicado por el número 19) se obtiene la ·llamada nortestosterona, que tiene el mismo níunero de átomos de carbono que la estrona. Las sustancias de aquí derivadas, el químico puede describirlas como derivadas de la nortes-tosterona y también como derivadas del estrano y éste es, según conven-ción internacional, el proceder conecto.
a) ACETATO DE ClORMADitiONA Cl C)ACETATO DE MEGESTROL P1c. 1 b) ACETATO DE hiEDROXIPROGESTERONA CH3
C=O
.... O-C-OH3"
o
En las proyecciones siguientes les muestro las estmcturas de los inhibí-dores de la ovulación del gmpo de los derivados del esb·ano, a saber, el
noretinodrel, la noretindrona y el linesb·enol, y los del grupo de derivados del pregnano, como la medroxiprogesterona, el ciormadinón y el megestrol. Debo poner de relieve el hecho de que todos los preparados que ac-t~almente se emplean cm1tienen, junto a una de estas sust<ll1Cias progesta-hvas, un estrógeuo, como por ej. el 3-metoxi-17 o:-etinilestradiol (mestranol) o el etinilestradiol. Esto se hace con In :finalidad ele que se forme un endo-metrio suRcientemente proliferado con lo cual cabe esperar una hemorragia
~or supresión cíclica, pero no debe olvidarse que los estrógenos también tienen acción inhibidora de la ovulación.
420 ANALES. SECCIÓN MEDIClNA
NORETINODREL
OH
····C=CH
NORETINDRONA
OH
....
C=CH
o
LYNESTRENO
L
OH
...
·
C=CH
FIG. 2Para poder comprender totalmente bien el mecanismo de la inhibición de la ovulación, tendríamos primero que conocer totalmente el mecanis-mo de la ovulación. Pero éste no lo conocemos totalmente, a pesar de que ha sido objeto de muchas investigaciones, entre las cuales son especial-mente dignas de mención las de S. E. DE JoNGH y su escuela~ en Leiden.
Sin embargo, es evidente que una sustancia que bloquea la ovulación, en principio puede actuar a nivel del hipotálamo, la hipófisis o el mismo
ovario; influiría sobre la secreción de sustancias gonaclotropas o sobre
su acción. ·
Aun cuando desde hace casi 40 años sabemos que de la hipófisis pue·
den extraerse sustancias con acción estimulante .de las gónadas, hasta hace
pocos años se discutió vivamente sobre la existencia o no ele dos honnonas
TAUSK. INHIBICIÓN DE LA OVULACIÓN 421 gonadotropas: la folículo estimulante F.
s
..
H.y
la hormona IuteinízanteLH, también denominada ICSH (Intestitial Cell Stimulating Hormone
-Hormona estimulante de las células intesticiales). Pero mucho antes de que esta lucha se decidiera realmente a favor de los dualistas, los gine
-cólogos a menudo, no sin cierta ligereza, ya han supuesto que la hipófisis humana en la primera mitad del ciclo segrega FSH, que produce la
ma-OH
'i---1--··e=
e
H
NORETI N ODRELOH
'i---1--··C
=
C
H
MESTRANOL FlG. 3duración del folículo, y después LH, que produce
1~ ~vulación
y la for-mación del cuerpo lúteo. De hecho hace solamente algunos años quete-nemos suficientes datos sobre los cuales puede basarse esta opinión. Para
ello se han desarrollado pruebas específicas que permiten determinar tanto la FSH como la LH en órganos y líquidos del organismo (STEELMÁN y PO!.ILEY, PARLOW, WJDE y GEMZELL).
E~tos métodos han hecho posible determinar separadamente la FSH
4.22 ANALES. SECCIÓN MEDICINA
diversas investigaciones (TAYMOR, McARTHUR y col., DAUME, WIDE y
GEM·
ZELL, 1962, FUKUSHIMA y col.) que muestran que en el momento normal
de la ovulación, esto es, ah-ededor del 14.0
día del ciclo, se encuentra en efecto un aumento muy fuerte de la excreción de LH.
