N E U M O L O G I A
P E D I A T R I C A
SOCIEDAD CHILENA DE NEUMOLOGIA PEDIATRICA
2006 Volumen 1 Número 3 Páginas 95-158
ISSN 0718-3321
(versión impresa)Disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl
2006 Volumen 1 Número 3 Páginas 95-158
NEUMOLOGIA PEDIATRICA
ISSN 0718-333X
(versión en línea)CONTENIDO
• Aspectos básicos de la Fibrosis Quística
• Normas de manejo respiratorio en FQ
• Coqueluche grave
• Alergia en la infancia
• La marcha atópica
• Muerte súbita del lactante
• ALTE: Concepto, etiología y manejo
• Polisomnografía
• Caso Clínico-Radiológico
• Resúmenes SOCHINEP
• Comunicado SOCHINEP
Revista Neumología Pediátrica
La Revista Neumología Pediátrica de la Sociedad Chilena de Neumología Pediatría, publica artículos relevantes con la Salud Respiratoria Infantil y del Adolescente; dirigida principalmente a médicos generales, familiares, pediatras, subespecialistas en medicina respiratoria, kinesiólogos y enfermeras, con especial interés en aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos. El Comité Editorial revisa cuidadosamente los trabajos enviados a nuestra sección y selecciona aquellos que brindan temas de revisión, controversia o actualidad científica. Nuestro propósito es difundir conceptos actuales y herramientas clínicas para una práctica médica adecuada con nuestros pequeños pacientes.
Editor Responsable
Luis Enrique Vega-Briceño Pediatra Broncopulmonar Departamento de Pediatría
Pontificia Universidad Católica de Chile
Cuerpo Editorial
Francisco Prado
Pediatra Broncopulmonar Profesor Auxiliar de Pediatría
Pontificia Universidad Católica de Chile
María Angélica Pérez
Pediatra Broncopulmonar
Profesor Asistente de Pediatría Universidad de Chile
Hospital Exequiel González Cortés
Rodrigo Parra
Radiólogo Infantil
Profesor Auxiliar de Radiología Departamento de Radiología
Pontificia Universidad Católica de Chile
Cristian García
Radiólogo Infantil
Profesor Principal de Radiología Departamento de Radiología
Pontificia Universidad Católica de Chile
Ilse Contreras
Pediatra Broncopulmonar
Unidad de Gestión Clínica del Niño Hospital Padre Hurtado
Juan Eduardo Romero
Kinesiólogo
Profesor Adjunto Facultad de Medicina Universidad de Chile
Pedro Astudillo
Pediatra Broncopulmonar
División de Gestión de Red Asistencial Unidad de Salud Respiratoria
Ministerio de Salud
Editor Gráfico
Fernando Suárez J.
La asociación de Ipratropio y ß2 agonista
disminuye la presencia de efectos
adversos como taquicardia y temblor
Protege contra el broncoespasmo
inducido por el ejercicio
Respuesta broncodilatadora
superior a monoterapias con
ß2 agonistas
Previene la aparición de
broncoespasmos nocturnos
Doble acción - Doble eficacia
Bromuro de Ipratropio + Fenoterol BromhidratoMayor efecto y duración
broncodilatadora
No genera reacciones
alérgicas en
pacientes sensibles
a la lecitina
de soya
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es a
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d
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3
3
Maesen y cols Respiration 1997: 64;273-280.CH. REV. NEUMOLOGIA PEDIATRICA N˚ 3 - Cód. 1206111
Línea respiratoria
Referencia: Barros M. and Rees.,
bronchodilatador responses to salbutamol followed by ipratropium bromide in partially reversible airflow obstruction. Respiratory Medicine 84,371-375, 1990
CONTENIDO
Editorial...95 Aspectos básicos de la Fibrosis Quística
L. Vega-Briceño, I. Sánchez ...96 Manual técnico de diagnóstico y tratamiento respiratorio de la Fibrosis Quística
Grupo Técnico Programa Nacional de Fibrosis Quística ...102 Coqueluche grave: Puesta al día
A. Donoso, F. Díaz ...111 Alergia en la infancia: ¿Existen realmente?
E. Talesnik ...120 La marcha atópica
P. González, JC. Arancibia ...124 Muerte súbita del lactante
P. Brockmann, N. Holmgren ...129 Eventos de aparente amenaza a la vida (ALTE): Concepto, etiología y manejo
D. Zenteno ...133 Estudios polisomnográficos en Niños
N. Holmgren ...139 Caso Clínico-Radiológico
F. Paz, P. Brockmann, A. Zavala, A. Prado, M. Muñoz, N. Holmgren, P. Bertrand ...143 Resúmenes de congreso SOCHINEP ...145 Comunicado y actividades SOCHINEP ...158
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disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl
EDITORIAL
Con mucho agrado les presentamos el tercer número de la Revista Neumología Pediátrica de la Sociedad Chilena de Neumología Pediátrica del presente año 2006. Durante este primer año de arduo trabajo que finaliza, hemos introducido sustanciales cambios en el formato, edición y presentación de este nuevo documento científico, asumiendo el difícil compromiso de brindarles de manera trimestral, diversas actualizaciones en torno a la Salud Respiratoria del Niño y Adolescente. Consideramos haber alcanzado nuestra primera meta: Ser un documento científico de difusión nacional, destinado a compartir información médica con el propósito de fomentar el desarrollo de nuestra sub-especialidad.
En este tercer número, les presentamos, a manera de primicia, las Normas Técnicas de diagnóstico y tratamiento respiratorio de la Fibrosis Quística, elaboradas por un grupo de expertos nacionales en coordinación con el Ministerio de Salud. El grupo de investigadores de la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos del Hospital Padre Hurtado nos presentan una interesante y sólida revisión en torno a nuevos aspectos fisiopatológicos y de manejo de la infección grave por Bordetella pertussis, que estamos seguros sabrá disfrutar.
Queremos compartir recientes conceptos en torno a alergia, atopia e hipersensibilidad en la infancia parta establecer un lenguaje común entre quienes evaluamos éste frecuente problema en la edad pediátrica, especialmente durante esta temporada. También queremos llevarles a Uds. tres interesantes revisiones en torno a Muerte Súbita del lactante, ALTE y polisomnografía pediátrica, mostrando sus aplicaciones y los escenarios clínicos mas frecuentes, para finalmente; presentarles los resúmenes de los trabajos presentados en el II Congreso de Neumología Pediátrica y del Adolescente, organizado por nuestra sociedad científica. Esperamos que este nuevo número, elaborado con optimismo y alegría, sea del agrado y provecho del lector.
COMUNICADO SOCHINEP
Estimados amigos:
Con este último número de la Revista completamos el primer volumen de este año 2006 que se ha destacado en nuestro medio, como una nueva propuesta científica. Ciertamente, el cambio de formato y la renovación de ideas, activó nuestro entusiasmo por desarrollar temas que contribuyan a nuestra educación médica continua en forma sólida y ordenada. A partir de esta base, quiero destacar lo entregado por nuestra Revista en sus tres primeros números de este año recordando nuestro baile Nacional: La Cueca.
Comenzó la música en Julio, con una entrada elegante: Muy marcada y con estilo. Nuestra Revista tenía en aquel entonces, una propuesta científica en formato real: Una portada atractiva por sus formas, el índice de temas variados e interesantes y el texto con columnas en paralelo, refinadas y discretas a la vez. ¡Vuelta!; en Octubre: ¡Cepillamos el piso! La revista viene con un tema que inquieta a muchos: Asma. La propuesta esta vez, intenta cubrir todos los aspectos relevantes de una enfermedad que nos involucra y preocupa a diario. La generosidad de los autores hizo posible sacar un número de lujo en cuanto a la calidad de la información y la actualidad que ella refleja. Para mi gusto una excelente guía de información, opinión y controversia: Trío ideal para el lector. ¡Vuelta!; llegamos a fin de año y podemos zapatear el piso con ganas. Es el momento de publicar nuevos artículos de interés, revisión de la literatura y rematar con los resúmenes de temas libres presentados en nuestro III Congreso de Neumología Pediátrica, realizado en la ciudad de Santiago. Termina la música con el acordeón en sol mayor.
