Genética y Muerte Súbita

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• Muerte natural de origen cardíaco que ocurre en la primera hora después del primer síntoma. • Incidencia

– Población general 1/1000 año

– Enfermedad coronaria previa 5% año

– FE < 30% or IC (MADIT II) 15% año

– Muerte súbita recuperada 20% año

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36.8%

15.5%

15.3%

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49% 38% 13% 52% 21% 10% 6% 4% 4% 3% 83% 4% 3% 3% 3% 2% 2%

Etiología de acuerdo a la edad

<60 años <40 años 13 -20 años Arteriosclerosi coronaria Miocardiopatia arritmogénica Infección Aórtica

Miocardiopatia Hipertròófica o dilatada

 Otros

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Maron et al. JAMA 1996 Corrado et al. N Engl J Med 1998 PVM 10% MC 19% ARVC 24% MCD 2% Miocarditis 6% Coronary disease 13% aortic 2% altres 10% Alt conducció 8% DA tunelizada 4% HCM 2% HCM 36% aortic 4% Tunelización DA 5% Hipertrophy 11% Anomalies coronàries 19% Sd QTL 1% PVM 2% MC 2% CICATRIU 2% MCD 3% DVD 3% MIOCARDITIS 3% SARCOIDOSI 1% SICKLE CELL 1% NORMAL 2% Ruptura aòrtica 5%

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Miocardiopatía hipertrófica

Hipertrofia asimétrica del ventrículo izquierdo. Causa más frecuente de muerte súbita en el

atleta. MYBPC3 (Myosin-Binding protein C)

MYH7/MYHCB (Myosin heavy-chain β) MYL2 et MYL3 (Myosin light-chain) TNNI3 (Troponin I)

TNNT2 (Troponin T) TPM1 (Tropomyosin-1) ACTC (α -actin proprotein) TTN (titin)

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Displasia arritmogénica del ventrículo derecho

Dilatación moderada del ventrículo derecho. Substitución de las células cardíacas por tejido fibroso y grasa.

La muerte súbita es a menudo la primera manifestación de la enfermedad. PKP2 (plakophilin-2) DSP (desmoplakin) DSC2 (desmocollin-2) JUP (plakoglobin) DSG2 (desmoglein-2)

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463 195 193 140 92 79 38 21 14 14 11 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Car diov ascu laire Trau mat ism e Inde term inee Into xica cion Res pira toire Infe cteu se Neu rolo giqu e Dig estif Can cer Mis cella nees Met abol ique 36.8% 15.5% 15.3%

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Síndrome de QT corto Síndrome de Brugada

Síndrome de QT largo Taquicardia catecolaminérgica

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IKr INa ICa-L ICa-T IKur IK-ATP IK1 IKp IKs IK-ACh ITO If NaK ATPase NaCa exchange Ca2+ Ca2+ Sarcoplasmic reticulum Ca2+ buffers - 90 mV 0 mV Na+ K+

Ca

+

Canales iónicos

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Na+

K+

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Allargament del QT

K

+

Na+ Antimalarial Antimalarial Chloroquine

Chloroquine, , HalofantrineHalofantrine

Antianginal Antianginal

Bepridil

Bepridil, , IsrapidineIsrapidine, , NicardipineNicardipine

Antiarrhythmic

Antiarrhythmic DrugsDrugs

Class IA

Class IA

Quinidine

Quinidine, , ProcainamideProcainamide Disopyramide

Disopyramide

Class III

Class III

N

N--acetylprocainamideacetylprocainamide, , sotalolsotalol,, Ibutilide

Ibutilide, , dofetilidedofetilide

Antibiotics Antibiotics

Erythromycin,

Erythromycin, TrimethoprimTrimethoprim& & Sulfamethaxazole

Sulfamethaxazole, , PentamidinePentamidine,, Clarithromycin

Clarithromycin, , AzithromycinAzithromycin

Antihistamines Antihistamines

Terfenedine

Terfenedine, , AstemizoleAstemizole, , diphenhydramine diphenhydramine Muscle Relaxant Muscle Relaxant Tizanidine Tizanidine QT largo adquirido

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– Episodios sincopales

– Arritmias ventriculares/ muerte súbita – Prolongación intervalo QT

– Romano-Ward

» Autosómico dominante – Jervell and Lange-Nielsen

» Autosómico recesivo

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>470 >450 >460 Long 450-470 430-450 440-460 Borderline <450 <430 <440 Normal Female adult Male adult 1-15 SÍNDROME DE QT LARGO

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IKs

Canal de potasio: aumento de función

IKr

IK1

Na+

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slide 2 SQT

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QTc < 340 ms ?