Estos hallazgos constituyen indicios muy fuertes en favor de la exactitud de la tesis de que en la especie humana también se necesitan dos hormo-nas gonadotropas para producir la ovulación, de las cuales una, la FSB, como FUKUSHlMA sobre todo ha mostrado en forma muy convincente, se segrega en mayor concentración dw·ante la primera mitad del ciclo mien-tras que la LH parece ser necesaria para la mptma y la luteinización del fo1ículo maduro.
Debemos ahora examinar qué se sabe sobre la influencia de los fár-macos inhibidores de la ovulación sobre la secreción de hormonas ganado-tropas. Probablemente la mayoría de los investigadores esperaban
una inhibición. Los resultados de algunas investigaciones, sobre todo del grupo de LoRAINE de Edimburgo, no van en esta dirección. Ya en el primer Congreso Internacional de Endocrinología en Copenhague, LORAINE (1960) comunicó que bajo la influencia de la noretindrona (doce milígramos dia-rios) no vio la desaparición del aumento de la excreción de gonadotrofina que se observa a veces, pero no siempre, en la mitad del ciclo. El método empleado era el aumento del pesq del útero de la .ratona (que probable-mente detecta, sobre todo, LH) En el symposium de la "lnternational Fer· tility Association" celebrado en Bruselas, en marzo de 1963, LORAii\'E (1964)
también comunicó el caso de una mujer joven, en la que determinó la ex· creci6n de estr6genos, pregnandiol y otros esteroides y además, la de go· nadotrofinas, durante tres ciclos con y sin administración de acetato de noretístet·ona.1 Y concluyó:
"La administración de noretisterona en el segundo cic1o inhibió la ovulación juzgando por la excreción de esteroides, sin afectar la excreción de gonadotrofina hipofisaria".
DEMOL y FEIUN (1964) quienes no deterrni11aron la excreción de gona·
dotrofinas separadamente en cada día del ciclo, y que administraron a las mujeres examinadas linestrenol solo, o Lyndiol (que además de linestrenol contiene el estrógeno mestranol) encontraron, con ellinestrenol solo: "Míen· tras que el contenido urinario en gonadotrofina en 17 pacientes es muy bajo, se corresponde con Jos valores de un ciclo normal en 3 pacientes ~
se acerca rímcho a este último valor en una cuarta paciente". Con la adi· ción del estrógeno los valores estuvieron siempre por debajo de 3,5 U que nosotros consideramos es el límite inferior de los valores normales durante un ciclo.
ERB y KELJ..ER (1964) empleando el Lyndiol encontrm·on una excreción
TAUSK. INHIBICIÓN DE LA OVULACIÓN 423
disminuida de hormonas gonadotropas (pmeba del útero, segtm LoRAINE).
Pruticularmente interesante parece ser la investigación de BuCBHOLZ, quien halló que una dosis de 4 mg de noretindrona (noretisterona),
com-binada con 50 gammas de etinilestradiol, administrada desde el 5.0 día del
ciclo, hacía realmente desaparecer el aumento de la excreción de
hor-mona gonadotropa en la mitad del ciclo. Un resultado similar se consigue
con 15 mg de noretisterona o con 60 gammas ele etinilestradiol solo. La
baja excreción de pregnandíol y de estrógenos en estos ciclos indican que no habia ovulación. Acerca del linestrenol, que investigó sin adición de
estrógeno, y en consecuencia tuvo que dar la dosis relativamente grande
O
H
'+--~····C=CHO
H+
"'i---1····C=C
H
FtG. 4 LYNESTRENOL MESTRANOLtigado m:is detalladamente. Por otra parte, el pico en la excreción de
es-trógenos urinarios y pregnandiol fue suprimido de forma inequívoca. Asi
cabe concluir que la ovulación y la función del cuerpo lúteo fueron
inhi-de 15 mg, dice BucHROLZ: "El efecto inhibidor de este compuesto sobl·e
las gonadotrofinas urinarias parece ser menos pronunciado y será inves-bidas".
