GUIA PARA EL TRATAMIENTO
DEL LINFOMA FOLICULAR
Grupo Andaluz de Neoplasias Linfoides
El linfoma folicular es el segundo tipo de neoplasia más frecuente y el más frecuente de los linfomas considerados indolentes. Su incidencia es de 5-7/100.000/año. En Andalucía representa el 9.7% del total de neoplasias linfoides.
En la actualidad el estándar de tratamiento es la utilización de rituximab más quimioterapia. El tratamiento de mantenimiento con rituximab después de la recaída así como después del tratamiento de primera línea con rituximab más quimioterapia prolonga la supervivencia libre de progresión.
DIAGNÓSTICO
Se realizará por biopsia. La PAAF es inadecuada para el diagnóstico.
La clasificación histológica se realizará atendiendo a los criterios de la WHO en grados 1, 2 y 3 (3A, 3B).
ESTUDIOS INICIALES
Historia clínica y examen físico ECOG
Hemograma, coagulación, VSG
Bioquímica (electrolitos, creatinina, calcio, ácido úrico…), albúmina, B2M, LDH. Médula ósea (aspirado, biopsia, inmunofenotipo, bcl-2)
Serología VHB, VHC, VIH TAC, PET-TAC
ECG, ecocardiograma
Estudios de calidad de vida
En cursiva se señalan las pruebas consideradas como opcionales
ESTADIAJE Y PRONOSTICO
El estadiaje se realizará según la clasificación de Ann-Arbor.
La asignación pronóstica se asignará por el FLIPI (Follicular Lymphoma
TRATAMIENTO
QUÉ PACIENTES TRATAR Y CUANDO
1.- Se tratarán todos los pacientes con linfoma folicular de grado 1 y 2, considerándose los grados 3 como un LDCBG.
2.- Los pacientes con enfermedad localizada (estadio I-II) no voluminosa se puede realizar tratamiento con radioterapia.
2.- Se realizará tratamiento sistémico (quimioterapia + inmunoterapia) en los pacientes con enfermedad voluminosa, es decir, los que presenten alguno de los siguientes criterios:
• Masa nodal o extranodal mayor de 5 cm.
• Síntomas B
• LDH ó B2M elevada
• Afectación de al menos 3 áreas ganglionares (cada una con un diámetro mayor de 3 cm.)
• Esplenomegalia
• Síndrome compresivo
• Derrame pleural o peritoneal
• Citopenia por infiltración medular.
• Leucemización (> 5000/mL).
El resto de los pacientes se tratarán con alguna de las siguientes opciones: observación o rituximab en monoterapia.
En pacientes con infección por virus de hepatitis se seguirán recomendaciones específicas de tratamiento antiviral y monitorización.
TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA
TRATAMIENTO DE INDUCCION
Se administrará inmuno-quimioterapia, eligiendo entre alguna de las siguientes opciones:
• R-CHOP (6-8 ciclos)
• R-CVP (6-8 ciclos)
• R-FC (4 ciclos): Se aconseja administrar seguidamente 2-4 ciclos más de rituximab (a modo de consolidación para un total de 6-8 dosis de rituxiumab).
* En pacientes mayores de 70 años y cardiópatas se aconseja la NO utilización de antraciclinas
TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO DESPUÉS DE PRIMERA LINEA
Después de la reevaluación final:
• Si se alcanza respuesta objetiva (RP o RC): se iniciará tratamiento de mantenimiento con rituximab. El esquema de mantenimiento será 1 infusión cada 2 meses durante 2 años.
• Si se constata progresión de la enfermedad se realizará tratamiento de rescate.
TRATAMIENTO DE LAS RECAIDAS
TRATAMIENTO DE LA PRIMERA RECAIDA
Se valorará el tiempo hasta la recaída: precoz o tardía.
Rituximab debe ser añadido al tratamiento sólo si el esquema anterior que contenía el anticuerpo monoclonal logró una duración de la respuesta mayor de 6 meses; en caso contrario (utilización de rituximab en los 6 meses previos a la recaída) se considera que existe resistencia al mismo.
RECAÍDA PRECOZ (< 12 MESES)
• Si en 1ª línea se administró R-FC, se administrará en 2ª línea R-CHOP (6-8 ciclos)
• Si en 1ª línea se administró R-CHOP o R-CVP, se administrará en 2ª línea, una de las siguientes opciones: R-FC (4 ciclos), R-ESHAP (4 ciclos), Ibritumomab (1 ciclo), o alguno de los ensayos clínicos que están iniciándose (bendamustina, bortezomib, etc.)
