Departamento de Ciencias de la Salud
TENDENCIA TEMPORAL DE LA INCIDENCIA DE CÁNCER
EN NAVARRA (1973-1997): EFECTO DE LA EDAD, PERIODO
DE DIAGNÓSTICO Y COHORTE DE NACIMIENTO
Memoria que presenta para la obtención del grado de Doctor, el licenciado en Medicina y Cirugía,
Paulino González Diego Pamplona, Septiembre 2003
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EN NAVARRA (1973-1997): EFECTO DE LA EDAD, PERIODO
DE DIAGNÓSTICO Y COHORTE DE NACIMIENTO
AUTOR:
Paulino González Diego
DIRECTORES DE TESIS:
Dr. Gonzalo López-Abente Ortega
Jefe de Área de Epidemiología del Cáncer
Centro Nacional de Epidemiología
Instituto de Salud “Carlos III” de Madrid (España)
Profesor José Javier Viñes Rueda
Director del Servicio de Docencia,
Investigación y Desarrollo Sanitarios
Departamento de Salud
Gobierno de Navarra. Pamplona (España)
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A mis padres,
por el don de la vida
y del trabajo
A Mª Teresa,
mi compañera
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AGRADECIMIENTOS
envejecimiento; ahora, la posición ha cambiado dramáticamente y la
prevención del cáncer ha pasado a ser una función importante de la salud
pública".
1. Resumen 10
2. Introducción 17
2.1. Contexto general 18 2.2. Situación en el mundo 22 2.3. Situación en España y en Europa 24 2.4. Modelos edad-periodo-cohorte 28
3. Objetivos 40
4. Material y métodos 43
4.1. Diseño del estudio 44 4.2. Fuentes de información 44 4.2.1. Información sobre los casos de cáncer 43 4.2.2. Población a riesgo 45 4.2.3. Clasificación de los tumores 46 4.2.2. Casos y variables incluidas 47 4.2.2. Localizaciones estudiadas 47 4.3.3. Indicadores de control de calidad 48 4.4. Medidas sumarizadoras 48 4.4.1. Tasas brutas 48 4.4.2. Tasas específicas por edad 49 4.4.3. Estandarización de las tasas 50 4.4.3.1 Ajuste de tasas método directo:
todas las edades 51 4.4.3.2 Tasas truncadas 35-64 años 51 4.4.4. Tasas acumuladas y riesgo
4.5.2. Modelo para el cálculo de
tendencia relativa anual 54 4.6. Modelos edad-periodo-cohorte 54 4.7. Variabilidad extrapoisson 61 4.8. Modelos aditivos generalizados 63 4.9. Presentación de resultados 66 5. Resultados 69
5.1. Todos los tumores y todos excepto
cáncer de piel no melanoma 70 5.2. Cáncer de estómago 79 5.3. Cáncer de colon y recto 84 5.4. Cáncer de hígado 89 5.5. Cáncer de páncreas 94 5.6. Cáncer de laringe 99 5.7. Cáncer de pulmón 104 5.8. Melanoma 111 5.9. Cáncer de piel 116 5.10. Cáncer de mama 121 5.11. Cáncer de útero 127 5.12. Cáncer de ovario 131 5.13. Cáncer de próstata 136 5.14. Cáncer de vejiga 141 5.15. Cáncer de riñón 146 5.16. Cáncer tiroides 151 5.17. Linfoma no Hodgkin 156 5.1. Mieloma múltiple 161 6. Discusión 166 7. Conclusiones 179
9. Anexos 203
9.1. Gráficos de tendencias de las tasas de
incidencia ajustadas por edad 204 9.2. Tablas de tasas específicas, tasas crudas,
tasas ajustadas y riesgo acumulado 208 9.3. Tablas de tendencia relativa anual
y de razón de tasas 222 9.4. Indicadores de calidad 231 9.5. Gráficos de la tendencia temporal
del cáncer de mama 233 9.6. Pirámides de poblacional 239 9.7. Número de casos por localización,
sexo y periodo 245
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RESUMEN
JUSTIFICACIÓN
Los registros poblacionales de cáncer son un componente esencial de cualquier programa de prevención y control del cáncer, y un instrumento imprescindible para la investigación. Los registros poblacionales de cáncer son una fuente única de información sobre incidencia y supervivencia de cáncer y junto con la mortalidad pueden ayudar a conocer la carga de enfermedad global por cáncer y las posibilidades de la prevención. En España, los registros poblacionales de cáncer aportan información del 25% de la población y el hecho de estar ubicados en zonas geográficas diferentes, proporciona una visión de las variaciones de la incidencia entre las distintas comunidades del país. La corta vida de la mayoría de los registros poblacionales de tumores de España hace difícil, por el momento, investigar la evolución temporal de la incidencia en la mayoría de ellos. El registro de Navarra constituye una notable excepción, y gracias a sus 33 años de existencia hace posible la realización del presente estudio. El objetivo de esta tesis es investigar la tendencia temporal de la incidencia de cáncer de la Comunidad Foral de Navarra a lo largo del periodo comprendido entre los años de 1973 a 1997; contrastar la incidencia observada con la de otros registros poblacionales de cáncer de España, Europa y del Mundo; e intentar responder en lo posible a la pregunta si la incidencia de cáncer primario en Navarra muestra una magnitud de incidencia y patrón de tendencia homogénea al resto de España y Europa.
Como fundamento metodológico del estudio, partimos de que el análisis de la evolución de la incidencia mediante el cálculo de indicadores sumarizadores clásicos como las tasas ajustadas por edad y sexo, si bien tienen la ventaja de la sencillez, sufren de
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limitaciones significativas, dado que importantes detalles de las tendencias pueden perderse puesto que la tasa ajustada es una media ponderada que se desplaza hacia los grupos de mayor edad ignorando implícitamente los efectos en los grupos de edad más jóvenes [Osmond, 1983; Decarli, 1986]. Si queremos identificar el patrón de cambio futuro debemos prestar más atención a estos grupos de edad. En consecuencia, las tasas específicas por grupos de edad deben ser un componente central del estudio.
El análisis de las tasas específicas agrupadas por generaciones de nacimiento – efecto cohorte– es un factor importante para comprender las tendencias temporales del cáncer, no siendo aconsejable el uso de métodos que lo ignoren sistemáticamente [Holford, 1991]. Este método de análisis, entiende las edades como distintas etapas en la vida de las personas y no como distintos grupos de edad coexistiendo en un mismo momento. Lo más común es que el análisis de las tasas específicas por edad se realice agrupándolas desde una óptica transversal, de ese modo se ha estado desaprovechando la oportunidad de entender los tendencias recientes de cáncer como una consecuencia de los cambios vividos desde la cuna por las sucesivas generaciones. Desde un punto de vista etiológico, es más lógico agrupar a la población en función de la generación a la que pertenece, dado que la cohorte de nacimiento determina la probabilidad y el grado de exposición a muchos factores causales.
Desde la década de 1980 ha resurgido el interés por una epidemiología que estudia la totalidad del ciclo vital. Al estudiar los factores que contribuyen al estado de salud, el enfoque que abarca el ciclo vital subraya la perspectiva temporal, cultural y social que permite considerar las experiencias de vida de una persona desde una visión generacional para encontrar los elementos clave que determinan su salud y su enfermedad [Ben-Shlomo, 2002]. Este enfoque no es una concepción nueva, la idea de que el pasado determina el presente y el futuro de la salud ha sido el modelo predominante de la salud pública en la primera mitad del siglo XX.