¿Hacia donde vamos? ¿Es ésta acaso una pregunta retórica? Nuestra intención es la divulgación seria de los temas de nuestra especialidad. Por ahora, esta meta como “revista de revisión” nos enorgullece como Sociedad científica, pero debemos mantener la vista en nuestro objetivo mayor: Alcanzar formato completo de Revista con artículos originales, cartas y comentarios. Hago memoria de las palabras de Miguel de Unamuno para esta situación: “…procuremos ser padres de nuestro porvenir más que hijos de nuestro pasado”.
Los invito al desafío del volumen que nace el próximo año para que colaboren con temas atractivos y de actualidad. Aprovechemos este medio para la divulgación de la ciencia y el saber en nuestro tema común: las enfermedades respiratorias de los niños.
Atentamente,
Pablo Bertrand Navarrete Presidente Sociedad Chilena de Neumología Pediátrica
disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl
CALENDARIO CIENTÍFICO 2006
V Curso Internacional y II Congreso de Neumología Pediátrica
Hotel Crowne Plaza, 4-7 de Octubre
Invitados extranjeros:
Dr. Asher Tal (Israel)
Dr. Giovanni Piedimonte (EE.UU.)
Dr. Fernando Martinez (EE.UU.)
OTRAS ACTIVIDADES CIENTÍFICAS 2006
XV Jornadas de Otoño, Sociedad de Enfermedades Respiratorias (SER)
24 y 25 de Marzo 2006, Termas del Corazón, Los Andes.
Congreso Sociedad Americana de Tórax (ATS)
19-24 de Mayo 2006, San Diego, California, USA
XV Jornadas de Invierno Sociedad de Enfermedades Respiratorias (SER)
02 y 03 de Junio, Santiago de Chile
VII International Congress of Pediatric Pulmonology (CIPP)
8-11 de Julio, Montreal, Canadá
Congreso Sociedad Europea de Respiratorio (ERS)
2-6 de Septiembre 2006 Munich, Alemania
XXXIX Congreso Chileno de Enfermedades Respiratorias
08 al 11 Noviembre, La Serena
XLV Congreso Nacional de Pediatría (SOCHIPE)
21-25 Noviembre, Termas de Chillán
La Revista Neumología Pediátrica es el órgano oficial de difusión de la Sociedad Chilena de Neumología Pediátrica y publica temas de revisión en torno a la salud respiratoria infantil y del adolescente. Los trabajos enviados a nuestra revista que cumplen con los requisitos solicitados, son sometidos a arbitraje por médicos investigadores y expertos de nuestro medio. Nuestro comité editorial consulta y selecciona temas, opiniones, polémicas o controversias de actualidad general del medio pediátrico respiratorio. Los trabajos pueden enviarse por formato electrónico a o en su defecto a LE. Vega-Briceño, Editor Responsable. Revista Neumología Pediátrica. Lira 85 5to. Piso. Laboratorio Respiratorio. Santiago Centro. Casilla 114-D, Chile.
INSTRUCCIONES PARA AUTORES
El trabajo debe ser escrito en papel tamaño carta (21,5 x 27,5 cm), dejando un margen de al menos 2,5 cm en los 4 bordes. Todas las páginas deben ser numeradas en el ángulo superior derecho, empezando por la página del título. Debe entregarse dos ejemplares idénticos de todo el texto, con las Referencias, Tablas y Figuras acompañados por una copia idéntica para PC, en CD o diskette de 3,5 con espaciado a 1,5 líneas; tamaño de letra 12 pt y justificada a la izquierda. Las Figuras que muestren imágenes (radiografías, histología, etc.) deben entregarse en copias fotográficas. Los trabajos enviados no deben sobrepasar de 3000 palabras, pudiendo agregárseles hasta 4 tablas y 2 figuras y no más de 40 referencias en lo posible. Las Cartas al Editor u Opiniones no deben exceder 1.000 palabras, pudiendo agregárseles hasta 6 referencias y 1 Tabla o Figura.
El título del trabajo debe ser conciso pero informativo sobre el contenido central de la publicación; El o los autores deben ser identificados con su nombre de pila seguido del apellido paterno. Debe de colocarse el nombre de la o las Secciones, Departamentos, Servicios e Instituciones a las que pertenece actualmente el o los autores responsables; el nombre y dirección del autor con quien establecer correspondencia, incluir un número de fax y correo electrónico. Exprese su agradecimiento sólo a personas e instituciones que hicieron contribuciones substantivas a su revisión. Los autores son responsables por todas las ideas expresadas y sus conclusiones.
El límite las referencias es idealmente 40; prefiera las que correspondan a trabajos originales registradas en el PubMed. Numere las referencias en el orden en que se las menciona por primera vez en el texto. Identifíquelas mediante numerales arábigos, colocados (entre paréntesis) al final de la frase o párrafo en que se las alude. Los resúmenes de presentaciones a Congresos pueden ser citados como referencias sólo cuando fueron publicados en revistas de circulación. Cada tabla deberá ir en hojas a parte. Numere las tablas en orden consecutivo y asígneles un título que explique su contenido sin necesidad de buscarlo en el texto del manuscrito (título de la tabla). Sobre cada columna coloque un encabezamiento corto o abreviado. Cuando se requieran notas aclaratorias, agréguelas al pie de la tabla. Use notas aclaratorias para todas las abreviaturas no estándar. Cite cada tabla en su orden consecutivo de mención en el texto. Las figuras podrán ser dibujos o diseños mediante un programa computacional. Envíe 2 reproducciones de cada figura, en blanco y negro (tamaño 9x12 cm). Las letras, números, flechas o símbolos deben verse claros y nítidos y deben tener un tamaño suficiente como para seguir siendo legibles cuando la figura se reduzca de tamaño. Sus títulos y leyendas no deben aparecer en la figura, sino que se incluirán en hoja aparte. En el respaldo de cada figura debe anotarse con lápiz de carbón o en una etiqueta, el número de la figura, el nombre del autor principal. Cite cada figura en el texto en orden consecutivo. Si una figura reproduce material ya publicado, indique su fuente de origen. Presente los títulos y leyendas de las tablas y figuras en una página separada.
Cuerpo Editorial
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NEUMOLOGIA PEDIATRICA
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Editor Responsable
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Resumen
Los avances en torno al conocimiento de la proteína de regulación de transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) han permitido entender mejor la fisiopatología de ésta enfermedad y la compleja relación genotipo-fenotipo. Los diversos fenotipos clínicos están influenciados no sólo por la clase de mutación registrada, sino también por factores ambientales y probablemente otros genes reguladores. CFTR regula la composición y cantidad de líquido en el epitelio de la vía aérea, primariamente por su acción sobre el cloro, pero también regula diferentes canales y transporta otras moléculas. Además, CFTR regula una respuesta inflamatoria frente a bacterias como Pseudomona
aeruginosa y Staphylococcus aureus. Es probable que todos estos factores influyen en la historia natural
de la FQ de cada paciente. El entendimiento de los aspectos básicos y sus implicancias clínicas podría brindar futuras y nuevas aproximaciones terapeúticas.
Palabras Claves: Fibrosis Quística, fisiopatología, inflamación, niños.
disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl
96
Correspondencia: Luis E. Vega-Briceño. Pediatra Broncopulmonar. Hospital Josefina Martínez. Departamento de Pediatría. Pontificia Universidad Católica de Chile. E-mail: levega@puc.cl
*Tomado con autorización de Rev Chil Pediatr 2005;76(5):464-70. Agradecimiento al Dr. Francisco Cano
NEUMOLOGIA PEDIATRICA ISSN 0718-3321
INTRODUCCION
La Fibrosis Quística (FQ) es la enfermedad autosómica recesiva letal más frecuente en la raza caucásica; de evolución crónica, progresiva y compromiso multisistémico, presenta grandes variaciones fenotípicas según los diversos grupos étnicos estudiados. Si bien es cierto que existe un incremento en el número de casos reportados en Chile, el promedio de sobrevida aún no es ni siquiera la mitad de lo reportado en Estados Unidos, en donde se estima cercano a los 40 años; ello representan el doble de lo que fue hace 20 años(1). La
incidencia de FQ en el hemisferio norte es alrededor de 1/2000–1/2500 nacidos vivos, siendo el 50% de los pacientes diagnosticados a la edad de 6 meses y el 90% a la edad de 8 años(1,2). En Chile se estima alrededor de 1/5000-6000
nacidos vivos, aunque este dato es sólo una aproximación y probablemente no represente la realidad epidemiológica. Existen al menos 316 pacientes con FQ registrados, de los cuales 17,4% son mayores de 18 años (CIPP, Montreal 2006). El objetivo de la presente revisión es brindar una actualización en torno a algunos aspectos básicos de las interacciones moleculares y la fisiopatología de la FQ.
