ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA

(1)

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA

Profesor asesor: Dra. Alejandra Macías Weinmann Ponente: Dra. Gehnssy Karolina Rocha Silva

Residente de primer año de Alergia e Inmunología Clínica

Julio 2019

(2)

DEFINICIÓN

• La aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) es un síndrome pulmonar debido a una reacción de hipersensibilidad a los antígenos de Aspergillus fumigatus después de la colonización en las vías respiratorias. Se caracteriza por broncoespasmo, infiltrados pulmonares, eosinofilia y evidencia inmunológica de alergia a los antígenos de las especies de Aspergillus.

Patel A R, Patel A R, Singh S, et al. (April 24, 2019) Treating Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis: A Review. Cureus 11(4): e4538. doi:10.7759/cureus.4538

(3)

DATOS HISTÓRICOS

1952

Dr. K.F. Hinson describió por primera vez la aspergilosis

broncopulmonar alérgica

1968

Se reportó por primera vez en los Estados Unidos

1983 y 1986

Greenberger y Patterson estudiaron 531 pacientes con

asma de los Estados Unidos

Patel A R, Singh S, et al. (April 24, 2019) Treating Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis: A Review. Cureus 11(4): e4538. doi:10.7759/cureus.4538

(4)

Aspergillus spp.

900 especies de Aspergillus, que Rapper y Fennell clasifican en 18 grupos

• Aspergillus fumigatus (85%)

• Aspergillus flavus (5-10%)

• Aspergillus niger (2-3%)

• Aspergillus terreus (2-3%)

• Otros: A. versicolor, A. nidulans, A. glaucus, A.

clavatus, A. cervinus, A. candidus, A. flavipes y A.

ustus.

12 se relacionan con enfermedad humana:

http://www.facmed.unam.mx/deptos/microbiologia/micologia/aspergilosis.html

(5)

EPIDEMIOLOGÍA

Prevalencia de aspergilosis broncopulmonar alérgica en adultos

con asma

2.5%

1,062,000 1,461,000

389.900 720,400

Denning DW: Global burden of allergic bronchopulmonary aspergillosis with asthma and its complication chronic pulmonary aspergillosis in adults. Med Mycol. 2013, 51:361-70

193 millones de

adultos con asma

4.8 millones ABPA

(6)

Denning DW: Global burden of allergic bronchopulmonary aspergillosis with asthma and its complication chronic pulmonary aspergillosis in adults. Med Mycol. 2013, 51:361-70

(7)

(8)

La inhalación de las esporas de Aspergillus desencadena una cascada determinada por el estado inmunológico.

Fisiopatogenia

Inmunocompetente:

Aspergilosis

broncopulmonar alérgica o una respuesta de

hipersensibilización.

Inmunocompromiso:

Aspergilosis

pulmonar invasiva

(9)

I n m

u n o s u p r e s i ó n

Alérgica

Saprofítico

Semiinvasivo Invasivo

Asma/fibrosis quística

Aspergilosis broncopulmonar alérgica

Aspergiloma

Aspergilosis crónica necrotizante

Aspergilosis invasiva

• Pulmones

• Sinusal

• Piel

• SNC

• Diseminada

Thompson, G., & Patterson, T. (2011). Pulmonary Aspergillosis: Recent Advances. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine, 32(06), 673–681.doi:10.1055/s-0031-1295715 Chris Kosmidis. The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis. Postgrad Med J 2015;91:403-410 doi:10.1136/postgradmedj-2014-206291rep

Aspergilosis pulmonar

crónica

94%

5 años 80%

(10)

Factores del agente

(11)

Fisiopatogenia

Fact or es del hu ésped ^Asma

Fibrosis quística

Predisposición genética

Linfocitos Th2 CD4+

CMH-II: HLA DR2, DR5, DR4, DR7 (susceptibles)

DQ2 (resistentes) Ag en te (alér genos )

Asp f 1:

ribonucleasa

Asp f 2: proteína de unión al fibrinógeno

Asp f 5:

metalopeptidasa Asp f 6: superóxido

dismutasa Asps f 8: proteína

ribosómica

Asp f 13 ^{, Asp f}

18: serinproteasas

S. Chotirmall, Aspergillus-Associated Airway Disease, Inflammation, and the Innate Immune ResponseBiomed Res Int. 2013; 2013: 723129.