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MATERIAL Y MÉTODOS
Realizamos un estudio descriptivo de incidencia mediante modelos edad– periodo–cohorte. La base poblacional de este proyecto es la experiencia de incidencia de cáncer de la población navarra entre los años 1973 a 1997. La investigación incluye al conjunto de la población de Navarra seguida durante 25 años. Se trata de una cohorte dinámica, con entradas y salidas a lo largo del periodo de estudio. Los datos de incidencia proceden del Registro de Cáncer de la Comunidad Foral de Navarra. Los datos de población proceden del Instituto de Estadística del Gobierno de Navarra. A fin de conocer la evolución de la incidencia de cáncer se han calculado indicadores sumarizadores clásicos. Se proporcionan indicadores de la tendencia obtenidos mediante modelos multivariantes log-lineales de Poisson para toda la serie y para los últimos diez años del estudio, a fin de conocer la tendencia más reciente. Se ajustan modelos log-lineales de Poisson para estimar los componentes de la incidencia edad, periodo y cohorte. Para afrontar el problema de la no identificabilidad de los parámetros se han utilizado los criterios de Osmond y Gardner y de Decarli y La Vecchia. Se ha realizado, además, el análisis de la curvatura de los efectos y la tendencia lineal o cambio neto ( net-drift), funciones estimables no afectadas por el problema de la identificabilidad. Se lleva a cabo el diagnóstico y corrección de la sobredispersión. Se han explorado métodos de análisis alternativos mediante modelos aditivos generalizados (GAM) no paramétricos. El proceso computacional se ha realizado, en una parte importante, con software libre –libre acceso a código fuente– y de distribución gratuita en la red. R es un programa estadístico y de gráficos que utiliza lenguaje S, potente lenguaje de sistema.
RESULTADOS
El análisis conjunto de todos los tumores, excluidos los tumores de piel no melanoma, muestra un notable incremento de la incidencia de cáncer en Navarra en el periodo comprendido de 1973 a 1997, en ambos sexos. Las tasas de incidencia ajustadas
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por edad aumentan desde 206,2 a 304,1 casos nuevos por 100.000 personas-año en los hombres y de 143,3 a 190,5 casos nuevos por 100.000 personas-año en las mujeres. El porcentaje de incremento medio es del 1,88% en hombres y del 1,32% en mujeres para cada uno de los 25 años de seguimiento. Las mujeres con edades comprendidas entre 35 a 64 años presentan incrementos medios anules de la incidencia más acusados –incremento anual 2,11%–, hecho que alerta sobre la evolución futura del cáncer en la mujer.
Las generaciones sucesivas de hombres nacidos en Navarra muestran incrementos sostenidos del riesgo de desarrollar cáncer. En las mujeres tras un periodo de estabilización o suave incremento, el riesgo asociado al año de nacimiento aumenta notablemente en las generaciones nacidas después de la década de 1940.
Aproximadamente uno de cada tres hombres y una de cada cinco mujeres residentes en Navarra serán diagnosticados de cáncer antes de cumplir la edad de 75 años, si se mantienen las actuales tasas de incidencia.
Navarra presenta la magnitud de tasas ajustadas de incidencia más elevadas en mujeres y la segunda más alta en hombres tras Mallorca, en relación al resto de registros poblacionales de cáncer de España –de acuerdo a los últimos datos de incidencia publicados por la IARC en 2002 [Parkin, 2002]–.
El cáncer de pulmón es la neoplasia con tasas de incidencia más elevadas en los hombres en el quinquenio 1993-1997. La tendencia de la incidencia muestra incrementos sostenidos de las tasas a lo largo de toda la serie junto a la presencia de aumentos del riesgo para las generaciones más jóvenes.
Las generaciones más jóvenes de mujeres residentes en Navarra, nacidas después de 1940, sufren riesgos crecientes de desarrollo un cáncer de pulmón. El riesgo de padecer este tumor ha aumentado alrededor de un 50% en las dos últimas décadas.
El cáncer de próstata es el tumor maligno más frecuentemente diagnosticado en los varones en el periodo 1993-1997. Todas las generaciones nacidas desde principios del siglo XX sufren incrementos del riesgo de presentar un cáncer de próstata.
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mujeres, representa el 27,4% de todos los cánceres diagnosticados entre las mujeres de Navarra en el quinquenio 1993-1997. Una de cada 16 mujeres tiene riesgo de desarrollar un cáncer de mama antes de los 75 años de edad. La incidencia del cáncer de mama en mujeres supera de forma considerable la del cáncer de pulmón en hombres. La incidencia ha aumentado notablemente en el periodo 1973-1997 variando la magnitud de la tasa de incidencia ajustada de 38,0 a 61,2 casos nuevos por 100.000 personas-año. Este patrón se traduce en un cambio neto anual de la incidencia del 2,9% y aumento del riesgo de presentación de este tumor en las mujeres de Navarra del 62% a lo largo de dicho periodo. La puesta en marcha del programa de screening en 1990 se hace notar en la marcada elevación de las tasas de incidencia que se localiza en el quinquenio 1988-1992.
La evolución del cáncer de colon y recto merece una atención especial. En la actualidad es el segundo tumor en importancia en ambos sexos, si tenemos en cuenta los indicadores de la incidencia y mortalidad. El patrón de evolución muestra notables incrementos anuales de la incidencia, del 3% en los hombres y un 1,7% en las mujeres. Además, se observa cómo la pendiente de incremento es más intensa en el rango de edad de 35 a 64 años, 4% anual en hombres y 2,5% en mujeres. Las generaciones de hombres y mujeres sufren continuas elevaciones del riesgo de sufrir un cáncer colorrectal.
Los tumores malignos que comparten como factores de riesgo fundamentales el hábito tabáquico y/o la ingesta de alcohol, existiendo un efecto multiplicativo cuando se asocian ambos consumos, muestran en el análisis de los componentes de la tendencia, efectos asociados a la cohorte de nacimiento caracterizados por incrementos del riesgo a partir de la década de 1930-1940 en hombres y de 1940 en mujeres.
El cáncer de encéfalo y sistema nervioso central presenta las tasas de incidencia más elevadas de toda España, en ambos sexos. En hombres la magnitud de las tasas de incidencia, a nivel mundial, solo se ve superado por Croacia; en mujeres se sitúa en la zona más alta del rango superior. Globalmente se observa un ascenso medio de la incidencia de un 1,7% anual en mujeres y de un 0,7% anual en hombres.
Navarra ocupa el primer lugar en magnitud de tasas de incidencia de cáncer de tiroides respecto al resto de registros de cáncer de España y se sitúa en la zona alta del
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rango respecto al resto de Europa, en ambos sexos. El riesgo de presentar un cáncer de tiroides se ha multiplicado por tres en hombres y por cuatro en mujeres en las últimas dos décadas. Se observan incrementos del riesgo relativo para las sucesivas generaciones de mujeres y hombres nacidas a partir de 1930, algo más pronunciado en mujeres.
Un grupo de tumores manifiestan fuerte tendencia ascendente pese a no presentar actualmente tasas de incidencia de magnitud elevada. Desde el año 1973 a 1997 se han registrado incrementos de la incidencia superiores o cercanos al 4% anual en ambos sexos en melanoma cutáneo (4,6% en hombres y 5,5% en mujeres), mieloma múltiple (2,7% en hombres y 4,3% en mujeres), y linfoma no Hodgkin (4,5% en hombres y 5,8% en mujeres). A éstos habría que añadir el cáncer de ovario, con un 2,5% y el cáncer de faringe en hombres, con un aumento anual del 4,6%.
El patrón de la incidencia de cáncer en Navarra no muestra todavía signos de estabilización de las tasas de incidencia tanto en hombres como en mujeres. Este patrón es homogéneo con el observado en la mayoría de las regiones del estado Español y sur de Europa. Existiendo un ventana temporal no mesurable respecto al patrón de estabilización o suave descenso de la incidencia de cáncer observada en el Norte de Europa y América.
El cáncer constituye en la actualidad un problema prioritario de Salud Pública en la Comunidad de Navarra. Es la primera causa de muerte en los varones. En mujeres, aunque aún se sitúa en segundo lugar después de las enfermedades cardiovasculares, el cáncer presenta una tasa truncada ajustada (35-64 años) notablemente mayor que aquéllas, y provoca el mayor número de años potenciales de vida perdidos.
Es indudable el esfuerzo que se está haciendo desde múltiples instituciones, pero existen evidencias que hacen necesarias la implementación de nuevas estrategias y el fortalecimiento de las existentes a fin de obtener la prevención y control del cáncer en Navarra más efectiva.
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INTRODUCCIÓN
CONTEXTO GENERAL
El cáncer ha existido desde siempre, pues donde existe una célula hay posibilidad de cáncer. El término cáncer deriva de la palabra griega, καρκινοµα, (cangrejo) que Hipócrates empleó hace veinticuatro siglos para describir las proyecciones radiales semejantes a tentáculos que se extendían de algunos tumores de mama [Ecsedy, 2002].