ASPECTOS GENETICOS
Un avance crucial en el entendimiento de FQ fue sin lugar a dudas la clonación del gen en 1989(3). Este gen de 230 kb,
se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 7
Aspectos básicos de la Fibrosis Quística
*
Luis E. Vega-Briceño, Ignacio Sánchez
Departamento de Pediatría.
Pontificia Universidad Católica de Chile.
Transcripción RNA 5’ UT 3’ UT AAAAAAAA 1000 nucleótidos Traducción Proteína CFTR ATP ATP NH2 Enrollamiento e inserción en membrana Glicoproteína de superficie Proteína CFTR en la membrana celular Proteína CFTR Dominio R Bicapa lipídica de la membrana celular Sitios de unión de ATP Regiones hidrofóbicas Probables sitios de unión de ATP
Tomado y modificado de Science 1992;256:774-9.
mensajero
Figura 1.- Representación gráfica de la proteína CFTR en la membrana celular
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y codifica una proteína de 1480 aminoácidos denominada CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) situada en la porción apical de la membrana de las células epiteliales, que se expresa en las células secretorias, senos paranasales, pulmones, páncreas, hígado y tracto reproductivo. Consiste en doce regiones de membranas hidrofóbicas ligadas a dos puentes nucleótidos con su respectivo dominio y múltiples sitios para fosforilación (Figura 1). Desde que el gen fue clonado hasta Junio del 2005, se han identificado al menos 1523 mutaciones(4).
Sin lugar a dudas, la mutación más frecuente es la delección del codón que produce la pérdida de un residuo de fenilalanina en la posición 508, denominada mutación ∆F508. Cerca del 70% de pacientes con FQ exhiben esta variedad, aunque existen grandes variaciones geográficas que oscilan entre 32 y 82%(2). Generalmente los pacientes homocigotes para
∆F508 expresan enfermedad pulmonar, insuficiencia pancreá-tica, azoospermia obstructiva y universalmente tienen test de sudor elevados. Sin embargo, la función pulmonar es variable, lo cual sugiere la presencia de otros factores genéticos y ambientales. En un grupo de pacientes chilenos, nuestro grupo describió una prevalencia de ∆F508 cercana al 50%, siendo la segunda mutación más frecuente la G542X. Otras mutaciones encontradas fueron: W1282X, R1162X, R553X, G551D, R334W y 3849+10kbC>T(5,6).
En la actualidad se han descrito seis clases de mutaciones. La mutación Clase I (G542X, R1162X) es resultante de un defecto de inestabilidad del ácido ribonucleico mensajero o
de una proteína anormal, la cual es rápidamente degradada. La mutación Clase II resulta de una falla en el proceso de síntesis de la proteína o del transporte de la misma a través de la membrana celular; esta clase incluye a la mutación ∆F508. La mutación Clase III (G551D) resulta de una proteína correctamente localizada pero defectuosa en la actividad del canal. En la mutación Clase IV (R117H), la proteína está correctamente localizada y regulada pero tiene un defecto en la conductancia del cloro. La mutación Clase V (A455E) resulta en una reducida síntesis de CFTR. Finalmente, en la mutación Clase VI existe un defecto en la regulación de otros canales (principalmente Na, Cl). Las mutaciones clases I-III son las más comunes y están asociadas usualmente con insuficiencia pancreática. Esta característica está en relación con el efecto de la mutación en la producción de la proteí-na CFTR; valores <3% se asocian a fenotipos más graves (Figura 2).
ASPECTOS MOLECULARES Y FISIOPATOLOGIA Aunque es considerable el conocimiento molecular de CFTR, aún no se sabe exactamente cuál es la conexión entre la mutación del gen y la enfermedad pulmonar(7). Existe un
considerable número de trabajos que muestran como el gen que codifica CFTR es regulado y procesado. La expresión de un gen defectuoso no es el único determinante que contribuye a los diferentes fenotipos clínicos, existiendo otros modifica-dores de canales también afectados. La tabla 1 muestra algunos de los mecanismos propuestos. CFTR es más que un canal de cloro; es una proteína compleja, responsable del transporte de iones y otras moléculas diferentes al cloro. Funciona como un exportador de membrana dependiente de AMP cíclico regulando la “exportación de iones” mediante la rectificación del canal, además de autorregular los canales de sodio sensibles (ENaC)(2,8).
Existen diversas teorías que tratan de explicar la fisiopatología de la FQ. El transporte de iones (especialmente sodio) a través de la porción apical de la membrana genera diferencias de potencial (DP) que pueden ser medidos in vivo en la mucosa nasal o en la vía aérea baja. La administración de amiloride a pacientes con FQ reduce los DP a niveles normales,
Tomado y modificado de Science 1992;256:774-9.
Actividad CFTR Tejido afectado
100% proteína normal
Sin compromiso
clínico 50% proteínanormal (portador FQ)
Conducto
deferente 10% proteína normal Glándula sudorípara Vía aérea 4,5% 60% CFTR con 15% actividad 1% <1%10% CFTR con15% actividad Páncreas
Figura 2.- Expresión de la actividad normal de la proteína CFTR en relación con el tejido comprometido
Tabla 1.- Funciones de la proteína CFTR
*ENAC: Canales de Sodio Sensibles
• Equilibrio del agua • Mecanismo de defensa
• Propiedades de ligazón de Pseudomonas
aeruginosa
• Acción sobre canales de ENAC* • Acción sobre la rectificación de canales
de cloro
• Acción sobre los canales de potasio • Acción sobre canales de bicarbonato • Acción sobre canales de acuaporina • Activación de las ß defensinas humanas-1
98
lo que sugiere que la "hiperabsorción" de sodio está incre-mentada dos o tres veces en los pacientes con FQ. Es probable que el defecto en ENaC sea secundario al defecto de la proteína CFTR (Figura 3). El transporte de electrolitos es parcialmente responsable de la cantidad y composición del fluido en la superficie de la vía aérea (ASL: airway surface
liquid)(9). El ASL es una fina capa de 20-25 µm de profundidad
de los cuales sólo 10 µm es líquido y el resto moco. El ASL provee una efectiva barrera defensiva frente a toxinas y agentes infecciosos, además de mantener un estado de hidratación “normal”. La relación entre FQ, CFTR y alteración del ASL ha sido motivo de dos teorías opuestas (Figura 4). Ambas teorías explican en parte, la infección temprana y persistente de la vía aérea. La hipótesis del volumen sostiene que CFTR regula el equilibrio del ASL mediante un transporte isotónico; bajo esta perspectiva, la deshidratación de la vía aérea interfiere con el trabajo y limpieza ciliar, produciendo un incremento de las bacterias e iniciando un proceso de inflamación. Existen trabajos que demuestran que el ASL obtenido de nariz de pacientes con FQ muestra igual osmo-laridad que los sujetos controles; por su parte la hipótesis de
la osmolaridad sostiene que en condiciones de salud, el ASL
es hipotónico y la desproporcionada absorción de sal produce un incremento en la concentración de NaCl del orden de los 50 mM. A estas concentraciones las moléculas defensivas anti-bacterianas (defensinas ß1 y ß2) son inactivas. Ya que los pacientes con FQ pierden la función de CFTR, ASL es relativamente inactivo, impidiendo la función de éstas molé-culas defensoras, con una multiplicación de P. aeruginosa en cultivos celulares. No existe un consenso único que determine cuál ni cómo es la tonocidad del ASL en los sujetos con FQ.
Existen serias limitaciones técnicas en la recolección de las muestras de ASL(10,12).
Es muy probable que las secreciones viscosas de los pacientes FQ sea el resultado de la pobre hidratación del ASL secundaria a una secreción anormal de cloro y una hiperab-sorción de sodio, por lo que los tapones mucosos resultantes impiden la limpieza ciliar normal promoviendo la sobrecolo-nización con bacterias. Estas bacterias encuentran un medio microaerófilo con condiciones favorables para crecer e inducir una respuesta inflamatoria permanente, responsable de la destrucción final del tejido pulmonar. Este medio pobre en oxígeno, gatilla un cambio de la forma no mucoide a la forma mucoide(13). Además del ASL, la disfunción de CFTR puede
predisponer la adherencia de bacterias a la vía aérea y esto puede resultar en un aumento de la actividad de células inflamatorias. La función de estas células puede estar mal regulada en los pacientes con FQ. Se ha visto, en modelos in vitro, que las altas concentraciones de cloro y sodio inactivan la ß-defensina-1 humana, un péptido natural presente en la superficie de la vía aérea(14). Se ha postulado que CFTR puede
actuar por sí mismo como receptor de ligazón y endocitosis contra P. aeruginosa, función que estaría perdida en los pacientes con FQ(15).
