Genética y Muerte Súbita

(1)

(2)

• Muerte natural de origen cardíaco que ocurre en la primera hora después del primer síntoma. • Incidencia

– Población general 1/1000 año

– Enfermedad coronaria previa 5% año

– FE < 30% or IC (MADIT II) 15% año

– Muerte súbita recuperada 20% año

(3)

36.8%

15.5%

15.3%

(4)

49% 38% 13% 52% 21% 10% 6% 4% 4% 3% 83% 4% 3% 3% 3% 2% 2%

Etiología de acuerdo a la edad

<60 años <40 años 13 -20 años _ Arteriosclerosi coronaria Miocardiopatia arritmogénica Infección Aórtica

Miocardiopatia Hipertròófica o dilatada

 Otros

(5)

(6)

(7)

Maron et al. JAMA 1996 Corrado et al. N Engl J Med 1998 PVM 10% MC 19% ARVC 24% MCD 2% Miocarditis 6% Coronary disease 13% aortic 2% altres 10% Alt conducció 8% DA tunelizada 4% HCM 2% HCM 36% aortic 4% Tunelización DA 5% Hipertrophy 11% Anomalies coronàries 19% Sd QTL 1% PVM 2% MC 2% CICATRIU 2% MCD 3% DVD 3% MIOCARDITIS 3% SARCOIDOSI 1% SICKLE CELL 1% NORMAL 2% Ruptura aòrtica 5%

(8)

(9)

(10)

Miocardiopatía hipertrófica

Hipertrofia asimétrica del ventrículo izquierdo. Causa más frecuente de muerte súbita en el

atleta. • MYBPC3 (Myosin-Binding protein C)

• MYH7/MYHCB (Myosin heavy-chain β) • MYL2 et MYL3 (Myosin light-chain) • TNNI3 (Troponin I)

• TNNT2 (Troponin T) • TPM1 (Tropomyosin-1) • ACTC (α -actin proprotein) • TTN (titin)

(11)

(12)

Displasia arritmogénica del ventrículo derecho

Dilatación moderada del ventrículo derecho. Substitución de las células cardíacas por tejido fibroso y grasa.

La muerte súbita es a menudo la primera manifestación de la enfermedad. • PKP2 (plakophilin-2) • DSP (desmoplakin) • DSC2 (desmocollin-2) • JUP (plakoglobin) • DSG2 (desmoglein-2)

(13)

463 195 193 140 92 ₇₉ 38 21 ₁₄ ₁₄ ₁₁ 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Car diov ascu laire Trau mat ism e Inde term inee Into xica cion Res pira toire Infe cteu se Neu rolo giqu e Dig estif Can cer Mis cella nees Met abol ique 36.8% 15.5% 15.3%

(14)

Síndrome de QT corto Síndrome de Brugada

Síndrome de QT largo Taquicardia catecolaminérgica

(15)

I_Kr I_Na I_Ca-L I_Ca-T I_Kur I_K-ATP I_K1 I_Kp I_Ks I_K-ACh I_TO I_f NaK ATPase NaCa exchange Ca2+ Ca2+ Sarcoplasmic reticulum Ca2+ _buffers - 90 mV 0 mV Na+ K+

Ca

+

Canales iónicos

(16)

Na+

K+

(17)

Allargament del QT

K

+

Na+ Antimalarial Antimalarial Chloroquine

Chloroquine, , HalofantrineHalofantrine

Antianginal Antianginal

Bepridil

Bepridil, , IsrapidineIsrapidine, , NicardipineNicardipine

Antiarrhythmic

Antiarrhythmic DrugsDrugs

Class IA

Quinidine

Quinidine, , ProcainamideProcainamide Disopyramide

Disopyramide

Class III

N

N--acetylprocainamideacetylprocainamide, , sotalolsotalol,, Ibutilide

Ibutilide, , dofetilidedofetilide

Antibiotics Antibiotics

Erythromycin,

Erythromycin, TrimethoprimTrimethoprim& & Sulfamethaxazole

Sulfamethaxazole, , PentamidinePentamidine,, Clarithromycin

Clarithromycin, , AzithromycinAzithromycin

Antihistamines Antihistamines

Terfenedine

Terfenedine, , AstemizoleAstemizole, , diphenhydramine diphenhydramine Muscle Relaxant Muscle Relaxant Tizanidine Tizanidine QT largo adquirido

(18)

– Episodios sincopales

– Arritmias ventriculares/ muerte súbita – Prolongación intervalo QT

– Romano-Ward

» Autosómico dominante – Jervell and Lange-Nielsen

» Autosómico recesivo

(19)

>470 >450 >460 Long 450-470 430-450 440-460 Borderline <450 <430 <440 Normal Female adult Male adult 1-15 SÍNDROME DE QT LARGO

(20)

(21)

IKs

Canal de potasio: aumento de función

IKr

IK1

Na+

(22)

slide 2 SQT

(23)

(24)

QTc < 340 ms ?