(12)

Fisiopatogenia

Rivas Larrauri, Aspergilosis broncopulmonar alérgica, Alergia, asma e inmunología pediátrica, Vol. 16, Núm. 3 Septiembre-Diciembre 2007 S. Chotirmall, Aspergillus-Associated Airway Disease, Inflammation, and the Innate Immune ResponseBiomed Res Int. 2013; 2013: 723129.

TH2 Enzimas

proteolíticas

Activación de células epiteliales

Adherencia bronquial y penetración de

Aspergillus

Activación de neutrófilos Daño bronquial

Respuesta humoral y celular

(13)

Cuadro clínico

Asintomático Síntomas de asma de

difícil control

Síntomas constitucionales Fiebre, malestar general y pérdida de

peso

Expectoración/

hemoptisis

A. Kanj, The spectrum of pulmonary aspergillosis, Respiratory Medicine 141 (2018) 121–131

(14)

Clasificación

ABPA: aspergilosis broncopulmonar

alérgica

ABPA-S: ABPA- seropositivo

Asma + requisitos mínimos de ABPA pero no

tienen bronquiectasias centrales o periféricas

ABPA-CB: ABPA- bronquiectasias centrales

Criterios mínimos de ABPA + bronquiectasias

centrales.

SAFS: asma grave asociada a sensibilidad fúngica

Asma grave y sensibilidad a los hongos pero no cumplen con los criterios

de ABPA

Aspergilosis pulmonar invasiva

Aspergilosis pulmonar crónica

Aspergilosis

pulmonar

(15)

1977 Criterios de Rosenberg-Patterson

Crit erios ma yor es

Asma.

Presencia de opacidades pulmonares fugaces o fijas en la radiografía de tórax.

Reacción de hipersensibilidad cutánea inmediata a Aspergillus fumigatus.

IgE sérica total elevada >1000 UI/ml.

Precipitación de anticuerpos contra Aspergillus fumigatus.

Eosinofilia en sangre periférica.

Bronquiectasias centrales o proximales con afinamiento normal de los bronquios distales.

Crit erios men or es Tapones de esputo marrón dorado

en expectoración.

Cultivo de esputo positivo para especies de Aspergillus.

Reactividad cutánea tardía (tipo arthus) a Aspergillus fumigatus.

(16)

Asma

Reacción de hipersensibilidad cutánea inmediata a Aspergillus

fumigatus

IgE sérica total > de 1000 ng/mL (417 kU/L)

Bronquiectasias centrales en ausencia de bronquiectasias distales

Criterios verdaderamente mínimos (2013)

(17)

2013 Grupo de Trabajo ISHAM

Otros criterios (2 de 3):

• Anticuerpos IgG contra Aspergillus fumigatus o anticuerpos precipitantes.

• Opacidades pulmonares fugaces o radiográficas compatibles con ABPA.

• Eosinófilos >500 células/μL en pacientes sin tratamiento con esteroides.

Condiciones predisponentes:

•Asma.

•Fibrosis quística. Criterios

obligatorios

Prueba cutánea positiva de Aspergillus

tipo 1 o niveles elevados de IgE contra

Aspergillus fumigatus

IgE sérica total >1000 UI/ml (o menos de 1000 si se cumplen

todos los otros criterios)

Sociedad Internacional de Micología Humana y Animal.