Otros genes involucrados
Algunos estudios interesantes, exploraron el efecto de otras mutaciones en genes y el polimorfismo en los fenotipos de FQ, tratando de explicar la variabilidad de los pacientes homocigotes para ∆F508(16). Por ejemplo, el gen de la
1-antitripsina y sus mutaciones S y Z han sido involucrados en
Tomado y modificado de News Physiol Sci 2001;16:167-170.
NORMAL
Líquido en la superficie de la vía aérea
FIBROSIS QUISTICA Apical Moco ABSORCION Basolateral Glándula submucosa Na CIH 2O SECRECION Na CI H2O Superficie epitelial Figura 3.- Actividad de la proteína CFTR en la membrana celular del humano
99
las formas leves. En contraste, el gen de la lectina ligadora de manosa (MBL) esta asociado a peor pronóstico(17). MBL es
parte del sistema inmune innato de todo ser humano y es particularmente importante en los primeros meses de la vida. Existe una asociación entre los sujetos portadores de alelos defectuosos con una peor función pulmonar, especialmente los pacientes con FQ crónicamente infectados por P. aeruginosa. El factor de transformación de crecimiento ß (TGF-ß1) es también un importante modificador de genes. Diversos polimorfismos han sido asociados a fibrosis pulmonar y mayor gravedad de la enfermedad. Estas áreas de investigación están actualmente en desarrollo y los genes que codifican citoquinas como IL-1, IL-10 y el factor de necrosis tumoral (TNF) están siendo estudiados.
Microbiología
Staphyloccocus aureus y Haemophilus influenzae son las bacterias
más frecuentemente aisladas en el tracto pulmonar de niños con FQ. A diferencia de otras enfermedades, la FQ exhibe una clara distribución de gérmenes adquiridos en función de la edad. S. aureus es usualmente el primer patógeno aislado de la vía aérea de los pacientes con FQ, con una tasa de infección que disminuye con la edad, mientras que por su parte la tasa de P. aeruginosa se incrementa. La presencia de
S. aureus en el tracto respiratorio en forma intermitente debe
obligar a su erradicación completa por ser quien mayor destrucción produce en la vía aérea. A través de este invasor primario, la P. aeruginosa ve facilitada su entrada y posterior
Tomado y modificado de Am J Respir Crit Care Med 2003;168:918-51.
A. Hipótesis del volumen
ENa C
Figura 4.- Representación esquemática de las hipótesis del volumen y la osmolaridad
B. Hipótesis de la osmolaridad
colonización. Si bien ambas bacterias pueden coexistir, el desarrollo abundante de P. aeruginosa puede inhibir el creci-miento de S. aureus(18).
H. influenzae, una bacteria muy difícil de cultivar por sus
requerimientos metabólicos, puede producir colonización crónica con deterioro significativo de la función pulmonar. La persistencia de al menos, un cultivo positivo a S. aureus y/o
H. influenzae debe alertar al médico hacia la sospecha de FQ. P. aeruginosa produce la infección pulmonar crónica más
severa y se asocia a un deterioro progresivo de la función pulmonar; su aparición por primera vez en las secreciones bronquiales es indicación de antibioticoterapia agresiva aunque no exista ningún indicador clínico de exacerbación. En la mayoría de los pacientes la infección por P. aeriginosa es iniciada por cepas no mucoides y la transición a la variante mucoide se relaciona con el incremento de anticuerpos antipseudomonas(19) . Aún con el empleo de terapias antibióticas
agresivas, la infección por la forma mucoide de P. aeruginosa puede no ser erradicada, probablemente por la pobre pene-tración del antibiótico dentro del “biofilm” del ASL(18). Bur-kholderia cenocepacia (previamente denominada BurBur-kholderia cepacia, y antes de ello, Pseudomonas cepacia) emergió en
1970 como un patógeno en FQ. Debido a la evidencia de infección cruzada y al impacto sobre la función pulmonar (especialmente en adolescentes y adultos), todos los centros tienden a aislar a aquellos pacientes colonizados con esta bacteria. A menudo es muy resistente a todos los antibióticos y fácilmente transmisible. Nuevos organismos, como la
Stenotrophomonas maltophilia, han sido descritos, aunque
aparentemente sin un impacto claro en las pruebas de función pulmonar o en la sobrevida. (B1) (A1) CFTR Na+ CI -Na+ CI- H2O CI -Na+ CI- H2O CI -(B2) (A2) Na+ CI -Apical ENa C CFTR H2O TJ Basal K+ K+ H2O K+ K+ ENa C CFTR
Bomba Na-K Bomba Na-K
Bomba Na-K
FQ
FQ
Aspectos básicos de la Fibrosis Quística
TJ
Tomado y modificado de N Engl J Med 1996;335:179-88. Leucotrieno B4 IL-8 Incremento de PMN Incremento de
IL-8 Ruptura del receptor de complemento Ruptura de Inmunoglobulinas Persistencia de bacteria Elastasa Secreción de macromoléculas Degradación de elastina Tapones en vía aérea Daño estructural bronquiectasis Liberación de O2 y peróxido de hidrógeno REFERENCIAS
1. Cystic Fibrosis Foundation. Cystic fibrosis Foundation Patient Registry Annual Report 2000. Bethesda: Cystic Fibrosis Foundation, 2001.
2. Ratjen F, Doring G. Cystic fibrosis. Lancet 2003;361:681-9.
3. Rommens J, Iannuzzi M, Kerem B. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping. Science 1989;245:1059-1065. 4. revisado el 07 de Junio del 2005.
5. Navarro H, Kolbach M, Repeto G. et al. Correlación genotipo-fenotipo de un grupo de pacientes con fibrosis quística. Rev Med Chil 2002;130:475-81. 6. Molina G, González F, Cvae R. et al. Estudio clínico-genético molecular de la
fibrosis quística en la V Región, Chile. Rev Med Chil 2002;130:850-8. 7. Mckone E, Emerson S, Edwards K, Aitken M. Effect of genotype on phenotype
and mortality in cystic fibrosis: a retrospective cohort study. Lancet 2003;361: 1671-6.
8. Gibson R, Burns J, Ramsey B. Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:918-51.
100
Infección vs. inflamación: el dilema
La interacción infección e inflamación en FQ es compleja (Figura 5). Existe evidencia que muestra una respuesta infla-matoria exagerada aún en ausencia de infección. La infiltración de neutrófilos y los niveles de IL-8 como respuesta a una infección están incrementados en la vía aérea de FQ(20). Khan
y colaboradores mostraron que los niños con FQ tienen un incremento en el número de neutrófilos y de interleukina 8 (IL-8) en lavado broncoalveolar (LBA) a las 4 semanas de vida, aún sin ninguna evidencia de infección(21). Por su parte,
otros grupos sugieren que la infección precede a la inflama-ción. Los niveles de IL-10, un poderoso anti-inflamatorio endógeno, en LBA permanecen inhibidos aún después de erradicada la infección(22), lo cual hace más susceptible a la
célula frente a una excesiva respuesta inflamatoria neutrofílica ante futuras infecciones principalmente por S. aureus o P.
aerurigosa (Figura 5).
Diferentes líneas celulares de FQ infectadas por P. aeruginosa muestran incremento de los niveles de TNFα, IL-6 y IL-8 en comparación con líneas celulares de sujetos normales. Existe un defecto en la regulación de diversas citoquinas. Los neutrófilos provenientes de pacientes con FQ eliminan más niveles de elastasa y oxidantes y menos L-selectina que sujetos controles, además de una exagerada respuesta frente a estimulación con IL-8 y TNFα(20). L a actividad neutrofílica es
sensible a los niveles de concentración de electrolitos mos-trando una disminución en medio hipo o hipertónicos. El oxido nítrico (NO) tiene propiedades anti-microbianas e influye en la actividad mucociliar modulando la actividad de diversos canales. NO puede ser protector frente ala inflama-ción. Una falla en el incremento de los niveles de NO puede
Figura 5.- Interacciones fisiopatológicas entre inflamación e infección
predisponer a la inflamación de la vía aérea. Los bajos niveles de NO modulados por una deficiente actividad de CFTR es un modelo atractivo para establecer una relación en FQ(23).