RECAÍDA TARDIA (> 12 MESES)
• En los casos en que se realizo tratamiento de primera línea con R-CHOP ó R-CVP, se puede valorar la repetición del mismo esquema. (VALORAR FUNCION CARDIACA POR USO PREVIO DE ANTRACICLÍNICOS).
• SI se consigue RC: SE ACONSEJA RECOGER Y CONGELAR PROGENITORES HEMATOPOYETICOS
TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO DESPUÉS DE LA PRIMERA RECAIDA
Después de la reevaluación final:
• Si se alcanza respuesta objetiva (RP o RC): se iniciará tratamiento de mantenimiento con rituximab. El esquema de mantenimiento será 1 infusión cada 3 meses durante 2 años.
• Si se constata progresión de la enfermedad se realizará tratamiento de rescate con nueva línea de tratamiento.
SEGUNDA RECAÍDA Y POSTERIORES
Se plantean distintas opciones entre las que se incluyen: R-ESHAP, Ibritumomab o alguno de los ensayos clínicos que están iniciándose (bendamustina, bortezomib, etc.) y trasplante de progenitores hematopoyéticos. Rituximab debe ser añadido al tratamiento sólo si el esquema anterior que contenía el anticuerpo monoclonal logró una duración de la respuesta mayor de 6 meses; en caso contrario (utilización de rituximab en los 6 meses previos a la recaída) se considera que existe resistencia al mismo.
EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
Se realizarán reevaluaciones después del 4º ciclo (en determinados pacientes se deberán realizar a los 2 meses, para objetivar respuesta) y al finalizar el tratamiento.
Se aplicaran los criterios revisados (Cheson, 2007)
SEGUIMIENTO
El seguimiento se realizará:
• Cada 3 meses durante los 2 primeros años (TAC cada 6 meses)
• Cada 6 meses el 3º año (TAC cada 12 meses)
• Cada 12 meses a partir del 4º año.
El seguimiento incluirá no sólo evolución de la enfermedad, sino también complicaciones tardías y aparición de segundas neoplasias.
ANEXO - I
CLASIFICACION DE ANN ARBOR
-Estadio I: afectación de una única región ganglionar (I) o de un único sitio u órgano extraganglionar (I-E)
-Estadio II: afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II) o afectación localizada de un sitio extraganglionar u órgano (II-E) y una o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma. -Estadio III: afectación de regiones linfáticas ganglionares a ambos lados del diafragma (III), que pueden estar acompañadas por afectación localizada de un sitio u órgano extraganglionar (III-E) o esplénica (IIIS) o de ambas (III-ES) -Estadio IV: afectación difusa o diseminada de uno o más órganos extraganglionares distantes, con o sin afectación asociada de los ganglios linfáticos.
-A: sin síntomas B
-B: presencia de fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso superior al 10% del peso corporal en los seis meses previos.
ANEXO - II
INDICE PRONOSTICO INTERNACIONAL EN LINFOMA FOLICULAR (FLIPI)
(Follicular Lymphoma International Prognostic Index) Puntuan para su cálculo:
• Estadio de Ann Arbor (III-IV)
• Edad mayor de 60 años
• Elevación de LDH
• 4 o más áreas ganglionares
• Hemoglobina menor de 12 g/dL
Se definieron 3 grupos según la puntuación obtenida:
• (0, 1) Riesgo bajo
• (2) Riesgo intermedio
ANEXO - III
ESCALA DE ESTADO FUNCIONAL (ECOG)
0 Capaz de desempeñar toda la actividad normal, sin limitaciones
1 Limitación en las actividades físicamente extenuantes, pero ambulatorio y capaz de realizar trabajo ligero
2 Ambulatorio y capaz de todos los cuidados personales, pero incapaz de desempeñar ningún trabajo; hasta y aproximadamente más del 50% de las horas del día
3 Sólo es capaz de cuidar de sí mismo con limitaciones; confinado a la cama o a una silla más del 50% de las horas del día
