MODULO 8: HIPERSENSIBILIDADES
TEMA 12: HIPERSENSIBILIDAD ÍNDICE
1. Concepto y tipos de hipersensibilidad 2. Hipersensibilidad tipo I: Alergia y anafilaxia
3. Hipersensibilidad tipo II: Mediada pro Anticuerpo IgG
4. Hipersensibilidad tipo III: Mediada por complejos inmunes Antígeno-Anticuerpo 5. Hipersensibilidad tipo IV: Mediada por linfocitos T
1. CONCEPTO Y TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD Concepto de hipersensibilidad
La hipersensibilidad es una respuesta inmune inapropiada contra sustancias no propias pero inofensivas
Tipos de hipersensibilidad
Los tipos de hipersensibilidad se pueden catalogar según la Clasificación de Coombs Hipersensibilidad Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV
Mecanismos
inmunitarios IgE IgG e IgM Complejo
Ag-Ac Linfocitos T Mecanismos de
lesión hística y enfermedad
Mastocitos y sus mediadores
Opsonización y fagocitosis Alteraciones de
las funciones celulares
Reclutamiento y activación de
leucocitos mediados por el
complemento y el receptor Fc
Inflamación mediada por citocinas
2. HIPERSENSIBILIDAD TIPO I: ALERGIAS-ANAFILAXIA
La hipersensibilidad de tipo I se denomina normalmente como alergia y cuando tiene efectos sistémicos y con riesgo para la vida se denomina anafilaxia
A este tipo de hipersensibilidad también se le denomina hipersensibilidad inmediata, dado que sus efectos se desarrollan en segundos o minutos.
Ante la presencia de un antígeno extraño el sistema inmune normalmente responde con produciendo anticuerpos IgM o IgA, pero en ocasiones hay una respuesta exagerada de tipo Th2 produciéndose excesiva IgE y los posteriores efectos, en este último caso se estaría produciendo una respuesta de hipersensibilidad de tipo I, y el antígeno que la causa se denomina alérgeno.
El hecho de que un individuo desarrolle hipersensibilidad tipo I contra un determinado alérgeno depende de factores genéticos y ambientales, dicho animal será atópico.
La atopia es la predisposición genética de un individuo a desarrollar hipersensibilidad tipo I ante determinados alérgenos.
Alérgenos:
Como ya hemos indicado un alérgeno es un antígeno que induce una hipersensibilidad tipo I o alergia (de ahí su nombre alérgen-alergia)
Células implicadas
Las células implicadas son: los mastocitos, los basofilos y los eosinófilos
Carácterísticas Mastocitos Basófilos Eosinófilos Origen del
precursor
Células progenitoras hematopoyéticas
Células progenitoras hematopoyéticas
Células progenitoras hematopoyéticas Lugar de
maduración
Tejido conjuntivo Médula ósea Médula ósea
Células circulantes No Sí Si
Células extavasadas No Sí Sí
Residentes en tejido conjuntivo
Sí No Sí
Capacidad de proliferación
Si No No
Supervivencia Semanas o meses Días Días o semanas Factor de desarrollo
principal (citocina)
Factor de células puripotenciales
IL-3 IL-5
Expresión de FCεRI Elevada Elevada Baja
Contenido principal de los granulos
Histamina, heparina, sulfato de condroitina
y/o proteasas
Histamina, heparina, sulfato de condroitina
y/o proteasas
Proteína básica principal, proteína catiónica eosinofila,
peroxidasas, hidrolasas y/o lisofosfolipasas Respuesta Inmediata (segundos
o minutos
Inmediata (segundos o minutos)
Tardia (horas)
Fisiopatogenia
El mecanismo fisiopatógeno se divide en dos fases: fase de sensibilización y fase efectora Fase de sensibilización:
o Primera exposición al alérgeno
o Activación de los linfocitos TH2. El antígeno es presentado a los linfocitos T vírgenes, estos y estos se diferencian a TH2.
o Síntesis de IgE. Los linfocitos TH2 contactan con los linfocitos B e inducen su diferenciación a células secretoras de IgE
o Unión de IgE a los mastocitos. La IgE se une a los FCεRI de los mastocitos.