Se han identificado tumores malignos en momias egipcias y precolombinas de hace 5.000 y 2.500 años, respectivamente; y en los papiros de Ebers y de Edwin Smith (hace 3.500 años) aparece documentada la enfermedad. En obras como De Materia Medica atribuida al médico griego Dioscórides en el siglo I se describen remedios para el cáncer. En ella se proponía, entre otros, el empleo del Crocus autumnale como antitumoral y hoy sabemos que su contenido en colchicina es elevado, o el de Ecballium elaterinal L, del que se ha aislado en 1958 la elatericina, con enérgica actividad frente a sarcomas. El Crocus fue también recomendado por Plinio en el siglo I y por Oribasios en el siglo IV, por Galero y por Ariclea [López, 1999].
El cáncer encuadra un conjunto amplio de patologías complejas caracterizadas por la existencia de una proliferación ilimitada de células, pérdida del reconocimiento de las células tumorales como anómalas y una inadecuada respuesta inmunitaria. Lo que confiere la característica de malignidad a esta proliferación celular es su capacidad para invadir órganos y tejidos y diseminarse a distancia [Hanahan, 2000].
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El cáncer es una enfermedad genética. Existe evidencia experimental de que es el resultado de la acumulación en una célula de alteraciones estructurales en genes relacionados con el control del ciclo celular. Puede decirse que el cáncer es la consecuencia de errores en procesos de señalización que regulan el crecimiento celular. Estos errores, o mutaciones, pueden producirse tanto en aquellos procesos cuya función básica es estimularlo –los protooncogenes– como en aquéllos cuyo papel principal es inhibirlo –genes supresores– [Barbacid, 1999]. El paradigma oncogén–antioncogén postula que, a pesar de los mecanismos de seguridad que el organismo posee para poder soportar una o varias mutaciones, el equilibrio oncogén–protooncogén eventualmente se rompe y surge la neoplasia. El control de la proliferación celular puede alterarse en algunos de los puntos de chequeo o comprobación del ciclo celular provocando una división desmesurada. Las causas que pueden ocasionar esta alteración en las restricciones que limitan la división celular son en la mayoría de los casos adquiridas de forma que en un momento de la vida una lesión genética importante con un fallo en los mecanismo de reparación puede desencadenar un proceso neoplásico. El proceso de carcinogénesis implica, varios eventos. Normalmente, existe un primer suceso, denominado iniciación, donde un agente externo o un error endógeno coloca a la célula en una situación de mayor susceptibilidad o predisposición para transformarse en neoplásica. En un segundo momento se produce la conversión en célula cancerosa de una célula previamente susceptible tras el estímulo de una noxa externa, proceso de
promoción o transformación neoplásica de una célula ya iniciada [García-Foncillas, 2000; Ecsedy, 2002].
Se acepta que la etiopatogenia del cáncer es multifactorial, la mayoría de los cánceres están relacionados con los llamados estilos de vida y con los factores ambientales. Algunos de éstos pueden interactuar entre sí dando lugar a la enfermedad, pero los factores con una fracción atribuible más elevada, son con mucha diferencia, el tabaco y la dieta [Doll, 1981]. Entre el 5 y el 10% de los cánceres tienen un claro componente hereditario [Haiman, 2002]. Los cánceres hereditarios implican generalmente la predisposición al desarrollo de tumores concretos. La susceptibilidad se manifiesta en distintos individuos de un grupo familiar a través de las generaciones, con
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un patrón compatible con una segregación mendeliana. El cáncer hereditario suele aparecer a una edad más temprana que el esporádico, y el riesgo de desarrollarlo está relacionado con el grado de parentesco. En los individuos predispuestos es frecuente la presencia de tumores de localización multifocal, el desarrollo bilateral de la enfermedad y la asociación de múltiples neoplasias [García-Foncillas, 2000; Ecsedy, 2002; Haiman, 2002]. Por otra parte la incidencia elevada de casos de cáncer en una familia no implica necesariamente una base genética, sino que pueden existir una concentración de factores ambientales que afecten a dicha familia en concreto.
El cáncer es uno de los principales problemas de salud pública en los países occidentales. Representa pérdida de vidas, muchas de ellas en edades relativamente jóvenes, y un considerable coste sanitario, económico y social. El cáncer es considerado por la sociedad como un problema prioritario, y la dimensión social de la enfermedad supera el peso cuantitativo que representa la atención oncológica en el sistema sanitario.
El impacto en salud del cáncer en una población puede ser analizado mediante muy diferentes métodos. Los más utilizados con este propósito son la cuantificación de la incidencia, la supervivencia relativa y la mortalidad [Doll, 1981]. A diferencia de éstos, la prevalencia no ha sido considerada un indicador de interés en las estadísticas epidemiológicas. Sin embargo, la prevalencia es un indicador vital, puesto que es una medida del número de pacientes con cáncer que necesitan recursos de los servicios sociosanitarios y que puede ser empleados a fin de planificar adecuadamente la futura asignación de tales recursos [Capocaccia, 2002].
Además, reseñar, que para una comprensión más profunda del impacto que el cáncer tiene sobre la Salud Pública –Carga Global de Enfermedad por Cáncer– se hace necesario disponer de información sobre el grado de discapacidad que conlleva el proceso del cáncer en todos los afectados [Mathers, 2002]. En el continuo salud–enfermedad, la discapacidad constituye una realidad que emerge debido a varios factores, entre ellos, las mejoras habidas en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades, la mayor cobertura de los servicios de salud y la mayor implicación por parte de los profesionales de la salud [Jiménez, 2002]. En Salud Pública existe una tendencia creciente en valorar el
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impacto que los problemas de salud tienen, sobre la calidad de vida de las personas. En este sentido la evaluación de la discapacidad va adquiriendo una relevancia cada vez mayor como resultado del proceso de enfermar.
Según el Estudio de Carga Global de Enfermedad del año 2000 [Shibuya, 2002], las estimaciones de mortalidad e incidencia sólo no son suficientes a fin de entender la verdadera magnitud del cáncer y para evaluar las intervenciones frente al mismo, en concreto los programas preventivos. Aunque el cáncer es una enfermedad fatal en muchos países en desarrollo [Sankaranarayanan, 1996], la discapacidad en los supervivientes debería ser considerada puesto que hay una mayor evidencia de que la supervivencia en cáncer está mejorando en muchos países [Graupera, 1999; Chia, 2001]. En la última década ha aumentado el interés por la cuantificación de la carga de enfermedad y se han desarrollado indicadores sintéticos de salud de la población. A partir del Informe de Salud del año 2000 [WHO, 2000] y del proyecto Carga Global de Enfermedad 2000 [Murray, 1996], la Organización Mundial de la Saludpropone como indicador sintético la esperanza de vida ajustada por discapacidad, EVAD, (
Disability-Adjusted Life Expectancy, DALE), indicador que mide de forma conjunta las
consecuencias mortales y discapacitantes. Su cálculo a partir de datos de incidencia, duración de la enfermedad y discapacidad asociada, está basado en estimaciones epidemiológicas.
El nuevo Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades, Centro Nacional de Defectos del Nacimiento y Discapacidades del Desarrollo (Center on National Birth Defects and Developmental Disabilities) ha formado un Equipo de Discapacidad y Salud cuyas actividades incluyen entre otras, la evaluación y monitorización de la prevalencia de la discapacidad, la valoración del estado de salud y la calidad de vida de las personas con discapacidades. Un ámbito de trabajo, si bien, todavía naciente es el estudio de la discapacidad y el cáncer [CDC, 2002].
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Situación Mundial
El estudio de la mortalidad, por la universalidad de su registro, es el instrumento de evaluación de las tendencias temporales del cáncer más conocido. Las últimas estimaciones sobre la mortalidad por cáncer en el mundo, corresponden al año 1990 [Pisani, 1999]. Anualmente se producen alrededor de 5,2 millones de muertes por cáncer, excluyendo los tumores de piel no melanocíticos. De los 5,2 millones de muertes por cáncer, el 55% (2,8 millones) ocurrieron en países en vías de desarrollo. La razón de mortalidad hombres/mujeres es 1,33, mayor que la de incidencia 1,13 debido al pronóstico más favorable del cáncer en las mujeres. El cáncer de pulmón es todavía la causa más frecuente de muerte por cáncer en el mundo con más de 900.000 muertes anuales, seguido por el cáncer de estómago con más de 600.000 muertes y cáncer colorrectal e hígado con al menos 400.000 muertos cada uno.