(18)

Recomendaciones para diagnosticar o excluir ABPA

Prueba cutánea ^Positiva Tomar IgE sérica específica Negativa Hacer prueba intradérmica

Prueba intradérmica ^Positiva Tomar IgE sérica específica Negativa Excluye ABPA

IgE sérica total, precipitinas para Aspergillus fumigatus

>2000 Estudios serológicos adicionales

<1000 Probablemente se excluya la ABPA (estudios serológicos deben repetirse si se encuentran infiltrados radiográficos en el tórax, incluso de forma transitoria)

Índices de IgE e IgG ^<2 No concuerda con ABPA (los índices deben repetirse si se encuentran infiltrados radiográficos en el tórax, incluso de forma transitoria)

>2 ABPA diagnosticado, tomografía para una evaluación adicional

Tomografía de tórax Bronquiectasias centrales

ABPA-CB

Normal ^ABPA-S

(19)

Asma

IgE especifica para A. fumigatus

(alternativa prueba cutánea para A. fumigatus)

Negativa Positiva

ABPA excluida

IgE total <1000 Ul/ml

Asma controlada

Sensibilización a A.

fumigatus

IgE total >1000 Ul/ml

Asma no controlada

¿Se excluye ABPA?

SAFS

Precipitinas en suero/IgG para A. fumigatus Eosinófilos >500 cel/l

TC compatible con ABPA

ABPA

A. Kanj, The spectrum of pulmonary aspergillosis, Respiratory Medicine 141 (2018) 121–131

Si No

(20)

Etapa I: agudo

Hallazgos radiográficos

• Infiltrados homogéneos, taponamiento de moco, consolidación lobular o colapso, apariencia de "árbol en bloque", bronquiectasias.

Descripción

El paciente es diagnosticado con ABPA.

IgE total elevada

(21)

Etapa II: remisión

Hallazgos radiográficos

• No se ven infiltrados.

IgE total:

• Normal o elevado, pero inferior al nivel de la etapa I.

Paciente asintomático con asma controlada subyacente, pero sin nuevos infiltrados radiológicos y sin aumento de la IgE total durante un mínimo de seis meses.

(22)

• Aparecen nuevos infiltrados pulmonares en la radiografía con eosinofilia de sangre periférica.

Etapa III: exacerbación

IgE al doble del nivel de remisión

(23)

Etapa IV: asma dependiente de esteroide

• Los pacientes se vuelven dependientes del tratamiento con corticosteroides y no pueden disminuirse por completo.

IgE total normal o elevada

No se ven infiltrados. Puede haber atelectasia o hiperinflación por asma. Si se produce una exacerbación, los resultados se asemejarán a la etapa I.

(24)

Etapa V: enfermedad fibrótica terminal

La radiografía de tórax y la TC muestran fibrosis irreversible y cavitación crónica.

A pesar de esto, los parámetros serológicos suelen ser negativos.

Nivel de IgE normal o elevado

(25)

2013 Grupo de

Trabajo ISHAM

Sociedad Internacional de Micología Humana y Animal.

Sisodia J, Bajaj T. Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis (ABPA) [Updated 2019 May 25]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK542329/

(26)

Diagnóstico diferencial

Asma dependiente de corticosteroides

sin ABPA

Asma grave con sensibilidad fúngica

(SAFS)

Fibrosis quística

(FQ) Bronquiectasias

Aspergilosis necrotizante

crónica

Neumonía eosinofílica crónica

Enfermedad Pulmonar

Obstructiva Crónica (EPOC)

Síndrome de Churg- Strauss

Granulomatosis broncocéntrica

Neumonía eosinofílica aguda

Tuberculosis pulmonar

Infecciones parasitarias

Neumonitis por hipersensibilidad

(27)

Complicaciones

Aspergiloma

Aspergilosis invasiva

Aspergilosis pulmonar crónica Cavitación

Enfisema local

(28)

Controlar los síntomas del asma o la fibrosis quística

Prevenir o tratar las

exacerbaciones pulmonares de la ABPA

Reducir la inflamación pulmonar

Reducir la progresión a enfermedad fibrótica o

cavitaria terminal

Objetivos del tratamiento

(29)

Tratamiento

No se conoce el programa de dosificación óptimo para prednisolona y esto se debe a la falta de ensayos clínicos

Dosis inicial de prednisolona 0.5

mg/kg/día durante 14 días

0.5 mg/kg cada

dos días Reducción gradual Suspensión a los tres meses.

