Date of submission: 24/10/2012 Date of approval: 26/10/2012 J. Fernando Arevalo, MD, FACS,1,2 Martin A. Serrano, MD,3 Lihteh Wu, MD 4
Funding: Soportado en parte por la Fundación Arévalo-Coutinho para la Investigación en Oftalmología, Caracas, Venezuela. Financial/Proprietary disclosure: Los autores no tienen ningún interés financiero o de propiedad en cualquiera de los productos o las técnicas mencionadas en este artículo.
Presentado parcialmente en la 44a Reunión Científica Anual de la Sociedad de Retina, Roma, Italia, Septiembre de 2011. From the Retina Division, Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA,1 the Vitreoretinal Division, King Khaled Eye Specialist Hospital, Riyadh, Kingdom of Saudi Arabia,2 the
Retina and Vitreous Service, Clinica Oftalmologica Centro Caracas, Caracas, Venezuela,3 and the Instituto de
Cirugia Ocular, San Jose, Costa Rica.4
Autor correspondiente: J. Fernando Arevalo, MD, FACS King Khaled Eye Specialist Hospital Al-Oruba Street
PO Box 7191 Riyadh 11462 KSA Phone: +966 (1) 482-1234 xt. 3860 E-mail: [email protected]
Abstract
Purpose: To report the 6-month anatomic and Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) best-corrected visual acuity (BCVA) response after the combination of intravitreal adalimumab (Humira) and bevacizumab (Avastin) in patients with macular edema of various etiologies.
Methods: Retrospective interventional case series. We reviewed the clinical records of 5 consecutive patients (7 eyes) with macular edema of various etiologies including pseudophakic macular edema, diabetic papillophlebitis, central retinal vein occlusion, branch retinal vein occlusion, and exudative age-related macular degeneration. All patients were treated with at least one intravitreal injection of 1.25 mg/0.05 mL of bevacizumab and 2 mg/0.08 mL of adalimumab. Results: The mean number of combined bevacizumab and adalimumab injections per eye was 2.14 (range: 1 to 4 injections) at 6 months. The baseline BCVA improved from 1.19 ± 0.6 logarithm of the minimum angle of resolution (logMAR) to 0.94 ± 0.59 logMAR at 6 months (P < 0.05). Four (57.1%) of seven eyes gained ≥ 3 ETDRS lines of BCVA. Central macular thickness (CMT) at baseline by optical coherence tomography (OCT) had a mean of 416 ± 150 µm which was reduced to a mean of 354 ± 205 µm at 6 months (P < 0.05). There were no ocular or systemic complications.
Conclusions: Combined intravitreal bevacizumab at doses of 1.25 mg and adalimumab at doses of 2.0 mg seems to provide stability or improvement in BCVA, OCT, and fluorescein angiography in macular
edema of various etiologies with no systemic complications at 6 months of follow up.
Key Words: Combined Inhibition; Macular Edema; Short-term Pilot Study; TNF; Tumor Necrosis Factor; Vascular Endothelial Growth Factor; VEGF.
Resumen
Objetivo: Reportar la respuesta anatómica y de agudeza visual mejor corregida (AVMC) posterior a la combinación del adalimumab intravítreo (Humira) y bevacizumab (Avastin) en pacientes con edema macular de variadas etiologías.
Métodos: Serie retrospectiva intervencional de casos. Se revisaron los registros médicos de cinco pacientes consecutivos (siete ojos) con edema macular de variadas etiologías, incluyendo edema macular pseudofáquico, papiloflebitis diabética, oclusión de la vena central de la retina, oclusión de rama venosa retiniana, y degeneración macular relacionada con la edad. Todos los pacientes fueron tratados con al menos una inyección intravítrea de 1,25 mg/0,05 mL de bevacizumab y 2 mg/0,08 mL de adalimumab. A los pacientes se les cuantificó su AVMC por cartilla del Estudio del Tratamiento Temprano de la Retinopatía Diabética (EDTRS), examen oftalmológico, tomografía de coherencia óptica (TCO) y angiografía fluoresceínica (AGF) al inicio, y a las visitas en el primer, tercer y sexto mes. Los resultados se basaron en las modificaciones de la AVMC y la TCO.