En hombres, las muertes por cáncer de hígado superaron a las del cáncer colorrectal un 38%. Más de 300.000 muertes en las mujeres se atribuyen al cáncer de mama, que sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer en mujeres, seguido por el cáncer de estómago y pulmón con 230.000 muertes anuales cada uno. En hombres el riesgo de morir por cáncer es mayor en el Este de Europa, con una tasa estandarizada por edad para todas las localizaciones de 205 muertes por 100.000 personas-año. La tasa de mortalidad en todas las regiones desarrolladas es alrededor de 180 muertes por 100.000 personas-año.
La única región en desarrollo con una tasa global de la misma magnitud que los países desarrollados es el sur de África. El área del este de Asia, que incluye China, tiene tasas de mortalidad superiores a la media mundial, siendo similar a la de los países desarrollados. La región de mayor riesgo en mujeres es el norte de Europa (tasa estandarizada por edad de 125,4 por 100.000), seguida por Norteamérica, sur de África y la zona tropical de Sudamérica. La región centro–sur y del oeste de Asia (subcontinente de India, Asia central y los países del medio este) y del norte África están por debajo de la
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media mundial de 90 muertes por 100.000 personas-año. Estos resultados indican el potencial impacto de las medidas preventivas. Se calcula que el 20% de todas las muertes por cáncer (un millón) podrían ser prevenidas mediante el cese del hábito tabáquico. Los agentes infecciosos están implicados en el 16% de las muertes [Pisani, 1999].
El estudio sistemático de la incidencia en una determinada población es una herramienta fundamental para estimar la magnitud actual y futura del problema del cáncer (Doll, 1981). La estimación de la incidencia de cáncer es posible gracias a la existencia de registros de cáncer de base poblacional en los cinco continentes, que son acreditados por la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC) y elaboran estadísticas sobre la incidencia de cáncer por tipo de neoplasia, edad y sexo, para cada población monitorizada por un registro poblacional.
Se ha estimado el número de casos nuevos en el mundo para 25 tumores malignos diferentes. El número total de nuevos casos (excluyendo los cánceres de piel no melanoma) fue 8,1 millones, la mitad de los cuales ocurren en los países en desarrollo. El cáncer más común hoy es el cáncer de pulmón, que representa el 12,8% de todos los tumores malignos (el 18% de los cánceres en los hombres en el mundo y el 21% de los cánceres en hombres de los países desarrollados). El cáncer de estómago es el segundo en frecuencia (casi el 10% de todos los nuevos cánceres), y el cáncer de mama, el cáncer más frecuente en mujeres, es tercero (9,8%). Existen grandes diferencias en la frecuencia relativa de los diferentes cánceres según la distribución geográfica. Los principales cánceres de los países desarrollados (diferentes de los tres ya expuestos) son los cánceres colorrectal y próstata, y en los países en vías de desarrollo, los cánceres de cérvix de útero y esófago. Si analizamos la distribución de la incidencia por género, si nos referimos a los varones, los tumores más frecuentes son los de pulmón, estómago, colon y recto, próstata e hígado. En las mujeres, el cáncer de mama es el primero en importancia, y representa el 21% del total de tumores. El cáncer colorrectal es el segundo en frecuencia seguido por los de cérvix, estómago y pulmón. El incremento en el número total estimado de casos de cáncer desde 1985 a 1990 fue del 5,8% (11,4% en hombres , 0,2% en mujeres) [Parkin, 1999].
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Según las últimas estimaciones publicadas sobre mortalidad e incidencia regional y global de cáncer hubo 7 millones de muertes (13% del total de la mortalidad), y más de 10 millones de nuevos casos en el mundo en el año 2000. La mortalidad e incidencia por cáncer en los países en desarrollo representa alrededor del 60% y 50% del total, respectivamente [Shibuya, 2002].
Situación en España y Europa
En términos absolutos, el cáncer es la segunda causa de muerte en España, con 90.530 muertes (56.608 en hombres y 33.922 en mujeres), lo que supuso el 25,3% de todas las defunciones. Las localizaciones tumorales que mayor mortalidad causaron en el año 2000 -excluyendo los tumores de piel no melanoma- fueron en hombres, el cáncer de pulmón (15.432 muertes y tasa ajustada de 47,03 por 100.000), cáncer colorrectal, cáncer de próstata, estómago y vejiga y, en mujeres, el cáncer de mama (5.663 muertes y tasa ajustada de 14,53 por 100.000), cáncer colorrectal, cáncer de estómago, cáncer de ovario y de útero [CNE, 2000].
En la década 1987-1997, la evolución de la mortalidad por cáncer en España muestra diferente comportamiento en hombres y mujeres. Considerando el conjunto de tumores malignos, en mujeres se observa un descenso del 3,37% de la tasa ajustada por edad mientras que en hombres se ha producido un incremento del 6,11%. Sin embargo, si tenemos en cuenta las tasas de los últimos 5 años, en hombres parece haberse detenido ya el incremento de la mortalidad por cáncer, siendo 1995 el año con las tasas más altas. Este cambio en la tendencia parece estar condicionado por la evolución del cáncer de pulmón y de otros tumores asociados con el hábito de fumar. En mujeres el descenso de la mortalidad puede apreciarse a partir de 1994.
Las tendencias recientes en Cataluña evidencian cómo, a partir de 1989-90, las tasas de mortalidad de los principales tumores se estabilizan tras años de continuo
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TENDENCIA TEMPORAL DE LA INCIDENCIA DE CÁNCER EN NAVARRA 1973-1997 incremento [Fernández, 2001].
En España en hombres, se han producido incrementos en torno al 30% respecto a 1987 en cáncer colorrectal, linfomas no hodgkinianos, cáncer renal y mieloma múltiple. Se observa descensos de la mortalidad en algunas localizaciones como esófago, estómago, peritoneo y linfoma de Hodgkin. Respecto a la tendencia reciente (últimos cinco años), llama la atención el sostenido incremento de la mortalidad por linfomas no hodgkinianos, melanoma, cáncer de riñón y, especialmente, por mieloma múltiple.
En mujeres, los tumores que muestran un incremento más acusado de la mortalidad en los últimos años en España son los de fosas nasales, nasofaringe, mieloma, linfomas no hodgkinianos, cáncer de tiroides y de pulmón. Los descensos de la mortalidad más importantes se han observado en linfoma de Hodgkin, cáncer de peritoneo, esófago y estómago. El cáncer de mama muestra una disminución de la mortalidad en el último quinquenio de un 3,3% anual. La tasa ajustada en el año 1997 ya es menor que la experimentada hace 10 años, si bien en números absolutos el número de casos es superior (5751 vs 4884). Se observan incrementos superiores al 30% en la última década en los linfomas no hodgkinianos, tumores de tejido conjuntivo, mieloma y melanoma. Subrayar el incremento del 11,1% habido en la mortalidad por cáncer de pulmón en el periodo 1987-1997 [López-Abente, 2000a].
En 1999, el cáncer pasó a ser ya la primera causa de muerte en hombres para el conjunto de España y para las Comunidades Autónomas de Aragón, Asturias, Cantabria, Castilla-León, Galicia, Madrid, Navarra, País Vasco y La Rioja. En mujeres, aunque aún se sitúa en segundo lugar después de las enfermedades cardiovasculares, el cáncer presenta una tasa truncada ajustada (35-64 años) tres veces mayor que aquéllas, y provoca el mayor número de años potenciales de vida perdidos [Llácer, 2002].
Se estima que cada año se producen 150.000 casos nuevos de cáncer en España (90.000 en hombres y 60.000 en mujeres) [López-Abente, 2002]. La frecuencia relativa de los cánceres de alta incidencia en España y en la Unión Europea es muy similar [Miñarro, 2000]. Las localizaciones tumorales más frecuentes en España (excluyendo los
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tumores de piel no melanoma) son el cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, el cáncer de próstata y el de vejiga en hombres y, en mujeres, el cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de útero, ovario y estómago [Ferlay, 1999].