En resumen, es muy probable que sean muchos los distintos mecanismos que participan en forma simultanea en la des-trucción de la vía aérea. Todos esto procesos determinan la expresión fenotípica de la enfermedad en diferentes grados. Si bien el proceso inflamatorio se inicia en forma muy precoz en la vida, la respuesta inflamatoria exagerada frente a infec-ciones posteriores por patógenos como S. aureus y P. aeruginosa tiene una implicancia más crítica en la injuria y remodelación del epitelio ciliar respiratorio. Esto pude tener un significado importante para la pesquisa y el manejo cada vez agresivo con antibióticos y drogas anti-inflamatorias. Aun existe mucho por aprender acerca de estos procesos, pero indudablemente; el comprenderlo ayudará a establecer conductas más efectivas en términos de sobrevida.
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Grupo Técnico Programa Nacional de Fibrosis Quística
Unidad de Salud Respiratoria
Subsecretaría de Redes Asistenciales, Ministerio de Salud
Correspondencia: Pedro Astudillo. Jefe de Unidad de Salud Respiratoria. Ministerio de Salud. E-mail: pastudillo@minsal.cl
NEUMOLOGIA PEDIATRICA ISSN 0718-3321
Programa Nacional de Fibrosis Quística:
Manual técnico de diagnóstico y tratamiento respiratorio
disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl
Resumen
La Fibrosis Quística (FQ) es la enfermedad hereditaria letal más frecuente en raza blanca. Su carácter multisistémico obliga a conocer los distintos aspectos involucrados en su manejo a fin de optimizar los resultados del tratamiento y los recursos invertidos en el tema, tanto en el sector público como el privado. En este documento se presentan, en estilo de manual, las normativas del Ministerio de Salud de Chile en cuanto a los principales aspectos del diagnóstico como también el tratamiento de las manifestaciones respiratorias de la enfermedad.
Palabras Claves: Fibrosis quística, diagnóstico, tratamiento, norma técnica, niños
INTRODUCCION
La Fibrosis Quística (FQ) es la enfermedad hereditaria letal más frecuente en raza blanca. Se transmite de manera autosómica recesiva, de tal modo que una pareja de portadores tiene una probabilidad de 25% de un hijo con FQ en cada embarazo. En Chile, de acuerdo con la mezcla racial existente y los estudios de las mutaciones, se estima una incidencia probable de 1:6.000 a 1:8.000 recién nacidos vivos, con aproximadamente 30-40 casos nuevos anuales.
La enfermedad se produce por una mutación en el gen que codifica para la proteína CFTR (proteína reguladora de conductancia transmembrana de la FQ), ubicado en el brazo largo del cromosoma 7. A la fecha se han descrito más de 1.500 mutaciones que la determinan, siendo la más común la llamada mutación ∆F508. El defecto de la proteína provoca un trastorno del transporte de cloro y sodio por las células de los epitelios, generándose un gran espesamiento de las secreciones, que determina daños en los epitelios secretores, siendo los principales órganos afectados el pulmón, páncreas, hígado, la piel, el aparato reproductor masculino y otros. La sobrevida media en los países desarrollados supera los 30 años, cifra que aún está lejos de alcanzarse en Chile. El presente documento constituye la Norma Técnica de Diagnóstico y Tratamiento Respiratorio de la FQ en nuestro país y representa la unificación de criterios de diversos especialistas del medio.
DIAGNOSTICO
Este es uno de los aspectos más relevantes en el manejo de la enfermedad. En Chile, hay dos aspectos importantes que
es necesario mejorar: el subdiagnóstico y el diagnóstico tardío. Ambos determinan un inicio no oportuno del tratamiento, incrementándose la gravedad del daño, especialmente pulmonar y nutricional, dado que se ha demostrado que la intervención precoz mejora el pronóstico. Por lo anterior, es fundamental realizar el diagnóstico en la forma lo más precoz posible.
Test del sudor
Este es el examen fundamental para la comprobación del diagnóstico. Su solicitud debe ser hecha frente a la sospecha clínica, después del primer mes de vida del paciente. La técnica estándar es la de Gibson y Cooke, que consiste en recolección del sudor inducida por Iontoforesis con pilocarpina, midiendo el cloro con cloridómetro digital. Una técnica alternativa, de buen rendimiento, considerada de screening, es la toma de muestra con sistema Macroduct® y medición del cloruro de sodio a través de conductividad (Tablas 1 y 2). Se debe tener presente que puede haber valores falsos negativos por: falla técnica; primer mes de vida; edema e hipoproteinemia entre otros.
¿A quiénes se debe practicar el test del sudor?
Debido a que la presentación clínica de esta enfermedad es muy variada, es necesario hacer una mejor selección de los pacientes derivados para estudio que la utilizada hasta la fecha. En 1995, la OMS publicó criterios de sospecha diagnóstica de Fibrosis Quística a las distintas edades. El grupo de trabajo del Ministerio de Salud ha decidido simplificar la sospecha, estableciendo criterios de derivación para test de sudor, desde los distintos niveles de atención.
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Derivación oportuna
Se debe derivar para practicar Test de sudor a los niños con al menos uno de los siguientes antecedentes:
1. Neumonía a repetición (2 o más)
2. SBO refractario a tratamiento o persistente 3. Tos crónica de causa no precisada
4. Diarrea crónica, esteatorrea 5. Desnutrición crónica
6. Edema e hipoproteinemia en el lactante 7. Íleo meconial
8. Prolapso rectal
9. Ictericia neonatal prolongada 10. Obstrucción intestinal distal
11. Hepatomegalia y/o enfermedad hepática inexplicadas 12. Hermano con diagnóstico de FQ
13. Hermano fallecido por causa respiratoria Otros hallazgos que sugieren FQ
1. Imágenes radiológicas intersticiales o retículo-nodulares persistentes o crónicas
2. Bronquiectasias 3. Hipocratismo digital
4. Presencia de Pseudomonas aeruginosa o
Staphylococcus aureus en esputo, a cualquier edad. Estudio genético
Debe efectuarse en todos los casos que ingresan al Programa Nacional. En la FQ confirmada, tiene utilidad en la
caracterización clínica, de severidad y en el pronóstico. En los casos de duda diagnóstica, puede ser un examen confirmatorio si se demuestra la presencia de mutación en los dos alelos.
Screening neonatal
No está disponible actualmente en Chile.
CLASIFICACION DE LA SEVERIDAD
Su objetivo es establecer canastas de prestaciones, costos y presupuestos, pero no determina el manejo individual de cada paciente. Se establece según el puntaje clínico de Schwachman - Kulczicky y el puntaje radiológico de Brasfield (Tabla 3).
Si ambos puntajes no establecen el mismo grado de severidad, debe considerarse el más grave. Por otra parte, si el puntaje establece como grado de severidad a un paciente como leve, pero éste tiene insuficiencia pancreática, debe ser catalogado inmediatamente como moderado. Finalmente, los pacientes infectados crónicamente P. aeruginosa deben ser clasificados en un grado superior de severidad al que les asignó el puntaje inicialmente.
EXÁMENES COMPLEMENTARIOS Exámenes Generales
1. Hemograma, VHS, PCR. Tabla 1.- Valores de referencia según la técnica de Macroduct más conductividad Valores Resultado Conducta
> 80 Eq NaCl mmol/L Positivo Confirmar diagnóstico con la técnica de Gibson y Cooke 50 a 80 Eq NaCl mmol/L Limítrofe Repetir test con técnica de Gibson y Cooke
< 50 Eq NaCl mmol/L Negativo En términos generales descarta diagnóstico. Ante fuerte sospecha clínica, reevaluar por especialista
Programa Nacional de Fibrosis Quística: Manual técnico de diagnóstico y tratamiento respiratorio
Tabla 2.- Valores de referencia según la técnica de Gibson y Cooke Valores Resultado Conducta
Cloro > 60 mEq/L Positivo El test debe repetirse para certificar el diagnóstico
Cloro 40-60 mEq/L Limítrofe • Repetir el test: En caso de duda, frente a una alta sospecha clínica, debe derivarse al especialista.