4 Completamente discapacitado; no puede cuidar de sí mismo; totalmente confinado a la cama o a una silla.
ANEXO - IV
ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA R-CHOP
Dosis:
• Rituximab: 375 mg/m2, el día 1º del ciclo
• Ciclofosfamida: 750 mg/m2, el día 1º del ciclo
• Adriamicina: 50 mg/m2, el día 1º del ciclo
• Vincristina: 1.4 mg/m2 (máximo 2 mg), el día 1º del ciclo
• Prednisona: 100 mg, los días 1º al 5º del ciclo Cadencia: se repite el ciclo cada 21 días,
QUIMIOTERAPIA R-CVP
Dosis:
• Rituximab: 375 mg/m2, el día 1º del ciclo
• Ciclofosfamida: 750 mg/m2, el día 1º del ciclo
• Vincristina: 1.4 mg/m2 (máximo 2 mg), el día 1º del ciclo
• Prednisona: 100 mg, los días 1º al 5º del ciclo Cadencia: se repite el ciclo cada 21 días,
QUIMIOTERAPIA R-FC
Dosis:
• Rituximab: 375 mg/m2, el día 1 del ciclo
• Fludarabina: 25 mg/m2, los días 1-2-3 del ciclo
• Ciclofosfamida: 250 mg/m2, los días 1-2-3 del ciclo Cadencia: se repite el ciclo cada 28 días
MANTENIMIENTO CON RITUXIMAB
Dosis:
• Rituximab: 375 mg/m2, el día 1 del ciclo
Cadencia en PRIMERA LINEA: se repite el ciclo cada 60 días Cadencia en SEGUNDA LINEA: se repite el ciclo cada 90 días
ANEXO - V
CRITERIOS DE RESPUESTA
RESPUESTA COMPLETA (RC) (Complete Response, CR)
Requiere que se cumplan los siguientes criterios:
1.- Desaparición completa de toda evidencia clínica de enfermedad detectable y de los síntomas relacionados con la enfermedad que hubiera entes antes del tratamiento.
2a.- Linfomas con avidez típica para FDG: En los pacientes en los que no se disponía de PET previo al tratamiento o cuando ésta era positiva antes del tratamiento, se permite la presencia de masa residual postratamiento de cualquier tamaño, siempre que la PET postratamiento sea negativa.
2b.- Linfomas con avidez variable o desconocida para FDG: En pacientes en sin PET antes del tratamiento, o cuando la PET pretratamiento era negativa, todos los nódulos linfáticos y masas nodales deberán haber regresado a tamaño normal por TAC (≤ 1,5 cm. en su diámetro transverso mayor para los nódulos linfáticos que eran > 1,5 cm. antes del tratamiento). Los nódulos linfáticos previamente afectados y que tenían tamaño entre 1,1-1,5 cm. en su eje mayor y más de 1.0 cm en su eje menor antes del tratamiento, deberán haber disminuido a un ≤1.0 cm en su eje menor después el tratamiento.
3- Bazo y/o hígado: Si se consideraron aumentados de tamaño antes del tratamiento, mediante examen físico o TAC, no deberán ser palpables en el examen físico y de tamaño normal por técnicas de imagen tras el tratamiento; y los nódulos en relación con el linfoma deberán desaparecer tras el tratamiento. Sin embargo, la determinación de la afectación esplénica no es siempre posible establecer ya que un bazo considerado de tamaño normal puede todavía tener enfermedad linfomatosa, mientras que un bazo aumentado de tamaño puede ser por variación en la anatomía, volumen sanguíneo, uso de factores de crecimiento hematopoyético u otras causas no debidas a linfoma.
4- Desaparición de la infiltración de médula ósea tras el tratamiento tras realización de biopsia de médula ósea. La muestra para la biopsia debe ser de calidad adecuada (mayor de 20 mm unilateral). Si el resultado del estudio no es concluyente por morfología deberá ser negativo por técnicas de inmunohistoquímica. Una muestra con resultado negativo por inmunohistoquímica pero con presencia de una pequeña población de linfocitos clonales por citometría de flujo, se considerará RC hasta que se disponga de datos que demuestren una clara diferencia en el seguimiento de estos pacientes.
RESPUESTA PARCIAL (RP) (Partial Response, PR)
Requiere la presencia de todos los siguientes criterios:
1.-Disminución de al menos un 50% en la suma del producto de los diámetros (SPD) de hasta seis de los nódulos linfáticos dominantes agrandados o masas ganglionares. Estos nódulos linfáticos o masas a estudiar se seleccionan en base a todos los siguientes criterios: deberían ser claramente medibles en al menos 2 dimensiones perpendiculares; si fuera posible deberían ser de regiones diferentes del cuerpo; y deberán incluir los presentes en áreas retroperitoneal y mediastínica cuando estén afectadas.
2.- No debe haber aumento de tamaño de otros ganglios, hígado o bazo.