QTc < 310 ms ?

QTc < 320 ms ?

QTc < 300 ms ?

QTc < 330 ms ?

SÍNDROME DE QT CORTO

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QTc < 340 ms ?

QTc < 310 ms ?

QTc < 320 ms ?

QTc < 300 ms ?

QTc < 330 ms ?

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- Prolongación PR - BRD

- ST 

- Ondas T negativas

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- 90 mV 0 mV

Na+

K+

Sodium channel: Loss of function

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- PR prolongado

- BRD

- ST 

- Ondas T negativas

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Japan: Pokkuri Thailand: Lai Tai Philipines: Bangungut Síndrome de Brugada

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Tipo 1

“Coved”

Tipo 2 & 3

“Saddle back”

NO DIAGNOSTICO

Síndrome de Brugada

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• Muerte Súbita

• Síncope

• Paciente asintomático

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P=0,00001

SURVIVAL DEPENDING ON INDUCIBILITY

Age (years) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 % f re e o f c a rd ia c a rr e s t 1,0 ,9 ,8 ,7 ,6 ,5 ,4 ,3 ,2 ,1 0,0 EPS Non-inducible Inducible

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* Long QT3 Syndrome

* Brugada Syndrome

* PCCD/Lenegre/Lev Syndrome

* SUDS

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• Do not ignore the ecg.

• ECG pattern under an acute inducer is a

medical emergency.

• Investigate the family members.

• Consider inducibility at EPS

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Na+ Long QT Na+ Brugada syndrome

K

+

Short QT Long QT K+ Na+ K Ca+2

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Investigación en las enfermedades cardiovasculares

SÍNDROME DE BRUGADA

SCN5A SÍNDROME DE QT CORTOKCNH2

SÍNDROME DE QT LARGO

KCNQ1

MIOCARDIOPATIA HIPERTRÓFICA

MYOSIN HEAVY CHAIN

ENFERMEDAD CORONARIA FAMILIAR

MEF2A

MIOCARDIOPATIA DILATADA LAMIN A/C

SÍNDROME DE MARFAN

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SÍNDROME DE BRUGADA

SCN5A SÍNDROME DE QT CORTOKCNH2

SÍNDROME DE QT LARGO

KCNQ1

MIOCARDIOPATIA HIPERTRÓFICA

MYOSIN HEAVY CHAIN

ENFERMEDAD CORONARIA FAMILIAR

MEF2A

MIOCARDIOPATIA DILATADA LAMIN A/C

SÍNDROME DE MARFAN

FIBRILLIN-1

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TRATAMIENTO DE LA FAMILIA DIAGNÓSTIC CLÍNICO DIAGNÓSTICO GENÉTICO EDUCACIÓN CONSEJO GENÉTICO INVESTIGACIÓN TRATAMIENTO DOCENCIA

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(50)

Confirmar un diagnóstico

MISSENSE MUTATION MYOSIN HEAY CHAIN

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54 AÑOS

EPISODIO SINCOPAL

DELECIÓN

DESMOPLAQUINA

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(54)
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(56)

¿QUÉ NECESITAMOS?

 Prueba genética rápida  Prueba genética efectiva

 Prueba genética a un precio razonable.

 Que permita los análisis de pacientes sin un diagnóstico claro.

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(58)

- Microarray de mutaciones

- Microarray de resecuenciación

- Genoma completo

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Candidatos a estudios genéticos

- Enfermedades genéticas

- Familiares en familias con mutación

- Síncope de origen desconocido

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