Resultados: La edad media de los pacientes fue de 71,5 ± 9,4 años. La media de inyecciones combinadas de bevacizumab y adalimumab fue de 2,14 por ojo (rango: 1 a 4 inyecciones) a seis meses. La AVMC basal mejoró de 1,19 ± 0,6 logaritmo del mínimo ángulo de resolución (logMAR) a 0,94 ± 0,59 logMAR a sies meses (P < 0,05). Cuatro (57,1%) de los siete ojos ganaron ≥ 3 líneas ETDRS de AVMC. El espesor macular central (EMC) al inicio por TCO tuvo una media de 416 ± 150 µm, el cual se redujo a una media de 354 ± 205 µm a seis meses (P < 0,05). No hubo complicaciones oculares o sistémicas.
Conclusiones: El tratamiento intravítreo combinado de bevacizumab y adalimumab a dosis de 1,25 mg y 2,0 mg respectivamente impresiona proporcionar mejoría o estabilidad en la AVMC, TCO y AGF en edema macular de variadas etiologías sin
Inhibición combinada del Factor de
Necrosis Tumoral (TNF) y Factor de Crecimiento Vascular
Endotelial para el tratamiento del edema macular de
complicaciones sistémicas a los seis meses de seguimiento. A pesar de las limitaciones por el pequeño tamaño de la muestra, corto seguimiento, y la falta de un grupo control, los resultados sugieren una potencial bioactividad relacionada con los favorables resultados anatómicos y visuales.
Palabras Clave: Inhibición combinada; Edema Macular, estudio piloto a corto plazo, TNF, factor de necrosis tumoral, factor de crecimiento vascular endotelial; VEGF.
Introducción
El edema macular visualmente significativo, definido como una agudeza visual de Snellen de 20/40 o peor,1 sigue
siendo la causa más común de deficiencia visual en las enfermedades retinovasculares, inflamatorias y pacientes diabéticos. El edema macular se caracteriza por una excesiva permeabilidad vascular que conduce a la extravasación de componentes del plasma y la acumulación de fluido extracelular en la retina interna. La patogénesis del edema macular es multifactorial, y varias moléculas tales como las prostaglandinas, leucotrienos, quinasa de la proteína C, el óxido nítrico, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) y factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) - alfa han sido implicadas en su desarrollo.2 Con el
pasar de los años, numerosas opciones de tratamiento se han utilizado en un intento de tratar el edema macular. Éstas incluyen los corticoesteroides sistémicos, perioculares, intravítreos y tópicos; anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) orales y tópicos, inhibidores de la anhidrasa carbónica orales y tópicos; fotocoagulación macular, terapia hiperbárica, y vitrectomía pars plana.2
Más recientemente, el VEGF, un mitógeno específico de la célula endotelial e inductor de angiogénesis en una variedad de modelos in vitro e in vivo,3 se ha asociado
con la ruptura de la barrera hematorretiniana (BHR) y la aparición del edema macular.4,5
El VEGF, también conocido como factor de permeabilidad vascular, se ha demostrado que aumenta la permeabilidad de los vasos de la retina por el aumento de la fosforilación de las proteínas de unión firme. Estudios recientes demuestran niveles elevados de VEGF e interleucina-6 en los fluidos oculares de pacientes con edema macular.5 Más aún,
la inyección de VEGF en los ojos de primates normales aumenta la permeabilidad vascular.5
Entre los agentes anti-VEGF actualmente disponibles se incluyen el pegaptanib sódico
(Macugen; OSI Eyetech Pharmaceuticals, Melville, NY), ranibizumab (Lucentis, Genentech Inc., San Francisco, CA), y bevacizumab (Avastin; Genentech Inc., San Francisco, CA). El bevacizumab es un anticuerpo humanizado que se une a todas las isoformas del VEGF y se ha utilizado exitosamente en terapia antitumoral como droga sistémica.6 Diversos estudios han
demostrado la efectividad del bevacizumab intravítreo (IVB) en mejorar el edema macular y la neovascularización intraocular secundaria a la oclusión de vena retiniana central (OVRC), retinopatía diabética proliferativa (RDP), rubeosis iridis, retinopatía de la prematuridad, neovascularización coroidea (NVC) secundaria a la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) y edema macular diabético (EMD).7 El bevacizumab
intravítreo no parece ser tóxico en retinas de conejo albino en concentraciones de hasta 2,5 mg.8 Hasta la fecha no se han reportado
problemas de seguridad con respecto al uso del bevacizumab intravítreo en humanos.9, 10
El factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa) es una citoquina proinflamatoria que ha sido implicada en el desarrollo del edema macular y la ruptura de la BHR en modelos animales diabéticos.11 En un modelo
experimental de retinopatía diabética, la inhibición del TNF-alfa suprimió la ruptura de la BHR.12 Los inhibidores del
TNF-alfa comercialmente disponibles son el adalimumab, infliximab y etanercept. El adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano contra el TNF-alfa, mientras el infliximab es un anticuerpo quimérico humano-murino, y el etanercept es una proteína de fusión del receptor inmunoglobulina G del alfa. La inactivación del TNF-alfa ha probado ser muy importante en la atenuación de las reacciones inflamatorias asociadas a enfermedades autoinmunes.13 El
adalimumab está actualmente aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU. para el tratamiento de la artritis reumatoidea, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, psoriasis crónica de moderada a severa y artritis idiopática juvenil.14 Los efectos
secundarios para el adalimumab incluyen la reactivación tuberculosa, enfermedad tipo lupus, empeoramiento de esclerosis múltiple, citopenia y linfoma.14
Se han utilizado agentes anti-TNF de forma intravenosa15 y subcutánea16 en ojos
con edema macular diabético (EMD) y edema macular uveítico, con una respuesta favorable.