Este último aunque no esté activado queda preparado
Fase efectora:
o Segunda exposición al alérgeno, que contacta con las IgE unida a los mastocitos o Activación y desgranulación de los
mastocitos. Los mastocitos se activan y tras una serie de procesos bioquímicos vierte el contenido de sus gránulos, entre los que hay mediadores inflamatorios y factores quimiotacticos o Reacción de hipersensibilidad
inmediata y/o aguda, producida por los mediadores inflamatorios
o Reacción de hipersensibilidad tardía y/o crónica, producida por los eosinofilos y neutrofilos que son atraídos hacia la zona de infección, mediante los factores quimiotácticos que vierten los mastocitos
Mediadores inflamatorios
Los mediadores producidos por las células implicadas en la hipersensibilidad tipo I son Por los Mastocitos y basófilos
o Mediadores: preformados y almacenados en gránulos citoplasmáticos
Histamina
Incrementa la permiabilidad vascular y estimula la contacción del músculo liso
Enzimas Proteasas neutras (tripsian y quinasa), Hidrolasas ácidas, Catepsina G, Carboxipeptidasa
Degradan las estructuras microbianas y producen una lesión y remodelación del tejido
o Mediadores lipídicos principales: sintetizados cuando se activan
Prostaglandina D2
Produce vasodilatación, broncoconstricción y quimiotaxis de neutrofilos
Leucotrienos C4, D4, y E4
Producen broncoconsticción prolongada, secreción de moco, y aumento de permeabilidad vascular
Factor activador de las plaquetas
Producen broncoconstricción aumento de la permeabilidad vascular, además de quimiotaxis y activación de los leucocitos o Citocinas: sintetizadas cuando se activan
IL-3 Estimula la proliferación de los mastocitos
TNF- y MIP-1 Estimulan inflamación en fase tardia
IL-4 e IL-13 Estimulan diferenciación de linfocitos T a Th2
IL-5 Estimulan la producción activación de eosinófilos Eosinófilos: actúan en fase tardía
o Mediadores preformados y almacenados en los gránulos citoplasmáticos
Proteína básica principal y proteína catiónica eosinofila
Tóxica para helmintos, bacterias y células huésped (que se cargan to)
Enzimas: Peroxidasa eosinófila, hidrolasa lisosomica y lipofosfolipasa Degradan las paredes celulares de helmintos y protozoos y
producen lesión y remodelación del téjido o Mediadores lipídicos principales: sintetizados cuando se activan
Leucotrienos C4, D4 y E4.
Producen broncoconstricción prolongada, secreción de moco y aumento de la permeabilidad vascular
Lipoxinas Estimulan la inflamación o Citocinas: sintetizadas cuando se activan
IL-3, IL-5 y GM-CSF
Estimulan la producción y activación de los eosinófilos
IL-8, IL-10, RANTES, MIP-1 y eotaxina Quimiotaxis de los leucocitos
0 1000 2000 3000 4000 5000
6000 IgG
IgE Diagnostico
Clínico Observación de cuadros clínicos
Analítico Detención de IgE específica mediante ELISA) Test cutáneos
Cuadros clínicos
Locales o alergias ¿eritemas?
Sistémicos o choque anafilácticos Especie Órganos más
afectados Mediadores Síntomas
Bóvidos Pulmón
Serotonina Leucotrienos
Cininas
Edema pulmonar, disnea, tos, contracción del músculo liso intestinal (timpanismo y diarrea) y
urinario (micción)
Óvidos Pulmón
Intestino
Histamina Serotonina Leucotrienos
Disnea, tos, diarrea y micción
Cánidos Hígado
Histamina Leucotrienos Protaglandinas
Hipertensión de venas hepáticas, edema hepático, excitación, micción, vómitos, disnea,
convulsiones y colapso
Félidos Pulmón
Intestinos
Histamina Leucotrinenos
Prurito en la cabeza, disnea, salivación, diarrea, vómito, colapso, edema pulmonar e intestinal
Équidos Pulmón
Intestino
Histamina
Serotonina Tos, disnea, apnea y diarrea
Suidos Pulmón
Intestino Histamina Diarrea, cianosis, Prurito, colapso cardiovascular sistémico, y síntomas intestinale
Aves Pulmón
Histamina Serotonina Leucotrienos
Disnea y convulsiones
Tratamiento
Tratamiento farmacológico con corticoides que inhiben la inblamación o cromoglicato que inhiben la broncoconstricción
Hipersensibilización inyectando concentraciones crecientes de alérgeno subcutáneamente con objeto de incrementar el título de IgG
3. HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
Este tipo de hipersensibilidad se trata de una lesión producida por anticuerpos anti-tejido, ya que estos detectan como extraño células propias y ponen en marcha el sistema inmune.
Este fenómeno es similar al que sucede cuando se hace una transfusión de sangre de un grupo sanguíneo diferente.