En las pruebas de BucHROLz, la noretindrona y el hueS'trenol, a dosis
iguales, frenaron la secreción de hormonas gonadotropas en mujeres
meno-páusicas. En la discusión de sus observaciones BucHHOLz dice: " ... parece
razonable asumir que el compuesto (noretisterona) ejerce su efecto inhibi-dor de lá ovulación inhibiendo la secreción de gonadotrofinas por el
ló-bulo anterior de la glándula pituitaria y no, como se suponía previamente,
por una accióú directa sobre el ovario. Una posible acciól1 adicional del
424 ANALES. SECCIÓN MEDICINA
compuesto diligida al ovario no puede ser enteramente excluida por estos experimentos".
En toda esta discusión no se puede olvidar que estamos h·atando de una gran valiedad de estrógenos y progestógenos presentes en estos
pre -parados y que sus mecanismos de acción pueden ser distintos.
Esto último resulta claramente de una investigación de ÜVERBEET< y de VISsEn en los laboratotios de Organon (1964) quienes compararon mediante
métodos ingeniosamente escogidos dos sustancias a
pri.mera vista estrecha
-mente relacionadas, a saber el linestx"enoll y el 6o:-metil-linestrenol.2 Estos
autores llegaron a la conclusión de que el linestrenol en la rata frena la
Ji. beración de FSH de la bipó.6sis y con ello evita la maduración de los
foliculos, mientras que esta misma sustancia, con un grupo 6a-metil, fTena la liberación de LH de la hipófisis. ÜVERBEEK y DE VISsEn opinán
que ninguna de estas dos sustancias disminuye la sensibilidad del ovario frente a la acción de la hormona gonadotropa.
Así pues estas investigaciones van muy en favor del sistema
hipotálamo-bipofisado como punto de ataque para por lo menos estos inhibidores de la ovulación, lugar donde, ya de antemano, todo endocrinólogo estaría
in-clinado a buscarlo. Además, sabemos por numerosas investigaciones (véase
por ej. GREEP, 1961) que los centros hipotalámicos influyen sobre la
hmción gonadotropa de la hipófisis y que estos centros son sensibles al
efecto local de los estrógenos. (Véase: DAVIDSON
y
col., R.AMÍREZy
col.,v
.
D.WERFF TEN BoscH y col.)
En el2.° Congreso Internacional de Endocrinología, en Londres (1964), C. H. SAWYER comunicó que la colocación de pequeñas cantidades de
nore· tindrona en lugares exactamente definidos de la eminencia media de la
coneja, inhibe la ovuJación refleja q·ue sigue al coito.
Así, provisionalmente, debemos constatar que algunas sustancias que en la especie humana inhiben con seguridad la ovulación, en el animal de expe· rimentación actúan de forma innegable sobre el sistema hipotálamo· hipofisario, aun cuando las pruebas en la especie humana, no siempre muestran una disminución significante de la secreción de hormonas gona-dotx-opas duranle el ciclo. Hay que advertir que los métodos ele cleter· minación de gonadotx-ofinas no son siempre comparables.
¿Qué argumentos cabe ahora aportar en favor de una acción_ direeta sobre el xnismo ovario de los inhibidores de la ovulación?
En esta conexión son interesantes las observaciones de LUNEN.FELD, quien halló que la administración oral de un inhibidor de la ovulación -la
medroxiprogesterona (M. A. P.)-a la dosis de 5 mg junto con 50 gammas de etinilestradiol, impide la acción ele l1m·monas gonaclob·opas de origen
l. Com¡Jonente progestatívo del preparado comercial "Lyndiol".
1 '
(
JTAUSK. 1NH.03!CIÓN DE LA OVULACIÓN
humano administradas en inyección, a juzgar por la excrecióa ele preg
-nandiol
y
de estrógenos en la· 01ina.Las dosis de preparados gonadotropos fueron altas y cuando no st ad -ministró simultáneamente un inhibidor de la ovulación, sus pacientes (ame-nou-eicas) respondían con ovulación, en un caso demostrado por un
em-barazo.