Esteroides sistémicos son los fármacos más efectivos.

(30)

No se observaron diferencias significativas, excepto que la tasa de efectos adversos fue mayor en el grupo de prednisolona de 0.75 mg/kg/día.

1.Agarwal R, Aggarwal AN, Dhooria S, et al.: A randomised trial of glucocorticoids in acute-stage allergic bronchopulmonary aspergillosis complicating asthma. Eur Respir J. 2016, 47:490. 10.1183/13993003.01475-2015

• 2010-2011

• India

• Seguimiento 2 años

92 pacientes

48 (dosis media 0.5 mg/kg/día) 44 (dosis alta 0.75

mg/kg/día)

(31)

La respuesta al tratamiento con prednisolona se demostró mediante la reducción de los niveles séricos de IgE.

Los niveles séricos de IgE deben disminuir 25% después de un mes de tratamiento y 60% después de dos meses.

Una disminución del nivel de IgE en suero total del 35% se considera una buena respuesta terapéutica.

Natarajan S, Subramanian P: Allergic bronchopulmonary aspergillosis: a clinical review of 24 patients: Are we right in frequent serologic monitoring?. Ann Thorac Med. 2014, 9:216-20.

P = 0.004

(32)

En la actualidad, sólo se usa itraconazol y voriconazol y sólo para pacientes que no pueden reducir la prednisolona por vía oral o tienen una exacerbación.

Disminuyen la carga fúngica, lo que ayuda a controlar el estímulo antigénico y, por lo tanto, disminuyen la respuesta inflamatoria.

Cuando se usa un agente antifúngico, sólo se usa durante 16 semanas.

Tratamiento antimicótico

(33)

Tratamiento con 200 mg de itraconazol c/12

horas

Placebo durante 16 semanas

Respuesta

↓50% en la dosis de corticoesteroides, ↓25 % en IgE sérica + uno de los siguientes:

Mejoría de 25 % en la

tolerancia al ejercicio Función pulmonar Ausencia de infiltrados pulmonares.

P = 0.04

13 de 28 pacientes (46%)

5 de 27 pacientes (19%)

Stevens DA, Schwartz HJ, Lee JY, et al.: A randomized trial of itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis. N Engl J Med. 2000, 342:756-62.

(34)

Omalizumab

Anticuerpo monoclonal humanizado que actúa contra la IgE.

Las exacerbaciones ocurrieron con menos frecuencia durante la fase de tratamiento activo en comparación con el período de placebo (2 vs 12 eventos).

La mejoría clínica se acompañó de disminución de la reactividad de los basófilos a A. fumigatus y FcεR1 y los niveles de IgE.

P = 0.048

Voskamp AL: Clinical efficacy and immunologic effects of omalizumab in allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015, 3:192-9. 10.1016/j.jaip.2014.12.008

(35)

Ef ect os secundarios

Itraconazol

• Interfiere con el metabolismo hepático de varios medicamentos, entre ellos la ciclosporina, los hipoglucemiantes orales, el tacrolimus, la terfenadina, la cisaprida y el midazolam.

La absorción deteriorada es más significativa con los inhibidores de la bomba de protones.

Glucocorticoides:

• Aumento de peso, osteopenia, acné, atrofia de la piel, diabetes mellitus, glaucoma, cataratas, necrosis avascular del hueso, infección, hipertensión y retraso del crecimiento en niños.

Omalizumab:

• Edema y enrojecimiento en el lugar de la inyección.

Anafilaxia.

(36)

Monitoreo de tratamiento

IgE en suero cada 1-2 meses.

Resolución de las opacidades radiográficas y una reducción mínima del 35% en los niveles

séricos de IgE total.

Niveles séricos de IgE total se duplican es un indicador de

exacerbación.

La respuesta clínica al tratamiento

(37)

Pronóstico

Las personas con FEV1 por debajo de 0.8 L tienen peor pronóstico.