3.- Los nódulos esplénicos o hepáticos deben reducirse ≥50% en la suma del producto de sus diámetros (SPD). En caso de un nódulo único, reducción ≥50% en su diámetro transverso.
Bibliografía
ENFERMEDAD ESTABLE (Stable Disease, SD)
ENFERMEDAD EN RECAIDA (TRAS RC) Y ENFERMEDAD EN PROGRESION (TRAS RP, RC) (Relapsed Disease (after CR)/Progresive Disease (after PR, SD)
Se define como la aparición de cualquier nueva lesión o el incremento de al menos un 50% respecto al nadir de los sitios previamente afectados.
BIBLIOGRAFIA
Capote F.J., Navarro P., Durán S., et al. Incidencia y distribución de las neoplasias linfoides en Andalucía. Registro de 580 casos utilizando la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Haematologica 2006.
Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):579-86.
Dreyling M, Ghielmini M, Marcus R, Salles G, Vitolo U; ESMO Guidelines Working Group. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2011; 22 Suppl 6:vi59-63.
Doss S, Garrett Z, Sutcliffe F, Stevens A. NICE guidance on rituximab for first-line treatment of symptomatic stage III-IV follicular lymphoma in previously untreated patients. Lancet Oncol. 2012;13(2):128-30.
Feuerlein K, Zucca E, Ghielmini M. First-line treatment of follicular lymphoma: a patient-oriented algorithm. Leuk Lymphoma. 2009;50(3):325-34.
Friedberg JW. Treatment of follicular non-Hodgkin's lymphoma: the old and the new. Semin Hematol. 2008;45(3 Suppl 2):S2-6.
Friedberg JW, Taylor MD, Cerhan JR, et al. Follicular lymphoma in the United States: first report of the national LymphoCare study. J Clin Oncol. 2009; 27(8):1202-8.
Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, et al. Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) in patients with recurring and refractory follicular and mantle cell lymphomas: Results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood. 2006;108(13):4003-8.
Ganguly S, Patel V. R-CHOP versus R-CVP in the treatment of follicular lymphoma: a meta-analysis and critical appraisal of current literature. J Hematol Oncol. 2009 Mar 24;2(1):14. [Epub ahead of print]
Gyan E, Foussard C, Bertrand P, et al. High-dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS with final results after a median follow-up of 9 years. Blood. 2009;113(5):995-1001.
Harris NL et al. Follicular lymphoma. En: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press. Lyon 2008.
lymphoma. Swiss Med Wkly. 2011;141:w13247.
Hochster H, Weller E, Gascoyne RD, et al. Maintenance rituximab after cyclophosphamide, vincristine, and prednisone prolongs progression-free survival in advanced indolent lymphoma: results of the randomized phase III ECOG1496 Study. J Clin Oncol. 2009;27(10):1607-14.
López-Guillermo A, Caballero D, Canales M, et al. Clinical practice guidelines for first-line/after-relapse treatment of patients with follicular lymphoma. Leuk Lymphoma. 2011; 52 Suppl 3:1-14.
Luminari S, Marcheselli L, Sacchi S, et al. Anthracycline-fludarabine-containing regimens with or without rituximab in the treatment of patients with advanced follicular lymphoma. Cancer. 2009;115(9):1906-13.
McNamara C, Davies J, Dyer M, et al. Haemato-oncology Task Force of the British Committee for Standards in Haematology (BCSH); British Society for Haematology Committee. Guidelines on the investigation and management of follicular lymphoma. Br J Haematol. 2012;156(4):446-67.
Salles G, Seymour JF, Offner F, López-Guillermo A, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2011; 377(9759):42-51.
Solal-Celigny P et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004; 104; 5: 1258-1265.
Tan D, Horning SJ. Follicular lymphoma: clinical features and treatment. Hematol Oncol Clin North Am. 2008;22(5):863-82.
Tilly H, Zelenetz A. Treatment of follicular lymphoma: current status. Leuk Lymphoma. 2008;49 Suppl 1:7-17.
Van Hende V, Offner F. Treatment of follicular lymphoma--a review. Acta Clin Belg. 2007;62(6):408-18.
Vidal L, Gafter-Gvili A, Leibovici L, et al. Rituximab Maintenance for the Treatment of Patients With Follicular Lymphoma: Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Trials. J Natl Cancer Inst 2009;101: 248 – 255
Zinzani PL. Salvage chemotherapy in follicular non-Hodgkin's lymphoma: focus on tolerability. Clin Lymphoma Myeloma. 2006;7(2):115-24.