• Si se dispone de estudio genético está indicado hacerlo Cloro < 40 mEq/L Negativo En términos generales descarta diagnóstico. Ante fuerte
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2. Perfil bioquímico
3. Electrolitograma plasmático 4. Inmunoglobulinas séricas
Evaluación Respiratoria
Radiografía de tórax en proyección AP y lateral
Debe efectuarse al momento del diagnostico para establecer grado de severidad (puntaje de Brasfield).
Función pulmonar
La espirometría y la curva flujo-volumen deben efectuarse desde los 5-6 años de edad según la colaboración de cada niño. Las pruebas de función pulmonar se correlaciona con el grado de avance de la enfermedad. El primer parámetro en comprometerse es el flujo espiratorio forzado en la porción 25-75% (FEF25-75%) que refleja compromiso de vía aérea
pequeña. El volumen espiratorio forzada en el primer segundo (VEF1) permite anticipar y evaluar exacerbaciones agudas y
la respuesta al tratamiento, siendo además el principal parámetro de seguimiento, orientando el pronóstico. La espirometría debe realizarse idealmente en cada visita (2-3 meses), siendo el periodo mínimo cada 3 meses y además en cada una de las exacerbaciones bronquiales.
Saturación arterial de oxígeno
Practicar oximetría de pulso en cada control ambulatorio. La disminución de los valores puede indicar una exacerbación aguda o, en los casos más graves, la instalación de una insuficiencia respiratoria crónica oxígenodependiente.
IgE total anual
Ver sección de Aspergillosis Broncopulmonar Alérgica
Estudio bacteriológico de esputo
La muestra para cultivo bacteriológico corriente se debe tomar todos los meses. En los niños pequeños, se debe tomar la muestra mediante la asistencia kinésica mientras que en los niños mayores mediante la tos autoinducida. Efectuar
mensualmente en pacientes estables o cada vez que se presente una descompensación o exacerbación bronquial. Una muestra adecuada debe contener menos de 10 células epiteliales y más de 25 polimorfonucleares (PMN) por campo. Se puede inducir el esputo mediante la nebulización con solución hipertónica al 5-6% durante 10 minutos; si esta fracasa la obtención del esputo deberá ser mediante una muestra de hisopado faríngeo. Los requisitos para un confiable estudio bacteriológico se muestran en el anexo 2.
Tomografía computada de tórax
Los cambios tomográficos en la TAC de alta resolución se correlacionan estrechamente con el puntaje clínico y de la función pulmonar. Son precoces e incluso aparecen antes de los cambios espirométricos, por lo que son de gran importancia pronóstica y para la evaluación del grado de avance del daño pulmonar.
El examen ideal debiera consistir en cortes de 1,5-2 mm de grosor y a intervalos de 10 mm, desde el ápice pulmonar hasta debajo del ángulo costo-frénico. Se requiere técnica helicoidal en los menores de 5 años. La TAC de alta resolución debe ser realizada para la evaluación inicial después del diagnóstico, y luego una vez por año.
Tomografía computada cavidades paranasales
Después de los 5 años, solicitar anualmente en los fenotipos severos y cada 2 años si no hay falla pancreática. Se debe buscar signos de sinusitis crónica.
TRATAMIENTO
Kinesiterapia respiratoria
Es la principal herramienta del tratamiento respiratorio. Debe ser practicada en todos los pacientes por lo menos dos veces por día desde el momento del diagnóstico de la enfermedad de forma permanente y aumentar el número de intervenciones en los períodos de crisis o sobreinfección. Existen dispositivos de ayuda para una adecuada kinesiterapia como:
• PEP mask: Mascarilla con una válvula inspiratoria y otra espiratoria que ofrecen resistencias espiratorias variables. El nivel de presión espiratoria positiva es monitorizado a través de un manómetro.
Grupo Técnico Programa Nacional de Fibrosis Quística
Tabla 3.- Clasificación del grado de severidad en Fibrosis Quística
Grado de severidad Clínica o puntaje de Shwachman Radiografía de tórax o puntaje de Brasfield
Leve 75-100 20-25
Moderado 41-74 10-19
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• Flutter® y Acapella®: Dispositivos manuales que generan impulsos de presión positiva oscilatoria en la vía aérea al espirar a través del ellos.
• Chaleco vibrador. Chaleco inflable conectado a un compresor de pulsos, generando oscilación de alta frecuencia sobre la pared torácica.
Deportes y recreación
Realizar actividad física y deporte tan pronto como le sea posible, de preferencia deportes aeróbicos.
Capacitación y educación
A los padres, familiares y al propio paciente. Medidas de prevención
Mantener el plan de vacunación habitual más antigripal cada año. Además, se debe administrar vacuna antineumocócica, antihepatitis A y B y antivaricela.
Con el fin de evitar infecciones cruzadas se recomienda
Tabla 4.- Puntaje de gravedad en Fibrosis Quística, según la tomografía computada de tórax: Score de Brody
Categoria o 1 2 3
Severidad bronquiectasias Ausente Leve: diámetro lumen Moderado: lumen 2 Severo: lumen más de ligeramente mayor que o 3 veces el de los 3 veces el de los el de los vasos adyacentes vasos adyacentes vasos adyacentes Severidad del Ausente Leve: grosor pared Moderado: grosor Severo: grosor pared engrosamiento bronquial igual al diámetro pared bronquial bronquial más de 2
de vasos adyacentes mayor a y hasta 2 veces el diámetro veces el diámetro de de los vasos los vasos adyacentes adyacentes Extensión de las Ausente 1 - 5 6 - 9 Más de 9 bronquiectasias*
Extensión de los impactos Ausente 1 - 5 6 - 9 Más de 9 mucosos*
Extensión de las Ausente 1 - 5 6 - 9 Más de 9 saculaciones
o abcesos*
Generaciones Ausente Hasta la cuarta Hasta la quinta Hasta la sexta y distal bronquiales
involucradas en bronquiectasias o en impactos mucosos
Severidad de las bulas Ausente Unilateral, no mayor de 4 Bilateral, Mayor de 4 no mayor de 4
Severidad del enfisema * Ausente 1 - 5 Más de 5 No aplicable Severidad del mosaico Ausente 1 - 5 Más de 5 No aplicable de perfusión*
Severidad del colapso o Ausente Subsegmentaria Segmentaria o lobar No aplicable consolidación
(*) Número de segmentos broncopulmonares
no enviar a Sala Cuna, citaciones diferidas, crear policlínico especial interespecialidad, hospitalizar en aislamiento.
ANTIBIOTICOS
Tratamiento antibiótico en la exacerbación
Debe plantearse la presencia de exacerbación y tomar cultivo de expectoración ante la presencia de dos o más de los siguientes síntomas y signos:
• Aumento de la tos y/o secreciones bronquiales • Cambio en el volumen, apariencia y color de la
expectoración
• Aparición de hemoptisis o expectoración hemoptoica • Aumento de la frecuencia respiratoria o de la disnea • Nuevos hallazgos en la auscultación pulmonar • Nuevos infiltrados en la radiografía de tórax
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• Deterioro de las pruebas de función pulmonar (caída de VEF1 ≥10% y/o reducción de 2 o más puntos en
la saturación de O2)
• Pérdida del apetito, decaimiento, baja de peso • Fatiga o disminución de la tolerancia al ejercicio • Fiebre (infrecuente en FQ)
• Leucocitosis y/o aumento de VHS
Debe considerarse diagnóstico diferencial con etiología viral durante períodos epidémicos. Frente a la exacerbación, el paciente debe hospitalizarse en aislamiento, tomar cultivo para bacterias, hongos y mycobacterias, e iniciar tratamiento antibiótico.
a) Paciente con cultivos previos negativos: Cloxacilina + Amikacina + Ceftazidima hasta la llegada del cultivo. Si es positivo, el tratamiento debe adecuarse al micro-organismo encontrado y su antibiograma (ver trata-miento específico, Tablas 5 y 6). Si es negativo, com-pletar 2 semanas de tratamiento. Frente a la presencia
de Pseudomonas aeruginosa siempre asociar 2 antibió-ticos.
b) Paciente con cultivos previos positivos: iniciar según el resultado de su último cultivo:
• Staphylococcus aureus meticilino sensible: Cloxacilina
IV x 21 días. Se puede cambiar a vía oral después de la segunda semana
• Staphylococcus aureus meticilino resistente: Vancomicina
IV x 21 días
• Pseudomonas aeruginosa: Asociar Ceftazidima +
Amika-cina, por vía IV, por un mínimo de 14 días.