Para el conjunto del país existen importantes diferencias geográficas; el patrón general muestra tasas elevadas para los registros de la zona noreste (Navarra y Tarragona, Gerona) y Mallorca, y más bajas para los registros del sur (Granada, Albacete y Cuenca). Las razones entre las tasas más altas y las más bajas muestran un exceso de riesgo alrededor del 24% en mujeres en Navarra con relación a Cuenca, y del 40% en hombres en Navarra con relación a Cuenca [Parkin, 2002].
En los hombres las tasas de incidencia de ciertos tipos de tumores, especialmente los relacionados con el tabaco y el alcohol (labio, cavidad oral, faringe, laringe y esófago y vejiga) se encuentran entre las más elevadas de Europa. Es importante resaltar que, aunque las tasas de incidencia de cáncer de pulmón en hombres en España son bajas, comparadas con las de otros países de la Unión Europea, España presenta las tasas de incidencia más elevadas para este cáncer en los hombres menores de 55 años. Por otro lado, las tasas de incidencia estimadas para España de los siguientes tumores: melanoma, colorrectal, páncreas y riñón en ambos sexos, próstata y testículo en los hombres y mama, labio, cavidad oral y faringe, laringe, esófago, ovario y fundamentalmente pulmón en las mujeres, se encuentran entre las más bajas de la Unión Europea [Miñarro, 2000].
La magnitud del cáncer en España en comparación con otros países de la Unión Europea, ocupa un lugar intermedio-bajo en el rango de incidencia del conjunto de los tumores malignos en los hombres. La incidencia y mortalidad por cáncer en las mujeres españolas son de las más bajas de Europa [WHO-IARC 2002].
Si centramos nuestra atención en Europa, en la mayoría de los países de Europa Occidental la mortalidad total por cáncer fue por primera vez, moderamente a la baja en los inicios de la década de 1990 [Levi, 1999]. Esta tendencia favorable incluye el descenso de la mortalidad por cáncer de pulmón en hombres, la persistente disminución del cáncer de estómago en ambos sexos, y el cáncer de cérvix en mujeres así como el descenso de los
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cánceres de mama y colorrectal además de otras neoplasias (testículo, tumores linfoides), cuyo tratamiento ha mejorado en los últimos años. Sin embargo, la mortalidad por cáncer fue ascendente en unos pocos países del sur y del oeste Europa, que incluye Hungría y Polonia, donde las tasas de mortalidad por cáncer en las edades medias en hombres son ahora las más elevadas nunca registradas en Europa.
Las últimas estimaciones sobre incidencia y mortalidad por cáncer corresponden al año 1995 [Bray, 2002]. Hubo un total de 2,6 millones de nuevos casos de cáncer en Europa, lo que representa una cuarta parte del cáncer mundial. El número de muertes por cáncer fue de 1,6 millones. Tras ajustar por diferentes poblaciones, las tasas de incidencia globales en hombres fueron más altas en los países de Europa Occidental (420,9 por 100.000), sólo Austria tuvo una tasa inferior a 400 por 100.000. Los hombres de Europa Oriental alcanzaron las segundas tasas más elevadas de cáncer (414,2 por 100.000), con tasas muy altas en Hungría (566,6 por 100.000) y en la República Checa (480,5 por 100.000). La tasa más baja en hombres para todas las localizaciones, por regiones, se observó en los países del norte de Europa, con bajas tasas en Suecia (356,6 por 100.000) y en Reino Unido (377,8 por 100.000). A diferencia de los hombres, las mayores tasas en mujeres se observaron en el norte de Europa (315,9 por 100.000) , siendo muy elevadas en Dinamarca (396,2 por 100.000) y en el resto de países nórdicos, salvo Finlandia. Las tasas de cáncer en las mujeres de Europa Oriental fueron menores que las de las otras tres áreas, aunque como sucedía en los hombres, las tasas en las mujeres fueron muy elevadas en Hungría (357,2 por 100.000) y en la República Checa (333,6 por 100.000). Hubo una gran variabilidad geográfica en las tasas de mortalidad en Europa –generalmente las tasas eran mayores en los países de Europa Oriental, de forma singular en Hungría–, lo que refleja una combinación de bajas tasas de supervivencia de cáncer y una mayor incidencia de neoplasias más letales, sobre todo de cáncer de pulmón. El cáncer de pulmón con 377.000 casos estimados, fue el cáncer más frecuente en Europa en 1995. Las tasas fueron muy altas en Europa Oriental, lo que refleja los hábitos de fumar tabaco actualmente y en el pasado de muchos de sus ciudadanos. Junto con los cánceres de colon y recto (334.000 casos) y mama en mujer (321.000 casos), los tres cánceres representaron conjuntamente alrededor del 40% de casos nuevos en Europa. En hombres, las localizaciones más
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frecuentes fueron pulmón (22% de todos los casos), colon y recto (12%) y próstata (11%) y en mujeres, mama (26%), colon y recto (14%) y estómago (7%). El número de las muertes viene determinado por la supervivencia, así como por la incidencia. De lejos, la causa más frecuente de muerte fue el cáncer de pulmón (330.000) –cerca de una quinta parte del número total de muertes por cáncer en Europa en el año 1995-. Las muertes por cáncer de colon y recto (189.000) ocuparon el segundo lugar, seguido por las muertes por cáncer de estómago (152.000), que debido a la pobre supervivencia está por delante del cáncer de mama (124.000). El cáncer de pulmón fue la causa más frecuente de cáncer en hombres (29%). El cáncer de mama fue la primera causa de muerte en mujeres (17%).
El envejecimiento de la población, el incremento de la incidencia de muchos tumores malignos y la mejor supervivencia de los enfermos de cáncer debida a los avances diagnósticos y terapéuticos, han supuesto un aumento significativo del número de pacientes de cáncer (prevalencia), situación que pone a prueba la red de asistencia oncológica y que marca la creciente importancia de este grupo de enfermedades como problema prioritario de salud pública.
Se calcula que la prevalencia del cáncer en Europa es del 2%, con las mayores cifras en Suecia (3%) y la más bajas en el este de Europa, con un mínimo de 1% en Polonia. Las estimaciones de prevalencia para Navarra son del 2,04% [Capocaccia, 2002].
Justificación del uso de modelos edad-periodo-cohorte en el análisis de las
tendencias temporales de incidencia de cáncer
El estudio sistemático de las tendencias temporales de la incidencia y la mortalidad de las diferentes patologías tienen una larga historia en salud pública [Holford, 1991; ; Robertson, 1999; Szklo, 2000]. Un correcto análisis de las tendencias alerta sobre la importancia actual de la enfermedad, nos orienta sobre la evolución futura,
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pone de manifiesto fenómenos que ayudan a comprender la etiopatogenia y aporta elementos de decisión en política sanitaria [Doll, 1981].
El registro de la mortalidad es prácticamente la única fuente universal de información sobre las distintas enfermedades. En el caso del cáncer, se dispone además, de datos sobre incidencia gracias a la existencia de registros poblacionales de cáncer.
Los datos generados por los registros de cáncer han de ser estudiados desde muy diferentes perspectivas, empleando diversos indicadores y obteniendo el máximo partido de la información contenida en los datos, ya que cada diagnóstico o causa de la defunción en ellos registrados en muchos casos es la consecuencia final de diversas exposiciones que han ocurrido a lo largo de la vida.
El estudio clásico de la evolución de la incidencia y mortalidad mediante el cálculo de indicadores sumarizadores como las tasas ajustadas por edad y sexo, si bien tiene la ventaja de la simplicidad, sufre de limitaciones significativas; importantes detalles de las tendencias pueden perderse ya que la tasa ajustada es una media ponderada que se desplaza hacia los grupos de mayor edad, reflejando principalmente el patrón de evolución de estos grupos [Osmond, 1983; Decarli, 1986]. Las tasas ajustadas por edad en general describen la incidencia y mortalidad de las personas mayores, ignorando implícitamente los efectos en los grupos de edad más jóvenes. Si lo que queremos es identificar el patrón de cambio futuro debemos prestar más atención a estos grupos de edad. En consecuencia, las tasas específicas por grupos de edad deben ser un componente central del estudio. El efecto cohorte es un factor importante para comprender las tendencias de muchas enfermedades, no siendo aconsejable el uso de métodos que lo ignoren sistemáticamente [Holford, 1991].