En humanos, se reportó mejoría visual concomitante a una disminución del EMD en cuatro de seis ojos con EMD refractario a fotocoagulación láser macular posterior a dos infusiones sistémicas del inhibidor del TNF-alfa infliximab (5 mg/Kg) con un mes de intervalo entre ambas.15 El adalimumab subcutáneo
(Humira; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) administrado por un año demostró buenos resultados anatómicos y funcionales en ojos con edema macular uveítico, pero tres de estos pacientes presentaron tuberculosis latente como un efecto secundario.16 En vista de las
potenciales complicaciones sistémicas del uso de los agentes anti-TNF por vía sistémica, es lógico considerar un abordaje intravítreo para la inhibición del TNF-alfa en vez de su administración sistémica para evitar el alto riesgo de desarrollar serios efectos adversos. A pesar de existir reportes de la aparente seguridad posterior a la administración intravítrea de infliximab en modelos animales,17 varios estudios en humanos han
reportado una alta incidencia de inflamación intraocular e incluso retinotoxicidad subsiguiente al infliximab intravítreo.18, 19
Manzano y colaboradores20 reportaron que la
administración intraocular de adalimumab es segura en conejos en dosis de hasta 5 mg. El uso del adalimumab intravítreo en humanos ha sido más limitado, pero hasta ahora no se han planteado problemas relativos a su seguridad.
La contribución relativa del VEGF y el TNF-alfa en el desarrollo de NVC inducida por láser en monos ha sido descrita. La NVC fue bloqueada mediante la inhibición del VEGF por el bevacizumab, y los inhibidores del TNF-alfa también redujeron significativamente la NVC inducida por láser después de su administración intravítrea, sugiriendo la potencial utilidad de la combinación de estas drogas en desórdenes vasculares retinianos.21
El objetivo de este estudio es reportar la respuesta anatómica y la AVMC ETDRS posterior a la combinación del adalimumab y bevacizumab intravítreos (ABIV) en pacientes con edema macular de variadas etiologías a seis meses de seguimiento.
Métodos
Se revisaron las historias médicas de pacientes consecutivos con edema macular de varias etiologías, que fueron tratados al menos una vez con la combinación de 1,25mg/0,05 mL de bevacizumab y 2mg/0.08 mL de adalimumab entre mayo 2009 y diciembre 2010 en el Servicio de Vítreo y Retina de la Clínica Oftalmológica Centro
Caracas, Caracas, Venezuela. Se identificaron e incluyeron para este análisis cinco pacientes consecutivos (siete ojos) con edema macular de varias etiologías incluyendo edema macular pseudofáquico (EMP), papiloflebitis diabética, OVRC, oclusión de rama venosa retiniana (OVRR), y DMRE exudativa, con al menos seis meses de seguimiento.
Para este estudio se obtuvo aprobación por parte del comité de ética de la institución y firma de consentimiento informado por parte de los pacientes. Adicionalmente, este estudio ha sido realizado de acuerdo con los estándares de ética señalados en la declaración de Helsinki de 1964 para la investigación que involucre sujetos humanos. El uso fuera de etiqueta de ambas drogas y sus riesgos y/o beneficios potenciales fueron ampliamente discutidos con todos los pacientes.