• Pseudomonas resistente a Ceftazidima: Asociar 2
antibió-ticos de acuerdo a antibiograma
• Microorganismos habituales (Neumococo, Haemophilus
sp, Moraxella, Streptococcus pyogenes, etc): usar
tratamiento convencional por 14 días. c) Antibióticos de excepción:
• Staphylococcus aureus meticilino resistente, en alérgicos
Tabla 5.- Alternativas de antibióticos orales en Fibrosis Quística
Antibióticos Dosis (mg/Kg/día) N˚ Dosis/día Patógenos Ciprofloxacino 20 – 30 (máx. 1,5 gr/día) 2 PA, SA, HI Cloxacilina 200 (máx. 3 gr/día) 4 SA Flucloxacilina 100 (máx. 2 gr/día) 3 SA Amoxicilina + Acido Clavulánico 100 (máx. 2 gr/día) 3 HI, MC Clindamicina 20-40 (máx. 1 gr/día)
Linezolid* <5 años: 10 3 SAMR >5 años: 20 2 SAMR (máx. 1.2 g/día)
PA: Pseudomonas aeruginosa; SA: Staphylococcus aureus; SAMR: SA meticilino resistente; HI: Haemophilus influenzae; MC: Moraxella catarrhalis; (*) Uso excepcional, sólo en Stafilococccus multirresistente, alergia a vancomicina o para evitar hospitalización en pacientes adultos.
Tabla 6.- Tratamiento antibiótico parenteral en la exacerbación pulmonar de la Fibrosis Quística Antibióticos Dosis (mg/Kg/día) vía intravenosa. N˚ Dosis/día Patógenos Aminoglucósidos
Amikacina 20 (max. 1 gr/día) 2 PA, SA. HI Penicilinas
Cloxacilina 200 (max. 8 gr/día) 4 SA Cefalosporinas
Ceftazidima 200 (max. 8 gr/día) 4 PA, BC, HI Medicamentos de 2ª elección
Vancomicina 60 (max. 2 gr/día) 3-4 SAMR Imipenem 60-100 (max. 3 gr/día) 3-4 PA resistente Clindamicina 20-40 (max. 2,4 gr/día) 3-4 SA o Anaerobios
PA: Pseudomonas aeruginosa; SA: Staphylococcus aureus; SAMR: SA meticilino resistente; HI: Haemophilus influenzae; BC: Burkholdenia cepacia.
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a Vancomicina: Linezolid por via oral o IV.
• Pseudomonas aeruginosa multiresistente: Imipenem,
Ticarcilina.
En toda exacerbación se debe controlar con cultivos semanales durante el tratamiento.
Tratamiento de cultivo positivo sin exacerbación Primera infección por Pseudomonas aeruginosa o
Staphylococcus aureus
Tratar siempre en forma agresiva para evitar que la infección se haga crónica:
• Pseudomonas aeruginosa: Uso ambulatorio de
Tobra-micina o Colistín en aerosol más Ciprofloxacino oral por 3 semanas. Si no se dispone de Tobramicina o Colistín, hospitalizar y tratar igual que una exacerbación
• Staphylococcus aureus: Cloxacilina o Flucloxacilina
por vía oral durante 3 semanas, asociado a cefadroxilo o clindamicina oral. Si es meticilino resistente: hospitalizar y tratar con Vancomicina IV por 3 semanas.
Infección endobronquial crónica
Se define como la presencia de cultivos positivos en más de la mitad de las muestras durante 1 año calendario. El tratamiento tiene como finalidad disminuir la carga bacteriana, pero no pretende necesariamente negativizar los cultivos (Tabla 7).
• Pseudomonas aeruginosa: Se usa tratamiento en ciclos
de un mes, seguido de un mes de descanso: Tobramicina, sulfato de Colistín, o Gentamicina por vía inhalatoria, en orden de preferencia. En casos seleccionados, se hospitalizará el paciente en forma programada para tratamiento IV.
• Staphylococcus aureus: Se tratan sólo las
exacerba-ciones, no la infección crónica
Infección intermitente
Se define como la presencia de cultivos positivos en menos de la mitad de las muestras durante 1 año calendario.
• Pseudomonas aeruginosa: Uso ambulatorio de Colistín
en aerosol más Ciprofloxacino oral por 3 semanas. Si no se dispone de Colistín, hospitalizar y tratar igual que una exacerba-ción. Se usa el doble de dosis de Colistín respecto de la primera infección.
• Staphylococcus aureus: Se tratan sólo las
exacerbacio-nes, no la infección crónica. Tratar igual que en la primera infección
BRONCODILATADORES Beta2 agonistas de acción corta
Deben usarse en aerosol presurizado con aerocámara antes de kinesiterapia, tratamientos nebulizados y ejercicio, como también a libre demanda en aquellos pacientes que presentan clínicamente sibilancias y que demuestran respuesta broncodilatadora significativa.
Beta2 agonistas de acción prolongada
Utilizar en aerosol presurizado con aerocámara, asociado a corticoide inhalado, en mayores de 2 años, en los casos de hiperreactividad bronquial grave y se demuestren beneficios clínicos y/o funcionales.
CORTICOESTEROIDES Corticoides sistémicos
Usar en obstrucción aguda severa de la vía aérea como cura corta de 5-7 días, en dosis de 1-2 mg/kg/día con tope de 40 mg/día, en dosis única matinal.
Corticoides inhalatorios
Indicado en pacientes con hiperreactividad bronquial demostrada.
MUCOLÍTICOS DNasa (ViscozymeMR)
a) Usar en exacerbaciones durante la hospitalización, independientemente de la edad
b) Uso crónico en pacientes estables: Indicado en los siguientes casos:
• Pacientes de 6 años o más, capaces de realizar pruebas de función pulmonar reproducibles (variabilidad entre test < 5%)
• VEF1 ≥40% del esperado
• Deterioro de al menos 10% en su función pulmonar basal, corroborado durante 3 meses en pruebas mensuales
• Pacientes que cumplan estrictamente la terapia conven-cional
La dosis a emplearse será 2,5 mg (2,5 ml) sin diluir, en nebulizador PARI LC jet plus hasta que se consuma todo (10-15 minutos) en días alternos. Previa a la nebulización debe administrarse 2 puff de Beta2 agonista y posterior a ella (no más de 2 horas), una sesión de kinesiterapia. Luego de 2 meses, durante un periodo de estabilidad, debe evaluarse la respuesta clínica y funcional. Si no continúa la caída o si hay mejoría de la función pulmonar se debe continuar y reevaluar a los 3 y 6 meses. Si continúa el deterioro, se suspende tratamiento por falta de respuesta. Los efectos adversos mas frecuentes son alteraciones de la voz, faringitis, edema facial y malestar gástrico que son transitorios y no constituyen indicación de suspensión de la droga.
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Solución hipertónica al 5%
• Es una alternativa barata y segura
• Se prepara con solución de NaCl al 10%, diluida con agua bidestilada en partes iguales. De la solución hiper-tónica al 5% nebulizar 4 ml 2 veces al día
• Usar sola o alternada con a DNasa
• Medir con función pulmonar a los 3 meses y continuar dependiendo del resultado
• La secuencia para su administración será (en los pacien-tes que usan mas de un fármaco por vía inhalatoria): primero Beta2-agonista, luego DNasa, luego kinesio-terapia y finalmente antibiótico.
Otros mucolíticos (orales o inhalatorios) No tienen indicación en FQ.
ANTINFLAMATORIOS: Azitromicina
Indicar en pacientes que tengan o hayan tenido infección por Pseudomonas aeruginosa. Usar tres veces por semana, una vez al día, en las siguientes dosis:
• < 25 kg: 10 mg/kg/día • 25-40 kg: 250 mg/día • > 40 kg: 500 mg/día
TRASPLANTE DE PULMON
En nuestro país es un procedimiento de excepción que debe ser evaluado en cada caso por un equipo multidisciplinario. Se puede considerar en pacientes en condición estable y con VEF1 inferior a 30%.