Mecanismos efectores
Opsonización y fagocitosis Células fagocitadas
Inflamación mediada por el complemento y el receptor Fc Inflamación y lesiónes de tejidos Respuestas fisiológicas anómalas sin lesión celular o hística Hormonas tiroideas el anticuerpo estimula el receptor sin ligando o el anticuerpo inhibe la unión del ligando a su receptor
Enfermedades causadas por Hipersensibilidad tipo II
Enfermedad Antígeno diana Mecanismos de la
enfermedad
Manifestaciónes clínico-histológicas Anemia hemolítica
autoinmunitaria
Proteínas de la membrana eritrocitica (grupos sanguíneos)
Opsonización y fagocitosis de
eritrocitos Hemolisis y anemia Purpura
trombocitopénica autoinmunitaria
Proteínas de membrana de las plaquetas
Opsonización y fagocitosis de
plaquetas Hemorragias
Pénfigo vulgar
Proteínas de las uniones inter- celulares de los queratinocitos
de la epidermis
Activación mediada por anticuerpos de las proteasas que rompen uniones celulares
Vesículas cutáneas (ampollas) Vasculitis asociada
a anticuerpos anticitoplasma de
neutrofilos
Proteínas de los gránulo de los neutrofilos, supuestmente liberadoas por neutrofilos
activados
Desgranulación de los
neutrófilos e inflamación Vasculitis
Síndrome de Goodpasture
Proteína no colagena de las membranas basales del glomérulo renal y el alvéolo
pulmonar
Inflamación mediada por el complemento y el receptor Fc
Nefritis hemorrágicas
pulmonares
Fiebre reumática aguda
Antígeno de la pared celular del estreptococo que produce una
reaccón cruzada con el anticuerpo con un antígeno del
miocardio
Inflamación por la activación
de macrófagos Miocarditis y artritis
Miastenia grave Receptor de acetilcolina El anticuerpo inhibe la unión de la acetilcolina
Debilidad muscular y paralisis Enfermedad de
Graves (hipertiroidismo)
Receptor de TSH
Estimulación mediada por anticuerpos del receptor de
TSH
Hepertiroidismo Diabetes resistente
a insulina Reeptor de insulina El anticuerpo inhibe la unión de la insulina
Hiperglucemia y cetoacidosis Anemia perniciosa Factor intrínseco de las células
parietales gástricas
Neutraliación del factor intrínseco por lo que hay una
menor absorción de vit-B12
Eritropoyesis anómala y anemia
4. HIPERSENSIBILIDAD III
Hipersensibilidad mediada por complejos inmunes (Antígeno-anticuerpo)
Se trata de lesiones producidas por el depósito en grandes cantidades de estos complejos inmunes sobre algún tejido o en la circulación sanguínea
Si se administra un antígeno por vía intravenosa a un animal con altos niveles da anticuerpos circulantes, se forma inmuno-complejos en la circulación sanguínea.en condiciones normales, estos inmuno-complejos son eliminados por su unión a e eritrocitos o plaquetas y si son muy grandes, por el sistema mononuclear fagocítico. Sin embargo, si los complejos se producen en cantidades excesivas, pueden depositarse en las paredes de los vasos sanguíneos, en especial de arterias de tamaño medio y en vasos donde hay una extravasación fisiológica de líquido, como glomérulo, cápsula sinoviales y e plexo coroidal.
Enfermedades causadas por complejos inmunes
Enfermedad Antígeno implicado Manifestaciones clínico-histológicas Lupus eritematoso sistémico ADN, nucloproteinas… Nefritis, artritis, vasculitis
Panarteritis nudosa Antígeno de superficie del
virus de la hepatitis B Vasculitis Glomerulonefritis
postestreptocócica
Antígeno de la pare celular
del estreptococo Nefritis
Enfermedad del suero Varias proteínas Artritis, vasculitis y nefritis Enfermedad de Lyme Borrelia burgdorferi Artritis y glomerulonefritis Mal rojo porcino Erysipelothrix rhusiopathiae Artritis
Peste porcina clásica Virus CSFV Glomerulonefritis
Papera equina Streptococcus equi equi Púrpura hemorrágica Paratuberculosis de rumiantes Mycobacterium avium
paratuberculosis Enteritis
Diarrea vírica bovina Virus BVDV Glomerulonefritis
Anemia infecciona equina Virus EIAV Glomerulonefritis y anemia
Artreritis vírica equina Virus EAV Arteritis
Hepatitis canina Virus Cav-1 Uveitis y glomerulonefritis
Dirofilariosis canina Dirofilaria immitis Glomerulonefritis
Peritonitis infecciosa felina Virus FeCoV Peritonitis y glomerulonefritis
Leucemia felina Virus FeLV Glomerulonefritis
Enfermedad aleutiana del vison Virus AMDV Glomerulonefritis y arteritis
5. HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV
También conocida como hipersensibilidad celular o retardada. Celular porque están implicados los linfocitos T, pero en este caso los Th1 y no los Th2 como en la hipersensibilidad tipo I.
En este caso el antígeno o alérgeno es no replicativo, es decir se trata de una proteína.