Se definieron los ojos con edema macular basados en la presencia de un aumento del espesor macular por biomicroscopía con lente de 66D y un EMC > 250 µ por TCO. Los ojos con edema macular fueron incluidos sin importar el tiempo de progresión de la disminución de visión y la agudeza visual basal. Los criterios de exclusión incluyeron pacientes (ojos) con edema macular previamente tratado con triamcinolona, cirugía macular, terapia fotodinámica, y pacientes con historia de glaucoma. Pacientes con historia de hipertensión no controlada y eventos tromboembólicos de reciente diagnóstico también fueron excluidos. Los pacientes fueron incluidos en esta serie consecutiva de casos solo si tenían un mínimo de seis meses de seguimiento.
A cada paciente se le midió su AVMC con las cartillas del Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) y se realizó una evaluación oftalmológica que incluyó biomicroscopía con lámpara de hendidura. Las características basales de la retina central fueron medidas por TCO de dominio espectral (Cirrus OCT, Carl Zeiss, Dublin, CA, USA; software version 5.0.0.326) utilizando el protocolo 5 line raster de 6 mm de longitud y 0,25 mm interespacio a través de pupila dilatada por un especialista en retina. El espesor del milímetro de retina central se obtuvo mediante el protocolo 512x128 macular cube thickness map. Estos cortes fueron revisados y se realizaron mediciones por caliper manualmente en caso de existir errores de segmentación.
Durante el estudio se utilizó una dosis de 1,25/0,05 mL de bevacizumab y 2mg/0,08
mL de adalimumab (IVBA). Una alícuota de 0,18 mL de bevacizumab comercialmente disponible fue preparada para cada paciente y colocada en una jeringa de tuberculina utilizando estrictas técnicas de asepsia. Un vial de adalimumab (Humira; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) conteniendo 40 mg/0,8 mL fue mezclada con 0,8 mL de solución salina balanceada (BSS) (Alcon Laboratories, Fort Worth, TX). Una alícuota de 0,2 ml de adalimumab comercialmente disponible fue preparada para cada paciente y colocada en una jeringa de tuberculina utilizando estrictas técnicas de asepsia. Después de que el ojo había sido preparado en un modo estándar utilizando yodo/povidona al 5%, se utilizó un espéculo para estabilizar los párpados, y la inyección de 1,25 mg (0,05 mL) de bevacizumab fue realizada de 3,5 mm a 4 mm posterior al limbo, a través de la pars plana inferotemporal con una aguja de calibre 30 G bajo anestesia subconjuntival. Posterior a la inyección, se verificó la perfusión arterial retiniana, y 30 minutos luego se realizó la inyección de 2mg/0,08 mL de adalimumab del mismo modo.
A todos los pacientes se les dieron instrucciones detalladas después de ser inyectados. Se les indicó que llamasen lo antes posible si presentaban dolor, algún síntoma sistémico o un cambio significativo de visión. Los pacientes fueron evaluados unasemana post inyección, a las dos semanas y al mes posterior a la primera inyección y mensualmente posteriormente. Al primer, tercer y sexto mes después de la inyección inicial la evaluación oftalmológica incluyó la TCO. La AGF también fue realizada de inicio y al sexto mes de seguimiento en todos los pacientes.
Los pacientes fueron reinyectados con las mismas dos drogas cuando hubo recurrencia o persistencia del edema macular. La recurrencia se definió como cualquier disminución de AVMC desde la visita anterior asociada con un incremento de fluido subretinal o intraretinal por TCO y/o AGF, posterior a una resolución completa o parcial en visitas anteriores. La persistencia fue definida como ninguna mejoría de la AVMC y hallazgos de TCO y/o AGF desde el inicio.
El análisis estadístico se realizó utilizando el programa GraphPad Instat ® Version 3.0 para Mac OS X (GraphPad Software, San Diego, California, USA). Los datos obtenidos al mes uno, tres y seis de seguimiento fueron analizados y comparados. La AVMC por ETDRS fue transferida desde las historias
médicas y convertida a la escala del logMAR para los análisis. La media de los valores de agudeza visual por logMAR y EMC fueron analizados estadísticamente por medio del test de t pareada. Una p < 0,05 fue considerada estadísticamente significativa. Los datos categóricos son presentados como números y porcentajes, y los datos continuos como media ± 1 desviación estándar (DE). Se consideró que había ocurrido un incremento o disminución de AVMC si existió un cambio de tres o más líneas.