Indicaciones
1. FEV1 ≤30% del predicho con:
• Deterioro progresivo de la función pulmonar • Aumento del número de hospitalizaciones • Hemoptisis masiva
• Neumotórax recurrente • Desnutrición progresiva • Caída rápida del FEV1
2. Hipoxemia: PaO2 <55 mmHg
3. Hipercapnia: PaCO2 >50 mmHg
4. Pronóstico de sobrevida estimada <50% a 2 años 5. Interconsulta más precoz en mujeres que tienen peor
pronóstico
Contraindicaciones absolutas
1. Infecciones: VIH-Hepatitis B o C, Tuberculosis 2. Disfunción orgánica mayor
3. Enfermedad cardiovascular severa
4. Enfermedad hepática: Hepatitis infecciosa C 5. Insuficiencia renal: Clearence creatinina < 50 ml/min 6. Compromiso de otros órganos mayores
7. Disfunción familiar (no cumplimiento de tratamiento)
Contraindicaciones relativas
1. Colonización con Stenotrophomonas maltofilia 2. Osteoprosis sintomática
3. Artropatía relacionada a FQ
4. Infección por hongos o micobacterias atípicas 5. Xifoescoliosis severa
6. Uso de altas dosis de corticoides 7. Desnutrición u obesidad 8. Ventilación mecánica 9. Problemas psicosociales 10. Drogadicción
Complicaciones post trasplante
1. Bronquiolitis obliterante (causa principal) 2. Rechazo agudo
3. Infección: viral, bacteriana, hongos y protozoos 4. Toxicidad por inmunosupresores:
a. Nefrotoxicidad b. Hipertensión c. Hirsutismo d. Hiperplasia gingival 5. Diabetes 6. Hiperlipidemia
7. Enfermedad linfoproliferativa post-transplante (EBV) 8. Convulsiones
COMPLICACIONES DE LA FIBROSIS QUÍSTICA Complicaciones respiratorias
• Insuficiencia respiratoria: Tratamiento convencional. • Dolor torácico: El dolor torácico inespecífico es gene-ralmente de origen músculo-esquelético y raramente se origina en el pulmón o pleura. Su tratamiento es sintomático (analgésicos y antiinflamatorios no esteroi-dales).
• Neumotórax y neumomediastino: Se manifiesta como dolor torácico unilateral, de inicio brusco. Se diagnostica con una Radiografía de tórax de pie. El tratamiento debe hacerse en forma habitual.
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Tabla 7.- Terapia antibiótica en aerosol en Fibrosis Quística (usar compresor y nebulizador PARI LCplus)
Antibióticos Dosis c/12 horas Sólo/Asociado Vía Duración Tobramicina* 300 mg Ampolla 5 ml sin diluir Nebulización 10 min Gentamicina 80 mg Diluida en S. Fisiol 2-4 ml Nebulización 5-10 min
*Usar mes por medio
Tabla 8.- Antifúngicos orales en Fibrosis Quística
Antibióticos Dosis (mg/Kg/día) N˚ Dosis/día Patógenos Itraconazol 5 (max. 400 mg/día) 2 ABPA resistente a esteroides
ABPA: Aspergilosis Broncopulmonar alérgica
Anexo
1.-LABORATORIO MICROBIOLOGICO EN FQ Requisitos para el laboratorio
• Tener un protocolo para el procesamiento de las muestras
• Tinción de Gram para determinar si son adecuadas • Utilizar los medios de cultivo recomendados en FQ • Usar test de difusión con disco de Kirby-Bauer para
estudiar susceptibilidad
• Capacidad de reportar fenotipo mucoide para los aislados de P. aeruginosa
• Capacidad de diagnóstico para B. cepacia
Muestras
• Expectoración, hisopado orofaríngeo (en lactantes y niños que no expectoran), lavado broncoalveolar
Programa Nacional de Fibrosis Quística: Manual técnico de diagnóstico y tratamiento respiratorio
Hemoptisis • Hospitalizar
• Suspender drogas potencialmente hemorragíparas o irritantes de vía aérea (aspirina, antibióticos
aerosolizados, etc)
• Reposo en decúbito supino con cabecera levantada a 30°. Si es posible determinar el sitio de sangramiento, colocar en decúbito lateral con el sitio sangrante hacia abajo
• Oxígenoterapia según necesidad • Suspender la kinesiterapia respiratoria
• Tomar hematocrito, hemoglobina y screening de coagulación
• Administrar vitamina K por vía IM (0,5 mg/kg dosis máxima 10 mg) en espera de exámenes y ácido tranexámico (EspercilMR) 30-50 mg/kg/día, fraccionados
cada 6-8 horas, por vía IV.
• Transfusión sanguínea en caso de hemoptisis masiva, con signos de inestabilidad hemodinámica.
• Si la hemorragia persiste, en un paciente hemodinámi-camente estable, realizar endoscopía para ubicar sitio de sangramiento para programar angiografía selectiva con embolización o eventualmente cirugía.
Aspergillosis Broncopulmonar Alérgica
• Sospecha diagnóstica: Deterioro clínico agudo o subagudo no atribuible a otra etiología
• Criterios diagnósticos de diagnóstico: a) IgE total > 1000 UI (Alto valor diagnóstico)
b) Test cutáneo o IgE específica (+) a Aspergillus fumigatus (alto valor diagnóstico)
c) Anticuerpos IgG positivos a Aspergillus (bajo valor diagnóstico)
d) Nuevas imágenes radiológicas (bajo valor diagnóstico) e) Si la IgE total anual es > 500 UI se debe solicitar IgE
específica • Tratamiento
o Corticosteroides sistémicos: Constituye el trata-miento principal
o Prednisona: 2 mg/kg/día (máximo 40 mg diarios) por 2 semanas, luego 1 mg/kg/día por 2 semanas y luego pasar a días alternos por 2-3 meses. La reducción de la dosis dependerá de la respuesta clínica y serológica (IgE total)
o Tratamiento antifúngico: Indicado en casos de mala respuesta a corticoides
o Itraconazole: 5 mg/kg/día, dividido en 2 dosis con un máximo de 400 mg por 3 a 6 meses. Vigilar función renal y hepática (Tabla 8).
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• De excepción: Biopsia pulmonar, punción transtraqueal o punción pulmonar percutánea.
Técnica
• Hisopado orofaríngeo: Utilizar una tórula gruesa desde la pared posterior de la faringe pasando sobre las amígdalas. Colocar en frasco estéril con o sin medio de trasporte.
• Expectoración: Aseo de la cavidad oral previa a la toma. Hacer una inspiración profunda y un esfuerzo de tos evitando contaminación con saliva. Si el paciente no es capaz debe ser tomado con kinesiólogo. Colocar en frasco estéril de boca ancha sin medio de transporte. Una alternativa es el esputo inducido (solución hipertónica).
• Lavado Broncoalveolar: Los anestésicos locales pueden inhibir crecimiento bacteriano, por tanto la muestra debe procesarse rápidamente.
Transporte de la muestra
Rápido (idealmente menor a 3 horas) y procesar inmediata-mente o guardar a 4º C. Identificar la muestra como: FQ (para procesamiento especial).
Procesamiento de la muestra
Estudio de gram: Evaluar la calidad de la muestra, mediante la presencia de células descamativas mas de 10 células por campo y la probabilidad del agente etiológico.
Tabla 9.- Medios de cultivo específico en Fibrosis Quística Agente Medios de cultivo
S. aureus Agar manitol salado
H. influenzae Agar chocolate + Bacitracina
P. aeruginosa Agar Mac Conkey
B. cepacia PC agar : Pseudomonas cepacia agar
BCSA : agar selectivo B. cepacia
OFPBL agar: oxidativo/fermentativo, Polimixina B, Bacitracina, lactosa Requiere confirmación de un laboratorio de referencia
S. maltophilia Agar Mac Conkey
Agar VIA: Agar manitol + Vancomicina + Imipenem + Anfotericina B
A. xylosidans Agar Mac Conkey
Mycobacterias no TBC Medios cultivo especiales (Agar Lowenstein-Jensen o Agar Midelbrook) Crecimiento lento
Descontaminación con NaOH 1% y ácido oxálico 5%
Cultivos (ver Tabla 9) Test susceptibilidad
• P. aeruginosa y cepacia: Difusión con disco
Kirby-Bauer
• Haemophilus influenzae: Producción de ß-lactamasa
• Stafiloccocus aureus: Resistencia a la oxacilina
Test especiales de susceptibilidad y test de sinergia • Cepas multiresistentes
• Alergia a drogas
• Falla al tratamiento antibiótico convencional • Antes y después de un transplante pulmonar