HECUT-LUCAIU pudo realizar una üiliibición similar de la acción ele
hormona gonadotropa exógena mediante un 3-éter de noretindrona (más
esn:ógeno) y PINcus (1964) también lo logró con Provera (M. A. P.). Como va hemos sentado antes, los diversos esteroides inhíbidores de la
ovulación pueden tener mecallismos de acción distintos. Es muy verosímil ql!e las dos sustancias progestativas sintéticas noretindrona (y su acetato)
y Jinestrenol (que son muy utilizadas) actúen sobre el sistema hipotálamo-hipofisario y que frenen la liberación de l1ormonas gonadotropas. Es
se-guro que esto es válido para las combinaciones de estas sustancias con
un pottnte estrógeno que se utilizan en la práctica. De oh·a parte, sin em -bargo, todavía no se puede excluir la posibilidad de que los inhibíclores
de la OV\1lación también disminuyan, temporalmente, la capacidad del
ovario cie responder a las gonadotro.finas.
Estas dudas no menoscaban la exactitud de la tesis de que los Jlamados
inhibidores de la ovulación pxoducen los efectos que les dan nombre a través de la inhibición de la ovulación. Esta tesis se apoya en las comu-nicaciones de investigadores que durante la administración de tabletas in
-hibidoras de la ovulación no observaron la elevación de la excreción
de pregnandiol ( y a menudo también de estrógenos) que es característica de
Ja ovulación. Además de los autores ya citados, podría todavía nombrar muchos más (PINcus, FEIUN, NEVINNY-STICKEL, DEMOL y FERIN, KoP:ERA y lJZERMAN, S-zoNTAGH y SAs, EnB y KELLER, y otros). Y sin embargo, no f al-tan las excepciones. PINcus (1964) vio en algunas mujeres, durante un t
ra-tamiento de varios meses con noretindrona una revivificación de la
excre-ción de pregnandiol, a pesar de que no había embarazo.
Got.DZIEHEl\ (1964) incluso encontró en un 7% de un gran grupo de mujeres, tratadas con Ortho-Novum (2 mg de noretindrona
+
lOO gammas ~e mestranol): "niveles ovulatorios de pregna.odiol en sus orinas en la fase lutea del ciclo". Y también escribe: "No tuvimos ningún embarazo".Menos numerosas, pero no por ello menos irnp01tantes, son las obse r-vaciones en mujeres que tuvieron que ser sometidas a una laparotomía
d.urante un tratamiento con inhibidores de la ovulación. Con gran regula-ndad los autores comunican que no se enconharon cuerpos !{Jteos recientes.
Solamente en relación con el preparado Lyndiol 2,5 (2,5 mg de line
s-tren~l c:ombu1ado con 75 gammas de mestranol) KoPE:RA e lfZERMAN c
o-mumcan que en 16 mujeres que antes ovulaban regulaTmente y que fue-ron tratadas en la forma habitual, en las laparotomías practicadas entTe
426 ANA:LES. SECCI6N MEDICn-A
los dias 22 a 26 del ciclo artificial no se encontraron cuerpos lúteos fres-cos, lo que en 10 casos pudo ser controlado y comprobado microscópi-camente.
Se ha descrito alguna rarísima excepción. ERB y KELLER (1964) vieron un cuerpo lúteo fresco el 26.0 día de un primer ciclo con
tabletas y el 24.•
día de un segundo ciclo con tabletas, pero en ambos la excreción de
preg-l1ancliol era baja (1,1 y 1,3 mg respectivamente).
Por tanto, en general se puede decir que los inhibidores de la ooulaci6n
lle1;an merecidamente este nombre. Con ello no se dice que no puedan
también evitar de otra forma el establecimiento de un embarazo. Estos otros factores (la ausencia de las modificaciones del moco cervical durante el
período ovulatorio y, a la larga, una cierta atrofia de las glándulas endo
-metriales) en la práctica, sin embargo, no juegan ningún papel si no hay un óvulo que pueda ser fecundado.