Resultados
Para este análisis se incluyeron siete ojos (cinco pacientes consecutivos) con un mínimo de seis meses de seguimiento. Un (20%) paciente era caucásico y cuatro (80%) eran mestizos. Los pacientes tuvieron una edad media de 71,5 ± 9,45 años, 75% fueron masculinos (dos mujeres y tres hombres), y cuatro (57,14%) ojos eran pseudofáquicos. Todos los ojos recibieron ABIV (1,25 mg/0,05 mL de bevacizumab y 2 mg/0,08 mL de adalimumab) como tratamiento para el edema macular de varias etiologías incluyendo EMP (dos ojos), papiloflebitis diabética (dos ojos), OVRC (un ojo), OVRR (un ojo), y DMRE tipo exudativa (un ojo) (Tabla 1). Los pacientes con papiloflebitis diabética, OVRC y DMRE exudativa tenían menos de tres meses diagnosticados, y los pacientes con EMP y OVRR tenían más de seis meses diagnosticados previo a su tratamiento. Los ojos # uno y siete fueron previamente tratados con bevacizumab intravítreo (Tres
dosis con seis semanas de intervalo), sin una respuesta anatómica o funcional favorable ≥12 semanas posterior a su última inyección
(Tabla 1).
La media de inyecciones de ABIV a seis meses fue de 2,14 por ojo (rango: uno a cuatro inyecciones). Un (14,2%) ojo recibió una dosis de ABIV, cinco (71,4%) ojos recibieron dos dosis, y un (14,2%) ojo requirió cuatro dosis de ABIV. La AVMC basal mejoró de 1,19 ± 0,6 logMAR a 0,94 ± 0,59 logMAR a 6 meses (P= 0,042) (Figura 1). Cuatro (57,1%) de siete ojos ganaron ≥ 3 líneas ETDRS de AVMC. Estos cuatro ojos lograron su AVMC en un promedio de 12 semanas posterior al ABIV. La media de EMC por TCO basal era de 416 ± 150 µm, la cual se redujo a 354 ± 205 µm a seis meses (P= 0,0234) (Figuras 2 y 3). Ningún paciente desarrolló complicaciones sistémicas tales como eventos tromboembólicos o accidentes cerebrovasculares, y ninguno desarrolló complicación ocular alguna. Sin embargo no se realizaron exámenes de laboratorio para detectar marcadores de autoinmunidad.
Discusión
La identificación de factores estimulantes de un proceso fisiopatológico hace posible el diseño de drogas que ciertamente inhiban dichos procesos con el mínimo de efectos no deseados. El uso del bevacizumab intravítreo fue reportado por primera vez por Rosenfeld y asociados en un paciente con NVC subfoveal secundaria a DMRE22 y dicho tratamiento
resultó en una mejoría de la sintomatología
Características demográficas de inicio
Paciente /
Ojo # Lat.
Edad
(años) Género Etiología
AVMC
EDTRS Resultados de TOC # de Inyecciones Inicio 6 Meses EMC Inicio (µ) EMC 6 Meses (µ)
1/1** OD 71 F EMP 20/125 20/63 239 283 1 1/2 OS 71 F EMP 20/63 20/80 233 273 1 2/3 OD 51 M EMD 20/80 20/40 505 321 2 2/4 OS 51 M EMD CD 20/80 664 332 2 3/5 OS 69 M OVCR 20/200 CD 502 520 4 4/6 OD 67 F DMRE 20/80 20/25 385 220 4 5/7** OD 82 M ORVR 20/200 20/200 289 310 2
Tabla 1. Características demográficas, Etiología, y Hallazgos Clínicos pre y post ABIV*
*IVBA = Bevacizumab y Adalimumab Intravítreo; # = Número; Lat. = Lateralidad; OD = ojo derecho; OS = ojo izquierdo; M = masculino; F = femenino; ETDRS = Estudio del Tratamiento Temprano de la Retinopatía Diabética; AVMC = Agudeza Visual Mejor Corregida; TOC = Tomografía Óptica Coherente; EMC = Espesor Macular Central; EMP= Edema Macular Pseudofáquico; EMD = Edema Macular Diabético: OVCR = Oclusión de Vena Central de la Retina; DMRE = Degeneración Macular Relacionada con la Edad exudativa; ORVR = Oclusión de Rama Venosa Retiniana. CD: Cuenta dedos
** Los Ojos # 1 y 7 fueron previamente tratados con bevacizumab intravítreo (3 dosis con intervalos de 6 semanas), sin respuesta anatómica o funcional alguna ≥12 semanas de la última inyección.