Una aproximación inicial al análisis de las tendencias temporales que permite identificar la información contenida en los datos de incidencia y mortalidad es una adecuada exploración visual mediante técnicas gráficas, que en algunas ocasiones ayuda a identificar relaciones no evidentes con técnicas más formales. Existen diferentes modelos gráficos para el análisis de las tasas [Case, 1956; Robertson, 1998b], algunos ya
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clásicos, como los gráficos que muestran la evolución de las tasas especificas por cohortes de nacimiento [Case, 1956], utilizados ya en 1939 por Wade Hampton Frost para describir la mortalidad por tuberculosis en la ciudad de Massachusetts [Szklo, 2000].
A fin de realizar un análisis más detallado de los datos se han desarrollado técnicas robustas basadas en modelos de regresión múltiple que permiten separar los tres componentes de la tendencia, cuantificando los fenómenos asociados a las cohortes de nacimiento, al año de diagnóstico o defunción y a la edad, son los llamados modelos edad–periodo–cohorte. Los modelos edad–periodo–cohorte permiten estudiar la variabilidad en las tasas de incidencia y mortalidad separando la contribución de estos tres componentes en la tendencia observada [Holford, 1991].
Los modelos edad-periodo-cohorte se han utilizado clásicamente en estudios de epidemiología descriptiva para analizar las tendencias de la incidencia y la mortalidad. Los conceptos y los métodos que los sustentan fueron desarrollados en el ámbito de la epidemiología del cáncer [Osmond, 1982a; Osmond, 1982b; Osmond, 1983; Decarli, 1986; Decarli, 1987]. Además, han sido empleados con éxito y mostrado su utilidad en otros procesos de salud [Takei, 1996; Castilla J, 1997; Corrao, 1997; Guallar, 1997; Medrano, 1997; Houweling, 1998; López-Abente, 2002b] y, en general, pueden aplicarse a cualquier situación en la que se pretenda valorar la evolución temporal de la ocurrencia de un evento [Newschaffer, 1992], si bien, de forma matizada según contextos.
La edad tiene un papel fundamental en la etiología de la mayoría de las enfermedades. El efecto de la edad representa el cambio en las tasas asociado a la edad cronológica. Este efecto siempre es relevante. La edad está fuertemente asociada a la aparición de enfermedades crónicas, así como a las exposiciones que son factores causales de las mismas.
La variabilidad asociada al periodo de incidencia o defunción está relacionada fundamentalmente con factores determinantes de la incidencia o mortalidad que afectan a grupos etarios simultáneamente. El efecto periodo o efecto calendario representa las variaciones observadas en las tasas debidas a factores que se localizan en un momento
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específico en el tiempo o a lo largo de un periodo de tiempo y que influyen de forma simultánea a todos los grupos de edad de una población o a una parte significativa de la misma. Así, cuando se introducen nuevas técnicas diagnósticas o se producen cambios en los criterios de la Clasificación Internacional de Enfermedades podemos encontrar incrementos ficticios en las tasas que afectan a todos los grupos de edad. Igualmente la puesta en marcha de programas poblacionales de screening se hace notar en una marcada elevación de las tasas de incidencia que se localiza en el tiempo e influyen de forma simultánea a todos los grupos de edad de una población o a una parte significativa de la misma y traduce un aumento de la detección de la enfermedad en una población asintomática. Alternativamente, un suceso como la exposición a las radiaciones ionizantes provocada por la explosión de la bomba de Hiroshima conlleva un incremento real de las tasas de tumores que afecta igualmente a todos los grupos de edad. Existen, además, elementos que afectan a la mortalidad por cáncer en un corto periodo de tiempo y a todos los grupos de edad; es el caso de las mejoras terapéuticas que conllevan un aumento de la supervivencia en algunos tumores. Estos fenómenos, que se manifiestan como alteraciones en las tendencias asociadas al año de diagnóstico o fallecimiento evidencian el interés del análisis del efecto periodo [Holford, 1991; Szklo, 2000].
El efecto cohorte se asocia a factores que afectan a una generación y provoca cambios en las tasas de magnitud diferente en sucesivos grupos de edad y en sucesivos periodos. Una cohorte es cualquier grupo humano definido por haber experimentado cierto acontecimiento en un mismo periodo de tiempo. Un caso específico de cohorte es la de nacimientos, es decir, la que constituyen las personas nacidas durante un mismo intervalo de tiempo (generalmente un año). A este tipo de cohorte se la llama, en demografía, generación. La cohorte de nacimiento, clasifica a los individuos de acuerdo con la generación a la que pertenecen. La cohorte de nacimiento expresa la interacción de la edad y el periodo.
Desde 1980 ha resurgido el interés por una epidemiología que estudia la totalidad del ciclo vital. Al estudiar los factores que contribuyen al estado de salud, el enfoque que abarca el ciclo vital subraya la perspectiva temporal, cultural y social que permite
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considerar las experiencias de vida de una persona desde una perspectiva generacional para encontrar los elementos clave que determinan su salud y su enfermedad a fin de identificar los procesos biológicos, comportamentales y psicosociales fundamentales que intervienen a lo largo de la vida [Shlomo, 2002]. El enfoque de la salud que abarca la totalidad del ciclo vital no es una concepción nueva; la idea de que el pasado determina el presente y el futuro de la salud ha sido el modelo predominante de la salud pública en la primera mitad del siglo XX.
En la aparición de la mayoría de los tumores malignos influyen factores ambientales (físicos, químicos, dieta, consumo de tabaco y alcohol, contaminantes ambientales) y algunas infecciones. En la mayor parte de los tumores malignos con un componente etiológico medioambiental, se produce un intervalo de varias décadas entre exposición inicial al agente causal principal y la aparición de los primeros indicios clínicos de la enfermedad. Así, los cambios que observamos en los datos más recientes de las tendencias temporales se corresponden con variaciones en las exposiciones producidas hace años, cuando los individuos que están presentando las tasas de incidencia más elevadas eran jóvenes. El análisis de los datos, prestando especial atención a las tasas específicas por edad agrupadas por cohortes de nacimiento, resulta muy útil en la interpretación de las tendencias recientes y ayuda a explicar extraños fenómenos observados en las tasas de un periodo concreto. Esta óptica de análisis, entiende las edades como distintas etapas en la vida de las personas y no como distintos grupos de edad coexistiendo en un mismo momento. Lo más común es que el análisis de las tasas específicas por edad se realice agrupándolas transversalmente, de ese modo se desaprovecha la oportunidad de entender los tendencias recientes de cáncer como una consecuencia de los cambios vividos desde la cuna por las sucesivas generaciones. Desde un punto de vista etiológico, parece más lógico agrupar a la población en función de la generación a la que pertenece, dado que la cohorte de nacimiento puede determinar la probabilidad y el grado de exposición a muchos factores. Por otra parte, la validez de la información obtenida del análisis de los datos se aproxima al obtenido mediante el abordaje metodológico correspondiente a los estudios de cohortes observacionales, mientras que la tradicional agrupación transversal en función del año o periodo
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TENDENCIA TEMPORAL DE LA INCIDENCIA DE CÁNCER EN NAVARRA 1973-1997 calendario resulta más arbitraria [López-Abente, 2002b].
En consecuencia, tomando como fundamento lo expuesto, puede interesar identificar si los cambios observados en las tendencias temporales de las tasas están asociados al periodo de diagnóstico –o de muerte– o a la cohorte de nacimiento.
Los antecedentes metodológicos y conceptuales más tempranos de los modelos edad-periodo-cohorte se hallan en los trabajos de Kermack de 1934 en los que estudia la mortalidad por todas las causas en Gran Bretaña y Suecia analizando dos de los tres componentes de la tendencia temporal, los efectos asociados a la edad y a la cohorte de nacimiento [Osmond, 1982]. Estos modelos son descriptivamente útiles y pueden ser adecuados en algunas ocasiones [Osmond, 1982; Decarli, 1987].