Las acciones de los inhibidores de la ovulación sobre el aparato repro-ductor de la mujer son temporales y además mversibles. Esto lo demues-tra la frecuencia del comienzo de un embal'azo muy corto tiemfO después de terminado un período de tratamiento con inh.ibidores de la ovulación. (GoLDZIEHER y col., MEARS, GARCÍA y Pn.:cus y otros muchos). Muy re-ciente es la investigación de SHEARMAN, qwen estudió 5 preparados co-merciales distintos y escribe: "El primer ciclo ovárico después de suspender el tratamiento fue estudiado en 6 pacientes. Estas mujeres habían tomado contraceptivos orales dm-ante 1 ai'i.o (2 pacientes), 2 años (2 pacientes), 3 años (l paciente) y 5 años (1 paciente). Todos los ciclos iniciales mos-traron un pico ovulatorio normal de excreción de estrógenos y una ele -vación normal de fase lútea de la excreción de pregnandiol y estrógenos". ERB y Krn.LER, quienes estudiaron muy cuidadosamente la acción del
Lyndiol en 12 mujer·es, escriben, acerca de sus observaciones una vez
terminado el tratamiento, lo siguiente: "En todas las mujeres el primer ciclo sin tratamiento fue bifásico".
Incluso es posible que un tratamiento breve con inhibidores de la
ovu-lación constituya una terapéutica eficaz en la esterilidad anovulatoria.
¿Qué otros efectos farmacológicos de los inhibidores de la ov~:~lación debemos todavía tener en cuenta?
Los inhibidores de la ovulación que actualmente se emplean son, en general, muy bien tolerados y producen muy pocos efectos secundarios que requieran un análisis fannacológico.
El efecto farmacológico más frecuente son las náuseas de intensidad variable, sobre todo al comienzo del tratamiento. Su frecuencia, por lo que se refiere al preparado Lyndiol, se muestra en la gráfica siguiente:
NÁUSEAS NÁUSEAS LEVES LEVES NÁUSEAS
3
%
2.51.. LEVES 1.5%CICLO
I
JI
liT
IV
FrG. 5 \.Naturalmente, es muy difícil analizar el mecanismo de aparición de
estos síntomas; solamente podemos decir que probablemente no son debidos
al componente eshógeno solo y quiero recordar a ustedes la observación
de Prncus (1958) quien adminisb·ó a la mitad de sus pacientes Enovid
Y a la otra mitad w1 placebo, tras lo cual en ambos grupos vio la misma
frecuencia de náuseas.
Enh·e los efectos secW1dal"ios se incluyen las hemorragias durante el
tratamiento. Con el Lyndiol estas hemorragias se presentan raramente.
Es probable que esto sea debido al hecho de que el preparado ·da lugar
a un nivel de las sustancias activas suficientemente elevado y constante de
modo que se evitan las oscilaciones responsables de las hemorragias.
El trastomo más dramático que se ha atribLúdo a· los inhibidores de la ovulación como un efecto secundario es, sin duda alguna, la t1'ombosis
con tromboembolia. Quizá saben ustedes que esta noticia, que llegó
investiga-ANALES. SECCIÓN MEDICWÁ
ción estadística en gran escala, realizada en Jos Estados Unidos, no pudo en-contrar ninguna relaci6n causal enb·e trombosis y tratamiento con inhibido-res de la ovulación (ver Editorial,
J.