Figura 1: La gráfica demuestra la mejor
agudeza visual corregida (MAVC) del inicio (BL) al mes seis. La MAVC mejoró de 1,19 ± 0,6 logMAR a 0,94 ± 0,59 MAR en seis meses (P= 0,042).
Figura 2. La gráfica demuestra el espesor
macular central (EMC) por tomografía de coherencia óptica (TCO) del inicio (BL) al mes seis. El EMC al inicio por TCO tenía una media de 416 ±150 µm el cual se redujo a una media de 354 ± 205 µm a seis meses (P= 0,0234).
y completa resolución del fluido subretiniano una semana post inyección. Ellos reportaron igualmente el uso de bevacizumab intravítreo en edema macular asociado a OVRC.23 La
efectividad y seguridad del bevacizumab intravítreo para el edema macular de varias etiologías está bien sustentada por estudios previos.24,25 Con el tiempo se ha observado
que la efectividad del bevacizumab intravítreo es de corta duración y que para una terapia exitosa se requieren múltiples inyecciones. Además, cierto porcentaje de pacientes no responde a la monoterapia anti-VEGF. Dado lo multifactorial de la naturaleza del edema macular resulta lógico inhibir múltiples vías en pos de mejorar la efectividad o disminuir la carga de dicho tratamiento.
La inhibición intraocular del TNF-alfa ha sido estudiada mayormente en el contexto de la DMRE exudativa y el EMD. Las drusas son consideradas como un subproducto de un evento inflamatorio crónico y se ha demostrado que contienen componentes de la cascada del complemento.26,27 Adicionalmente, la activación
del complemento puede conllevar a la secreción de diversas citoquinas proinflamatorias, incluyendo al TNF-alfa, por parte del epitelio pigmentario retiniano (EPR). Modelos animales de DMRE han demostrado que existen macrófagos reclutados a esos sitios, y el TNF-alfa es la principal citoquina involucrada.28
Cousins y col29 reportaron que los pacientes con
DMRE exudativa exhiben macrófagos circulantes activados que producen mayores cantidades de TNF-alfa que aquellos pacientes sin DMRE. El
infliximab endovenoso puede mejorar la historia natural de la DMRE exudativa.18 Theodossiadis
y colaboradores30 inyectaron tres pacientes con
DMRE que no respondía al ranibizumab con dos inyecciones de 2mg de infliximab con dos meses de intervalo, reportando mejoría sin problemas de seguridad. En contraste, Giganti y cols19 reportaron que el infliximab intravítreo a
una dosis de 0,5 mg no fue solamente ineficaz en dos pacientes con DMRE exudativa y dos ojos con EMD sino también inmunogénico y probablemente retinotóxico. Arias y col18
condujeron un estudio prospectivo intervencional en cuatro ojos con DMRE exudativa refractaria a los agentes anti-VEGF, hallando que el infliximab a una dosis de 2mg no brindó beneficio visual o anatómico alguno. Más aún, 50% de estos pacientes desarrollaron una reacción inflamatoria intraocular severa. Un estudio piloto aleatorizado de supresión sistémica con infliximab (3mg/Kg mensual por seis meses) como adyuvante a la terapia anti-VEGF no pareció reducir la dosis de carga de anti-VEGF intravítreo.31
Se ha reportado una asociación entre la susceptibilidad a presentar retinopatía diabética y polimorfismo del TNF-alfa en pacientes con diabetes mellitus no insulino dependiente.32
Se han encontrado niveles elevados de TNF-alfa en el suero, plasma y plaquetas de pacientes diabéticos.11,12 Sumado a esto, se
ha identificado al TNF-alfa en las membranas fibrovasculares y niveles intravítreos elevados en ojos con retinopatía diabética proliferativa.12,13
En un modelo animal, la inhibición del TNF-alfa mediante la administración sistémica de
Figura 3. A) Fase tardía de la angiografía
fluoresceínica que demuestra una membrana neovascular coroidea extrafoveal asociada a degeneración macular asociada a la edad con fluido subretiniano, con una mejor agudeza visual corregida (MAVC) de 20/80.