Los pacientes sin bronquiectasias centrales al diagnóstico tienden a mantener su función pulmonar.

Etapa 1

↓producción de esputo y el broncoespasmo,

↓de >35% en la IgE total en 8 semanas,

eliminación de anticuerpos precipitantes y la resolución de infiltrados radiográficos.

La progresión de la enfermedad a fibrosis pulmonar se puede prevenir con esteroides en dosis bajas.

(38)

CONCLUSIONES PERSONALES

La aspergilosis broncopulmonar alérgica es una infección micótica del pulmón secundaria a una reacción de hipersensibilidad a los antígenos de Aspergillus fumigatus.

Es una enfermedad poco frecuente, pero es importante tenerla presente cuando estamos ante un paciente con asma que no mejora a pesar de tratamiento adecuado.

La detección oportuna es obligada para pacientes con asma y fibrosis quística.

Una historia clínica completa además del apoyo con estudios adecuados son fundamentales para

establecer un diagnóstico temprano e iniciar un tratamiento para prevenir el desarrollo de

bronquiectasias o fibrosis pulmonar.

(39)

GRACIAS

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA

Profesor asesor: Dra. Alejandra Macías Weinmann Ponente: Dra. Gehnssy Karolina Rocha Silva

Residente de primer año de Alergia e Inmunología Clínica

Julio 2019

DEFINICIÓN

DATOS HISTÓRICOS

1952

Dr. K.F. Hinson describió por primera vez la aspergilosis

broncopulmonar alérgica

1968

Se reportó por primera vez en los Estados Unidos

1983 y 1986

Greenberger y Patterson estudiaron 531 pacientes con

asma de los Estados Unidos

Aspergillus spp.

900 especies de Aspergillus, que Rapper y Fennell clasifican en 18 grupos

• Aspergillus fumigatus (85%)

• Aspergillus flavus (5-10%)

• Aspergillus niger (2-3%)

• Aspergillus terreus (2-3%)

• Otros: A. versicolor, A. nidulans, A. glaucus, A.

clavatus, A. cervinus, A. candidus, A. flavipes y A.

ustus.

12 se relacionan con enfermedad humana:

EPIDEMIOLOGÍA

Prevalencia de aspergilosis broncopulmonar alérgica en adultos

con asma

2.5%

1,062,000 1,461,000

389.900

720,400

193 millones de

adultos con asma

4.8 millones ABPA

La inhalación de las esporas de Aspergillus desencadena una cascada determinada por el estado inmunológico.

Fisiopatogenia

Inmunocompetente:

Aspergilosis

broncopulmonar alérgica o una respuesta de

hipersensibilización.

Inmunocompromiso:

Aspergilosis

pulmonar invasiva

I n m

u n o s u p r e s i ó n

Alérgica

Saprofítico

Semiinvasivo Invasivo

Asma/fibrosis quística

Aspergilosis broncopulmonar alérgica

Aspergiloma

Aspergilosis crónica necrotizante

Aspergilosis invasiva

• Pulmones

• Sinusal

• Piel

• SNC

• Diseminada

Aspergilosis pulmonar

crónica

94%

5 años 80%

Factores del agente

Fisiopatogenia

Fact or es del hu ésped Asma

Fibrosis quística

Predisposición genética

Linfocitos Th2 CD4+

CMH-II: HLA DR2, DR5, DR4, DR7 (susceptibles)

DQ2 (resistentes) Ag en te (alér genos )

Asp f 1:

ribonucleasa

Asp f 2: proteína de unión al fibrinógeno

Asp f 5:

metalopeptidasa Asp f 6: superóxido

dismutasa Asps f 8: proteína

ribosómica

Asp f 13 , Asp f

18: serinproteasas

Fact or es del hu ésped ^Asma

Asp f 13 ^{, Asp f}

Prueba cutánea ^Positiva Tomar IgE sérica específica Negativa Hacer prueba intradérmica

Prueba intradérmica ^Positiva Tomar IgE sérica específica Negativa Excluye ABPA