Amer. Med. Ass., 185; 131, 1963).El análisis estadístico de esta clase de fenómenos es muy dificil porque
se sabe muy poco acerca de la frecuencia de la inmensa mayoría de las enfe1medades, incluso de las que son de declaración obligato1ia. De ahí
la gra11 importancia de conocer investigaciones, como la de BREHM, quien
administró Lyndiol a 208 mujeres e informó detalladamente sobre 794 ci-clos (en estas mujeres no hubo ningún caso de tromboflebitis). En 16 de
estas pacientes se determinaron distintos parámetros de la circulación y de la coagulación sanguínea y se compararon con Jos hallazgos en ciclos menstruales normales. BREHM encuentra que. en la fase lútea normal del ciclo se producen cambios característicos, a saber, una disminución de la ve-locidad de la ola del pulso en la aorta, un aumento de la amplitud de fa
presión sanguínea y un importante aun1ento del volumen minuto cardíaco. Bajo el tratamiento con Lyndiol ya en la primera mitad del ciclo (artificial) se producen cambios cualitativamente semejantes a los de la fase lútea normal. Sin embargo, en la segunda mitad del ciclo no alcanza el nivel normal para esta fase. Ambas cosas están en armonía con el hecho de que a estas mujeres ya desde la primera mitad del ciclo se les da un estrógeno y un progestógeno, siempre en la misma proporción y, como es sabido, nunca se produce una fase de secreción completa.
Por lo que se refiere a los factores de la coagulación, BREHM encuentra un acortamiento del tiempo total de coagulación y de las fases preliminares de la misma, y en cambio tm alargamiento del tiempo, de protrombina
según QmCK y de la concenb·ación de proconvertina; una dismilmción de antitrombina-III pero, por el contrario, de nuevo tm aumento del plasminó-geno con acción fibrinolítica. Finalmente concluye: "Considerando todos los factores que hemos examinado, estimamos justificado concluir que el tratamiento con contraceptivos orales no da lugar a una mayor tendencia a la b·ombosis".
Algunas palabras sobre la cuestión de posibles lesiones hepáticas. Se podría citar un gran número de autores todos los cuales afirman que la administración de los inbibidores usuales de la ovulación no influyen sobre
la función hepática. Cito ahora al ginecólogo holandés SwAAB quien, en 30
mujeres b·atadas con Conovid y en 30 tratadas con Lyndiol, no enconb·ó trastornos hepáticos, determinando la bilinubina y las transaminasas.
Sin embargo, la mayoría de los laboratorios previenen conb·a la
admi-nistración de estos preparados a mujeres con antecedentes hepáticos, sim-plemente por precaución y porgue se sabe que algunos esteroides en alguna
ocasión han dado lugar a ictericia obsb·uctiva.
Hace poco tiempo autores finlandeses (ErsALO y col.) comunicaron que después de la administración de un inhibidor de la ovulación a mujeres
'l'AUSK INHLli!ClÓN J)E l,t\ OVU,LACTÓN 4!29
de edad muy avanzada (más de 70 años) observaron un aumento transit o-rio de dos transaminasas y trastornos en la prueba de la bromosulfoftaleína. SoTAl\~II y col. y ADLERCREUTZ y col. también en Finlandia han
seña-lado algunos casos de trastornos hepáticos. Sin embargo, la conocida inve
s-tigadora EDRIS R1CE-WRAY en Méjico, pNntamente ha comturicado que en
breve aparecerá una publicación sobre la influencia de Jos contraceptivos
orales administrados durante más de 60 ciclos. Sus resultados con el mismo
preparado utilizado por ErsALO y col. "no jndican lesión hepática de nin-guna naturaleza".
Mientras tanto LINTHOl'\ST también ha comm1icado, en relación con el
mismo preparado, que las pruebas de función hepática en 52 mujeres tra
-tadas con linestrcnol (asimismo combinado en forma de Lyndiol) durante 14 a 43 meses: "excepto en dos. casos dudosos no dieron ningún valor fuera
de los límites normales" y continúa: "No se pudieron encontrar signos de laboratorio o clinicos de disftmción hepática durante el tratamiento con CIJtos productos".
FERIN (en prensa) ha delennipado repetidamente dos transaminasas
en 50 pacientes tJ·atadas con linestrenol solo o asociado al mestranol
obte-niendo valores normales. Muy importante es que tres de estas pacientes
contrajeron una hepatitis viral que curó normalmente a pesar del trata-miento ininterrtunp.ido con el Dnestrenol.