En los modelos parciales (edad-periodo o edad-cohorte como el utilizado por Kermack) las dos variables explicativas son independientes entre sí, por lo que no está presente el problema de identificabilidad. Pero la utilización del modelo máximo que contienen las tres variables tiempo dependientes: edad, periodo y cohorte, condiciona una dificultad al intentar el ajuste, fundamentado en el hecho de que las variables utilizadas están relacionadas entre sí matemáticamente (edad a la muerte=año de muerte-año de
nacimiento o edad al diagnóstico=año de diagnóstico-año de nacimiento). La
interdependencia de las tres variables explicativas implica en la práctica que se pueden obtener infinitos modelos máximo-verosímiles con diferentes grupos de parámetros, es decir, diferentes estimaciones de los efectos de edad, periodo y cohorte. La interdependencia de las variables es conocida como el problema de la "identificabilidad". Para solventarlo se han propuesto diversos desarrollos metodológicos que intentan aproximarse a la “mejor solución posible”.
Los dos métodos utilizados para resolver el problema de no identificabilidad que con mayor frecuencia están presentes en la literatura científica son las soluciones propuestas por Osmond y Gardner [Osmond 1983] y por Decarli y La Vecchia [Decarli, 1986]. Estas soluciones fundamentan el desarrollo metodológico de la presente tesis. Básicamente, la metodología utilizada por los autores se fundamenta en el ajuste de
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modelos multivariantes log-lineales de Poisson, asumiendo que la variable dependiente – el número de casos incidentes de cáncer– sigue una distribución de Poisson. En el caso de modelización de tasas, la herramienta de elección es la regresión de Poisson. Se ajustan modelos de forma secuencial, siguiendo los criterios formulados por Clayton y Schiffers [Clayton, 1987a; Clayton, 1987b]. Se comienza por un modelo básico que únicamente contiene la variable edad y sucesivamente se ajustan modelos edad-drift (efectos lineales cohorte o periodo), edad-periodo, edad-cohorte y como modelo máximo aquél que contiene las variables edad, periodo y cohorte. La importancia del periodo y de la cohorte se valoran mediante el test de razón de los logaritmos de máxima verosimilitud, que compara la bondad del ajuste de los modelos anidados que incluyen o no la variable correspondiente mediante la comparación de sus deviance o lejanía y los grados de libertad. La solución al problema de “identificabilidad” que se manifiesta en el ajuste del modelo máximo se basa en criterios estadísticos, abandonando soluciones arbitrarias. Así para estimar los parámetros del modelo máximo se obtiene una función de penalización que minimiza la suma de las distancias, en el espacio de parámetros, entre los tres modelos de dos factores (edad-periodo, edad-cohorte, periodo-cohorte) y el modelo de tres factores edad-periodo-cohorte estimados mediante mínimos cuadrados ponderados por la bondad de ajuste de los modelos. La utilización de un método de ponderación, basado en la bondad de ajuste de cada uno de los modelos parciales, hace que el modelo final se aproxime más al mejor modelo de dos factores.
Por otra parte, existe la posibilidad de evitar el problema de identificabilidad
limitando el análisis a los efectos, o sus combinaciones lineales, que permanecen constantes con cualquiera de los modelos de dos factores. A este método se le llama también de funciones estimables. Si se identifican estas funciones, no es necesario realizar ninguna asunción adicional para restringir los parámetros ya que cualquiera de los modelos máximo-verosímiles permite obtener los mismos resultados sobre ellas. Así se analizan y presentan, la curvatura de los efectos y la tendencia lineal o cambio neto ( net-drift) [Clayton, 1987a; Clayton, 1987b]. El análisis de la curvatura, o desviación de la linealidad, de los efectos se ha obtenido siguiendo los criterios de Holford [Holford, 1991]. Se muestran también las dos soluciones extremas que adjudican toda la tendencia
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lineal alternativamente al efecto periodo o al efecto cohorte. Estas dos alternativas trazan una especie de “banda de confianza” en torno a las solución elegidas –Osmond y Gardner y por Decarli y La Vecchia– .
El presente proyecto ofrece además la oportunidad de profundizar en la formulación de nuevos modelos de regresión en este área como es la utilización de modelos GAM (generalized additive models) mediante técnicas de suavización no paramétrica. Los modelos aditivos generalizados son una extensión de los modelos lineales generalizados que nos permiten identificar la relación entre una variable explicativa continua y la variable respuesta considerada, a partir de los propios datos, mediante funciones de suavización. En regresión no paramétrica el modelo que expresa la relación entre las variables independientes y la respuesta, no tiene una forma matemática precisa. Se ajusta una superficie suavizada a la nube de puntos, detectando su estructura sistemática. Como resultado, el modelo permite representar gráficamente la relación dosis-respuesta, entre la variable respuesta y la variable explicativa ajustada por las covariables introducidas en el modelo. En nuestro caso ajustamos modelos aditivos generalizados no paramétricas mediante Loess (Regresión Local) y Smoothing Spline
cúbicos. La variable respuesta considerada es el número de casos observados. Se introduce como variable explicativa la cohorte de nacimiento y como variable de confusión la edad. Se pretende complementar la información obtenida mediante la metodología expuesta, a fin de soportar las conclusiones de forma más robusta; no hay ningún trabajo en la literatura que haya aportado esta visión complementaria en el análisis de las tendencias temporales de la incidencia de un registro poblacional de cáncer. Esta metodología pueden ser de utilidad para el análisis de datos de poblaciones pequeñas como Comunidades Autónomas o registros de cáncer poblacionales uniprovinciales.
Existen, además de las ya expuestas, otras posibles soluciones al problema de identificabilidad, presentes en la literatura. Sin querer ser exhaustivos, citaremos algunas. Robertson y Boyle proponen un método que precisa de la existencia de datos de cáncer individualizados –no agrupados, como es común al resto de métodos– a partir de los
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cuales se construye una tabla de tres entradas edad, periodo y cohorte. Este procedimiento tiene la ventaja de conllevar un mínimo solapamiento de las cohortes de nacimiento. Cada celda o estrato de la clásica tabla de doble entrada aporta información para dos diferentes cohortes –cohortes jóvenes y cohortes viejas–. Sin embargo manifiesta un problema frecuente de sesgo en las estimaciones, el método infraestima el efecto de las cohortes jóvenes y lo sobreestima el de las viejas en la tendencia. Lee y Lin proponen un modelo autorregresivo de series temporales. Esta aproximación considera los efectos cohorte como estocásticos en vez de determinísticos. Otra alternativa, propuesta por Tarone y Chu para el análisis de los tendencias es la utilización de métodos no paramétricos. Se basa sencillamente en la comparación de las tasas por grupos de edad para los periodos o cohortes próximas. Desarrollan una metodología basada en pruebas no paramétricas a fin de detectar cambios en las tendencias principalmente asociados a las efectos cohorte de nacimiento, si bien pueden aplicarse a efectos periodo y edad. Este procedimiento atribuye fuertes efectos periodo y cohorte a las tendencias [Robertson, 1998a; Robertson, 1999; González, 2002].
Otra alternativa, menos empleada, es el procedimiento de las medias pulidas (mean polish) propuesto por Selvin y aplicado recientemente por Shahpar y Li. Con este método se realizan estimaciones no máximo-verosímiles, evitando así el problema de no identificabilidad a expensas de asumir que el efecto de cohorte es toda interacción no multiplicativa entre la edad y el periodo [Shahpar, 1999]. Moolgavkar et al intentan evitar el problema de no identificabilidad introduciendo efectos no lineales, pero la estimación de parámetros es difícil e inestable. Finalmente, Zheng et al utilizan regresión polinómica y con splines, métodos que proporcionan unos parámetros estimables, pero de difícil interpretación [González, 2002].