B) Tomografía de coherencia óptica de dominio
espectral (DS-TCO) de la lesión observándose una imagen hiporreflectiva confirmando el fluido subretiniano al inicio. C) Fase tardía de la angiografía fluoresceínica, y D) DS-TCO demostrando una completa resolución del fluido subretiniano, con una MAVC de 20/25 a seis meses de seguimiento, posterior a cuatro dosis de bevacizumab y adalimumab intravítreos.
etarnecept, una proteína de fusión soluble de receptor/Fc, aminoró diversas anomalías por la diabetes, incluyendo la ruptura de la BHR.13
Sfikakis y colaboradores15 reportaron un efecto
benéfico en la agudeza visual y edema macular en cuatro pacientes con EMD refractario, posterior a dos infusiones intravenosas de infliximab (5mg/Kg) con un mes de intervalo. Wu y colegas33 no hallaron beneficio visual
alguno con 1mg o 2 mg de infliximab o 2mg de adalimumab en ojos con EMD refractario, y adicionalmente se observó una gran tasa de inflamación intraocular en los ojos inyectados con infliximab. El adalimumab pareció ser bien tolerado en este pequeño estudio piloto.
Los reportes sobre el uso de adalimumab intravítreo en seres humanos son aún más limitados. Androudi y col34 reportaron cinco
pacientes con edema macular cistoideo refractario, secundario a uveítis no infecciosa que fueron tratados con adalimumab intravítreo por tres meses sin beneficio aparente. No se reportaron efectos adversos de importancia en esta pequeña serie de pacientes.
En el presente estudio no se reportaron efectos adversos de importancia incluyendo inflamación.
Entre las limitaciones a este estudio pueden incluirse el pequeño tamaño de la muestra y su naturaleza retrospectiva. Sumado a esto, aunque el presente estudio sugiere que existe un beneficio en la inhibición combinada del VEGF y TNF-alfa, no está claro si el mismo beneficio pudo haber sido obtenido con un agente único o solamente con ambos. Más aún, varias de las
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etiologías tienen una historia natural donde la resolución espontánea es posible. Sin embargo, dos ojos que no habían respondido al tratamiento primario con bevacizumab como único agente si lo hicieron al recibir tratamiento combinado anti-VEGF y anti- TNF.
En nuestro conocimiento, el presente estudio es el primero en evaluar los resultados anatómicos y funcionales de la inhibición combinada del VEGF y TNF-alfa (1,25 mg/0,05 mL de bevacizumab y 2 mg/0,08 mL de adalimumab) para el edema macular de varias etiologías, incluyendo EMP, papiloflebitis diabética, OVRC, OVRR, y DMRE exudativa. En este estudio, la AVMC mejoró (≥ 3 líneas ETDRS) en cuatro (57,1%) de siete ojos, y mejoró o se mantuvo estable en cinco de siete ojos (71,4%) a seis meses de seguimiento. El EMC disminuyó significativamente a seis meses de seguimiento. En nuestro estudio, el tratamiento combinado prontamente instituido dio la oportunidad de manejar pacientes con un mejor pronóstico visual que en otros estudios previos con adalimumab intravítreo. Como un hallazgo interesante, el ojo con EMP (#1) había sido tratado previamente con bevacizumab intravítreo sin una respuesta anatómica o visual. La paciente mejoró visión y disminuyó su EMC posterior al ABIV en su ojo previamente tratado con bevacizumab, éxito que pudiese haber sido logrado por el bloqueo de la cascada del TNF-alfa. Esto adicionalmente se compara favorablemente con los pacientes tratado de forma endovenosa y subcutánea que ganaron visión y exhibieron una respuesta anatómica a los inhibidores del TNF-alfa.15,16
Las diferencias en la respuesta a esta novedosa modalidad de tratamiento son bien notorias en este estudio sobre variadas etiologías. Se observó que los ojos con edema macular secundario a enfermedades obstructivas vasculares tuvieron una peor respuesta que los pacientes con diabetes, EMP y DMRE. Esto pudiese estar correlacionado al hecho de los mayores niveles de VEGF hallados en el vítreo del primer grupo de enfermedades comparado con el segundo grupo manejado con el ABIV.35,36
En resumen, el tratamiento intravítreo combinado de bevacizumab y adalimumab, a dosis de 1,25 mg y 2 mg respectivamente, parece proveer de estabilidad o mejoría en la AVMC, TCO y AGF en edema macular de varias etiologías a seis meses de seguimiento sin complicaciones oculares o sistémicas. Dichos resultados justifican estudios adicionales.