TYT..ER en California, que tiene. una gran ex'Periencia, ha señalado que
él, estudiando centenares de mujeres, no ha observado trastornos hepáticos consecutivos al empleo de esta clase de tabletas.
Finalmente, no se conoce ningún efecto secundario cuya frecuencia
o severidad aumente con el transcurso del tiempo. Por ello es improbable
que un tratamiento prolongado comporte riesgos adicionales.
Resumiendo podemos decir que para inhibir la ovulación se emplean
diversos esteroides, que los preparados habituales administrados cícli ca-mente a la mujer producen realmente tma inhibición de la ovulación (pro-d.uciéndose ciclos menstruales apare11temente normales mediante una se-ne de hemorragias por supresión a intervalos normales). El mecanismo
~e acción de los cUstintos preparados probablemente no es totalmente i
dén-tl~o. De algunos puede admitirse con gran verosimilitud, que frenan a nivel
lnpotálamo-bipofisario, la liberación de hormonas gonadotropas. Sin
em-bargo, no se puede excluir con seguridad que además no juegue un papel una inhibición de la acción de ]a hormona gonadotropa a nivel del ovario,
cosa que, en algunos casos, incluso pru:ece verosímil.
De esta forma se produce una esterilidad temporal, que cesa práctica
-mente tan pronto como el tratamiento se interrumpe, inclusive cuando éste
~e utilizó durante afios consecutivos.
La investigación farmacológica no ha revelado otras acciones
430 A..'IA.Lli:S. SECCIÓN MEtllCINA
La creciente utilización práctica de estas sustancias aporta uu iaterós
adicional al ya en sí interesante 'esludio de sus acciones farmacológicas.
BlBLlüCRAFIA
ADLERCRl:DTZ, H. y E. IKOPEN: Brit. Med. J. K.• 5417, 1133 (1964, Il). HREHY, H.: Int. J. Fertil., IX, 45-56 (1964) .
.Hucaxot.z, R.; L. Nocu y W. NocK&: !nt. J. Fertil., IX, 231-25! (1964).
DAu>m, E.: Conferencia en el 3.•~ H Bay~risch/Uesterreichiseb/·Sehweiz. Cynaecologentaguntr",
Lucerna, 2-4 octul>re 1963.
J.JAvtDSON_, J. M. y C. H. SAWYJ!R: Acta Endo~r. (Kbh), 1961, 37/3, p. 385·393.
l>EMOL, R. )' J. ]\ RRIN: lnt. J. Fertil., lX, 197-203 (1964).
EISALE, A.: .Brit. Med. J. 2: 426·•P7 (1964).
l..:RJJ, H. y :M. KEt.uR: Cynaecologia (1964), en (JI"ensa.
E al!. H. y .U. K&t.t.>:lt: Comuoicacióu al "35. Tagung Deutsch. Geselscb. Cynák. 1964, b) . .I."EJUN, J.: Int. J. Fertil., IX, 29-34 (1964).
li'Eitl~J J.: (En (Jrrroso).
l'lfKDSHtl!A, M., V. C. Sn.n,..s, C. L. GA!ITT y N. VoJn¡s: J. Endocr., 24: 205-213 (1964). (.;AAUNSTROO>t, J. H. y S. E. DE Joscu: "Researcb in Holland during tbe war" Elsevi<r
Pub!. Co., 1946.
(.;ANS, E. y S. E.. nl! ]ONCH: Acta Physiol. Pbarmacol. Neerl., 8: SOl (1959).
GAr<CiA, C. y G. Pn<cus: Int. J. Fortil., IX, 95·105 (1964). (.;oLDZTE.I'rER, J.: SAil'll\ Upjohn Symp9"iu111 (1964).
Got.oz•&HJ;R, J.; E. RrcF.-W'r<A'I.'"; M. Scll u•.r.·CONTRERAS y A. AltANDA-RosELL·: Amer. J.
Ubstet. Gynec., 84: 1474-1477 (1964).