Mecanismo de acción
1º Contacto con antígeno: El antígeno no replicativo (proteína) es procesado y presentado por las células presentadoras de antígenos (macrófagos y células dendríticas)
2º Presentación a linfocitos T: El antígeno es presentado a linfocitos T vírgenes que se diferencia a Th1
3º Los linfocitos Th1 secretan una serie de mediadores que producen una inflamación. Este proceso inflamatorio es lento.
Mediadores INF-γ
Induce la expresión de moléculas de adhesión vascular y activan macrófagos que incrementan el proceso inflamatorio
TNF- y TNF-
Efectos citotoxicos, es decir, destruyen el tejido local Citoquinas
Reclutan macrófagos IL-3 y GM-CSF
Inducen la producción de monocitos en la medula ósea Subtipos de hipersensibilidad tipo IV
Existen tres subtipos:
Hipersensibilidad retardada Hipersensibilidad de contacto
Intolerancia al gluten (esta solo se da en humanos por lo que no nos interesa) Hipersensibilidad retardada
Tiene dos fases: fase de sensibilización y fase efectora Fase de sensibilización
El antígeno es captado y llevado a ganglio linfático donde se producen linfocitos Th1 CD8+ efectoras y de memoria (es una infección normal)
Fase efectora
En un nuevo contacto con el antígeno las células T memoria pasan a tejidos y produciendo citoquinas que reclutan y activan a macrófagos y estos producen una inflamación y lesiones
Hipersensibilidad de contacto
También conocida como dermatitis de contacto o dermatitis alérgica
Se trata de una citólisis producida por linfocitos T CD8+ al contactar con proteínas propias que han sido modificadas por alguna molécula que no es un antígeno, por ejemplo, un crotal
La fisiopatogenia es la siguiente
1º Contacto de una molécula sensibilizante. Al contactar una molécula de este tipo con la epidermis produce un cambio en las células de la epidermis
2º Las células modificadas son reconocidas como algo extraño y se inicia una respuesta inmune
3º Se activan linfocitos T CD8+ y también células NK que atacan a las células modificadas y las destruyen, produciendo una lesión en el tejido
En un corte histológico veríamos muchos macrófagos y linfocitos Th1 pero nunca linfocitos B
Hipersensibilidad como diagnostico
La hipersensibilidad retardada es utilizada para diagnosticar algunas enfermedades
De forma general el procedimiento consiste en inocular el antígeno del que sospechamos y si el animal ha estado en contacto anteriormente con dicho antígeno se producirá una inflamación en la zona de la inoculación.
Para entenderlo mejor, pongamos el ejemplo de la tuberculina:
Existen diferentes pruebas diagnósticas de la tuberculosis, en las cuales se inocula siempre PPD que es extracto de proteínas de Mycobacterium aviar agente de la tuberculosis
Intradérmica única (SID)
Se usa para un estudio sistemático Es simple
Se inocula intradérmicamente PPD y si hay inflamación es que el animal ha estado infectado
La desventaja es que suelen aparecer falsos positivos como consecuencia de la reacción cruzada con otras especies que realmente no producen esta enfermedad o también puede dar falsos negativos por que el animal este inmuno deprimido Comparativa
Se usa en regiones donde prevalece la enfermedad de Jhone o tuberculosis.
Es más específica que la intradérmica única
Se inocula intradermicamente PPD de Mycobacterium aviar y PPD de otra especie de Mycobacterium en los dos lados del cuello. Si no hay inflamación es que el animal no está infectado, y si hay inflamación se debe medir el lado en el que la inflamación es mayor
Es más compleja que la intradérmica única y también puede dar falsos negativos en caso de animales inmuno-deprimidos.
Térmica breve
Se usa en hembras puérperas y animales infectados
Se observa un aumento de temperatura corporal tras la inoculación del antígeno Tiene alta eficacia pero consume mucho tiempo y hay riesgo de anafilaxis,
además es muy cara y solo se usa en Reino unido Diferencias entre hipersensibilidad tipo I y tipo IV
Dermatitis atópica Dermatitis de contacto Patogenia Hipersensibilidad tipo I Hipersensibilidad tipo IV
Signos clínicos Hiperemia, uticaria, prurito intenso Hiperemia, vesiculación, alopecia y eritrema Distribución Cara, nariz, ojos, patas y perineo Zonas son pelo, generalmente en el abdomen Alérgenos principales Alimentos, polen y pulgas Sustancias químicas reactivas, colorantes.
Diagnóstico Prueba intradérmica: respuesta
inmediata Reacción tardía en las pruebas zonales
Histopatología Infiltración eosinofilica y edema Infiltración de células mononucleares y vesiculación Tratamiento Esteroides, antihistamínicos e
hipersensibilización Esteroides