QTc < 310 ms ?

QTc < 320 ms ?

QTc < 300 ms ?

QTc < 330 ms ?

SÍNDROME DE QT CORTO

(25)

(26)

(27)

(28)

QTc < 340 ms ?

QTc < 310 ms ?

QTc < 320 ms ?

QTc < 300 ms ?

QTc < 330 ms ?

(29)

- Prolongación PR - BRD

- ST 

- Ondas T negativas

(30)

- 90 mV 0 mV

Na+

K+

Sodium channel: Loss of function

(31)

(32)

(33)

- PR prolongado

- BRD

- ST 

- Ondas T negativas

(34)

Japan: Pokkuri Thailand: Lai Tai Philipines: Bangungut Síndrome de Brugada

(35)

Tipo 1

“Coved”

Tipo 2 & 3

“Saddle back”

NO DIAGNOSTICO

Síndrome de Brugada

(36)

• Muerte Súbita

• Síncope

• Paciente asintomático

(37)

P=0,00001

SURVIVAL DEPENDING ON INDUCIBILITY

Age (years) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 % f re e o f c a rd ia c a rr e s t 1,0 ,9 ,8 ,7 ,6 ,5 ,4 ,3 ,2 ,1 0,0 EPS Non-inducible Inducible

(38)

* Long QT3 Syndrome

* Brugada Syndrome

* PCCD/Lenegre/Lev Syndrome

* SUDS

(39)

• Do not ignore the ecg.

• ECG pattern under an acute inducer is a

medical emergency.

• Investigate the family members.

• Consider inducibility at EPS

(40)

(41)

(42)

Na+ Long QT Na+ Brugada syndrome

K

+

Short QT Long QT K+ Na+ K Ca+2

(43)

Investigación en las enfermedades cardiovasculares

SÍNDROME DE BRUGADA

SCN5A SÍNDROME DE QT CORTO_KCNH2

SÍNDROME DE QT LARGO

KCNQ1

MIOCARDIOPATIA HIPERTRÓFICA

MYOSIN HEAVY CHAIN

ENFERMEDAD CORONARIA FAMILIAR

MEF2A

MIOCARDIOPATIA DILATADA LAMIN A/C

SÍNDROME DE MARFAN

(44)

SÍNDROME DE BRUGADA

SCN5A SÍNDROME DE QT CORTO_KCNH2

SÍNDROME DE QT LARGO

KCNQ1

MIOCARDIOPATIA HIPERTRÓFICA

MYOSIN HEAVY CHAIN

ENFERMEDAD CORONARIA FAMILIAR

MEF2A

MIOCARDIOPATIA DILATADA LAMIN A/C

SÍNDROME DE MARFAN

FIBRILLIN-1

(45)

TRATAMIENTO DE LA FAMILIA DIAGNÓSTIC CLÍNICO DIAGNÓSTICO GENÉTICO EDUCACIÓN CONSEJO GENÉTICO INVESTIGACIÓN TRATAMIENTO DOCENCIA

(46)

(47)

(48)

(49)

(50)

Confirmar un diagnóstico

MISSENSE MUTATION MYOSIN HEAY CHAIN

(51)

54 AÑOS

EPISODIO SINCOPAL

DELECIÓN

DESMOPLAQUINA

(52)

(53)

(54)

(55)

(56)

¿QUÉ NECESITAMOS?

 Prueba genética rápida  Prueba genética efectiva

 Prueba genética a un precio razonable.

 Que permita los análisis de pacientes sin un diagnóstico claro.

(57)

(58)

- Microarray de mutaciones

- Microarray de resecuenciación

- Genoma completo

(59)

(60)

Candidatos a estudios genéticos

- Enfermedades genéticas

- Familiares en familias con mutación

- Síncope de origen desconocido

(61)