(.;RE~P. R. 0.: En "Sex and lnternal. Secretioos", Vol. 1; The vVillian1s & Wilkins Co.,
Baltimore, 196,1.
GaooT, J. DE ' C. W. HAI!:R!S: Ciba Foundation Colloquia on Endocriuology, Vol. 4, 103,
London, 1952.
fucRT-LUCAlti, C.: Int. J. Fertil., IX, 205·216 (1964).
)oNca, S. E. oo.: Koninkl. Vlaam<e Akademie v. Wetenscb., p. 28-39 (1961}.
KOPE:RA, R.; M. Duo:es y G. L. I¡zERMAN: lnt. J, Fertil., IX, 69·74 {1964) .
.KOPERA, H. y G. L. l¡zERlo!AN: Therap. el. Cegenw., 103: 657-665 (1964).
LtNTHORST, C.: Brit. Med. J., 2: 920-921 (1964). LoRAINE, J . .'\.: Acta Enclocr. S\l¡.opl., 50: 85·88 (1960). LoRAIN:F.., J. A.: J.nt. J. Fertil., IX, 155-165 (1964). LUNENFELD, J3.: rnt. J, Fertil., 1X, 167•174 (1964).
McAnT.aun, J. W.; WoRCESTER y F. M. 1Nc&nsot.t.: J. Clin. Endoc•·., 18: 1186-1201 (1958) .
• ~1E.ARS, E.: In t. ]. F'ertil., IX, 1-9 (196~) .
.NI\VINN'4·STtCKF.L, J.: N>Jt. J. Fertil., lX 57-67 (1964).
ÜVEUUCK. C. ) J. DE VISSER: Acta Endocr. Suppl. 90, 179-190 (1964).
l'AJU.OW, A. F.: E1< ALBERT, A. "Human pittútary gonadotropins" CnARLES C. THOIIAf
Springlield (Ill.), p. 300 (19(!1).
Prncus, G.: Acta 'Endocr. Sup¡>l., 28, 18-36 (1956).
l'rncus, G.: Postgrnduate Medicine, 24: 6, 654-660 (1958).
PtKcus, C.: "Symposium on Agents, affcctinl! fertílity", Londt·es, marzo, 1964. 'R.u.ttuz, V. D.;, R. M. ADRA~rs y S. M. ll<lCCANN: Endocr., 75: 243-7 (1964). Rr;;es, G. 1?. vAN: Acta physiol. Pharmacol. Neerl., 10: 215 (l962).
REE.s, G. 11. vAN: "2nd Intel"national Congress of l~ndocrinology", Londres, 1964, RtcE-WRAY, E.: ndt. Med .
.r ..
2: 1011 (1964).SA WYER, c. H.: "2ncl lnternational ConS"rcss of ll:ndocriuology"' Londres, 1964.
SBE.AR>tAN, R. P.: Lancet, 557-558 (196-1).
SRELESlfYAK, M. C.: • Symposium on Agents, affecting fertility", Londres, marzo 1964. Il) SoTANIEYI, E.; K. E. Kuus y T. M. ScHEINI>I: Brit. roed. J. N.• 5419, 1264-65 (1965, · Sn:ELMA!<, S. L. y F. M. PoHt.EY: Endocr., 53: 604 (1953).
SwAAB, L.: Int. J. Fertil., IX, 107 (1964).
SwAAB, L.: Ned. T. Geneesk., 108: 1070 (1964).
SwAAll, L.: Brit. mcd. J.. N.• 5411, 755 (1964).
!:izoNTAG>T, F. E. y M. SAs: Zbl. Gy.~>ak., 86: 12, 410·412 (1964). TAY,'•to:R, H. L.: )'. Clin. Endocr., 39: 539-546 (1961).
Tn:ER, E: '1'.: Drit. roed. J. N.• 5419, 1264 (1964, Il). , 9q
WmtEP TEN BoscH, ). J. v. o. y B. T. DoNOVAN: Acta l?hysiol. Pharmacol. Neerl., 5: '
(1957).