El presente trabajo tiene dos antecedentes cercanos en el ámbito internacional: los trabajos de Osmond et al. en Inglaterra y Gales [Osmond 1983], y el de Decarli et al. en Italia [Decarli, 1986]. En ellos se aborda con unos criterios equivalentes el estudio de las tendencias temporales, si bien analizando datos de mortalidad, con similar sistemática de presentación de los resultados. Más recientemente ha sido publicado un estudio en el
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que se analiza las tendencias temporales de la mortalidad por cáncer en Europa, y entre los países estudiados se encuentra España [La Vecchia, 1998]. Profundicemos en este trabajo de más reciente publicación. En él La Vecchia et al analizan la tendencia temporal de la mortalidad para 19 localizaciones o grupos tumorales en los 16 mayores países europeos, en el periodo comprendido entre 1955 y 1992. El trabajo analiza y compara el patrón de los tres componentes de la tendencia temporal, los efectos asociados a la edad, al periodo de muerte y a la cohorte de nacimiento para cada localización tumoral entre los 16 países estudiados. Subrayan los autores que dentro de la heterogeneidad de las tendencias observadas, un hallazgo caracteriza particularmente la evolución de la mortalidad para la mayoría de las localizaciones tumorales: los efectos asociados a la cohorte de nacimiento determinan en gran medida los cambios en la tendencia temporal. Así, muestran importantes cambios en la tendencia temporal tumores asociados con el consumo de cigarrillos y los tumores de aparato digestivo como colon-recto y páncreas. Los efectos periodo explican mejor la evolución de la mortalidad observada en los tumores de testículo y en la enfermedad de Hodgkin. Estos tumores presentan descenso en las tasas de mortalidad debido fundamentalmente a los avances terapéuticos que han conseguido aumentar substancialmente la supervivencia en estos pacientes. Centrándonos en España, las características más destacadas de los resultados mostrados en el trabajo son los incrementos continuados del riesgo de muerte por cáncer de pulmón, próstata, vejiga y páncreas en hombres; mama y ovario en mujeres; y colorrectal, linfoma no Hodgkin y mieloma múltiple en ambos sexos.
En el ámbito nacional destacar los estudios realizados por el profesor G. López-Abente y col. La monografía editada por el Centro Nacional de Epidemiología: La mortalidad por cáncer en España, 1952-1986: Efecto de la edad, de la cohorte de nacimiento y del periodo de muerte [López-Abente, 1992], donde se ponían de manifiesto aspectos de las tendencias temporales de la mortalidad por cáncer en España entre los años 1952 a 1986 cuyos resultados más relevantes eran el notable incremento de la mortalidad por cáncer de pulmón, cavidad bucal y faringe, esófago, vejiga y riñón en hombres, mama y ovario en mujeres y colon, recto, páncreas, sarcomas de partes blandas, linfomas no Hodgkin, mieloma múltiple y melanoma maligno en ambos sexos. El
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incremento se identificó como un marcado efecto cohorte en muchos de estos tumores, que habitualmente suele relacionarse con una mayor exposición de las sucesivas generaciones a factores de riesgo ambientales. También se observó un patrón de disminución de la mortalidad en los tumores asociados al consumo de tabaco (pulmón, laringe, esófago, vejiga) en mujeres. En este sentido es importante la actualización de la información incluyendo los últimos datos disponibles en los últimas dos quinquenios 1987-1996, cuyo trabajo ha visto la luz muy recientemente [López-Abente, 2002b]. Nos centraremos en los datos más sustantivos del nuevo informe. Se manifiesta, confirmando los resultados previos, un patrón de incremento continuado de las tasas de mortalidad por cáncer de pulmón en hombres; además se hace patente el descenso del riesgo relativo para las cohortes nacidas a partir de 1947. El hallazgo más reseñable respecto al cáncer de pulmón en mujeres es el incremento del riesgo habido en las generaciones de mujeres nacidas a partir de 1940, que puede alertar sobre el inicio del aumento epidémico de este tumor.
El cáncer de mama, en la mujer, presenta estabilización de la mortalidad en el último periodo estudiado 1992-1996 –agregación de datos por quinquenios–. Cuando realizamos el análisis de la tendencia por años calendario, observamos un proceso de decrecimiento de las tasas ajustadas de mortalidad que se inicia a partir de 1994. Además, el análisis de los componentes de la tendencia muestra descensos sucesivos del riesgo para las mujeres nacidas después 1950. Estos datos eran esperables dados los avances en el diagnóstico precoz y en la terapéutica del cáncer de mama.
El cáncer colorrectal no manifiesta todavía ningún signo de estabilización de las tasas de mortalidad. Sin embargo, se está produciendo un cambio de tendencia en la última década (1987-1996) en las tasas específicas para los grupos de edad más jóvenes – menores de 35 años–. Este patrón de las tasas específicas se refleja en un efecto cohorte de descenso pronunciado del riesgo relativo en las generaciones de hombres y mujeres nacidos con posterioridad a 1950.
Se acentúa en esta última década, el crecimiento de las tasas de mortalidad observado en ciertos tumores, denominados como emergentes por su escasa importancia
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previa, como son melanoma cutáneo, mieloma múltiple, cáncer de tejido conjuntivo y linfoma no Hodgkin –en ambos sexos– y de ovario en mujeres.
Por último, se debe apuntar respecto a las mujeres, un hecho que se manifiesta repetidamente en el análisis de los componentes de la tendencia de los tumores asociados al hábito de fumar, incrementos del riesgo de muerte para las generaciones nacidas alrededor de la década de 1940. Así, además del ya citado cáncer de pulmón, se manifiesta en los cánceres de faringe, laringe, riñón y por último en el cáncer de páncreas –subyace en los diferentes patrones de evolución observados en hombres y mujeres–.
Reseñar, finalmente, el trabajo realizado por G. López-Abente y col. [López-Abente, 2000b] que compara las tendencias observadas en los registros de Zaragoza y Navarra. Realiza un análisis de la tendencia de la incidencia en el ámbito de registros poblacionales de cáncer como el que centra el presente estudio. Este trabajo sirve de partida, junto a la intención de profundización y actualización de la información aportada, desde un marco temporal y metodológico.
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OBJETIVOS
HIPÓTESIS
La incidencia de cáncer primario en Navarra muestra una magnitud de incidencia y patrón de tendencia homogénea al resto de España y Europa. El análisis del efecto cohorte de nacimiento, como determinante de la tendencia temporal observada permite esperar una tendencia similar a la habida en España y Europa.
Los objetivos planteados en esta tesis son los siguientes:
OBJETIVOS GENERALES
1. Examinar el patrón de la tendencia temporal de la incidencia por cáncer en Navarra en el periodo comprendido de 1973 a 1997.
2. Identificar los componentes edad, periodo de diagnóstico y cohorte de nacimiento como determinantes de la tendencia temporal de la incidencia observada.
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TENDENCIA TEMPORAL DE LA INCIDENCIA DE CÁNCER EN NAVARRA 1973-1997
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1. Cuantificar en términos de riesgo relativo y tendencia relativa anual la evolución de la incidencia de cáncer a lo largo de toda serie y en la última década, como indicador de la tendencia reciente.
2. Estimar en términos de riesgo relativo el efecto de las cohortes de nacimiento en la incidencia de cáncer en Navarra.
3. Investigar la curva dosis-respuesta de la relación entre generación o cohorte de nacimiento e incidencia de cáncer.
4. Contrastar la incidencia por cáncer en Navarra con la de otros registros de cáncer de base poblacional en el resto de España y Europa.
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MATERIAL Y MÉTODOS
DISEÑO DEL ESTUDIO
Estudio descriptivo de incidencia mediante modelos edad-periodo-cohorte. La base poblacional de este proyecto es la experiencia de incidencia de cáncer de la población de la Comunidad Foral de Navarra de los años comprendidos entre 1973 y 1997. Se trata de una cohorte dinámica, con entradas y salidas a lo largo del periodo de estudio seguida durante 25 años.
FUENTES DE INFORMACIÓN
Información sobre los casos de cáncer
Los datos de incidencia proceden del Registro de Cáncer de la Comunidad Foral de Navarra. El Registro de Cáncer de Navarra (RCN) es un registro de tipo poblacional cuyo ámbito es la Comunidad de Navarra. El RCN fue establecido en el año 1970, fruto de la colaboración entre el Instituto de Sanidad de Navarra y la Asociación de Lucha contra el Cáncer, siendo su primer Director el Dr. D. José Javier Viñes Rueda. EL RCN es el segundo más antiguo existente en España, tras el de Zaragoza (1960). Está acreditado por la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC), que ha publicado sus datos en los volúmenes de la serie Cancer Incidence in Five Continents. El registro está integrado en la European Network of Cancer Registries, incorporando periódicamente información a la base de datos EUROCIM.
