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Asociación Mexicana de Infectología Pediátrica
Colaboración Especial
EDITORIAL
La importancia del virus sincicial respiratorio
Dr. Marte Hernández Porras, Dra. Patricia Saltigeral Simental.. ... 99
TEMAs DE ACTuALIDAD
- Doripenem (S-4661), un nuevo carbapenem activo
contra patógenos actuales
- Exposición temprana al timerosal y sus efectos
neuropsicológicos
Dr. Gabriel Cardoso Hernández. ... 101
ARTíCuLOs ORIGINALEs
Niños con cáncer, neutropenia y fiebre. Estudio de tres
años en el Hospital de Especialidades Miguel Hidalgo
de Aguascalientes
Dra. Lucila Martínez Medina, Dra. Juana Dávila Ortega, Dra. Adriana Cajero Avelar, Dr. Ricardo González Pérez Maldonado. ... 104
ARTíCuLO DE REvIsIóN
Actualización en el diagnóstico y tratamiento de la
hepatitis B y C
Dra. Flora Zárate Mondragón, Dr. Roberto Cervantes Bustamante, Dr. Norberto Mata Rivera, Dr. Fernando Zárate Mondragón, Dra. Ericka Montijo Barrios, Dr. Dante Bacarreza Nogales, Dr. Jaime A. Ramírez Mayans. ... 114
CAsO CLíNICO
Pericarditis primaria por
Neisseria meningitidis
serogrupo C
Dr. Gabriel Cardoso Hernández, Dra. Gabriela Zepeda Orozco, Dr. Napoleón González Saldaña.. ... 118
EvENTOs y CONGREsOs
...124CORREsPONDENCIA
...129Contenido
Contents
EDITORIAL
The respiratory syncytial virus importance
Dr. Marte Hernández Porras, Dr. Patricia Saltigeral Simental... 99
CuRRENT AffAIRs
- Doripenem (S-4661), a novel carbapenem active against
contemporary pathogens
- Early thimerosal exposure and neuropsychological
outcomes
Dr. Gabriel Cardoso Hernández.
... 101
ORIGINAL ARTICLEs
Children with cancer, neutropenia and fever. A three
years study in the Miguel Hidalgo Specialty Hospital,
Aguascalientes
Dr. Lucila Martínez Medina, Dr. Juana Dávila Ortega, Dr. Adriana Cajero Avelar, Dr. Ricardo González Pérez Maldonado. ... 104
REvIEw ARTICLE
Diagnosis and treatment of hepatitis B and C: an
update
Dr. Flora Zárate Mondragón, Dr. Roberto Cervantes Bustamante, Dr. Norberto Mata Rivera, Dr. Fernando Zárate Mondragón, Dr. Ericka Montijo Barrios, Dr. Dante Bacarreza Nogales, Dr. Jaime A. Ramírez Mayans. ...114
CLINICAL CAsE
Primary meningococcal pericarditis by serogroup C
Dr. Gabriel Cardoso Hernández, Dr. Gabriela Zepeda Orozco, Dr. Napoleón González Saldaña ...118
EvENTs & CONGREss
...124CORREsPONDENCE
...129Editorial
La importancia
del virus sincicial respiratorio
Dr. Marte Hernández Porras1
Dra. Patricia Saltigeral Simental2
1 Médico Adscrito al Servicio de Infectología del Instituto Nacional de Pediatría, Secretaría de Salud, México. 2 Gerente del Departamento de Enseñanza e Investigación, Hospital Infantil Privado.
Revista de Enfermedades Infecciosas en Pediatría Vol. XXI Núm. 84
E
l virus sincicial respiratorio pertenece al orden de los Mononegavirales, familia Paramixoviridae, subfamiliaPneumovirinae. Dentro de su estructura, las dos proteínas más importantes son las glicoproteínas
estruc-turales F (fusión) y G (adhesión), mismas que se encuentran sobre la superficie y son fundamentales para la inmunidad hacia este virus.
Este agente viral es una de las principales causas de infección respiratoria en menores de tres años de edad. Además, es la principal causa de bronquiolitis y neumonía, con un alto impacto en la mortalidad en niños con broncodisplasia, prematurez y cardiopatías congénitas, especialmente las que causan hipertensión pulmonar.
En Estados Unidos se reportan hospitalizaciones por virus sincicial respiratorio (bronquiolitis) en 31 por 1000 niños menores de 12 meses de edad y se estima que es la causa número uno de hospitalizaciones. Es de llamar la atención que la infección puede presentar secuelas pulmonares o, a corto plazo, la aparición de bronquitis asmática y sibilancias recurrentes.
Se pueden presentar varias infecciones durante la vida, que clínicamente tienden a comportarse como “ca-tarros” más graves. Estas infecciones de repetición pueden asociarse a hiperactividad, además, la inmunidad es incompleta y de corta duración. La glicoproteína G genera pobre protección cruzada y puede explicar las infecciones de repetición.
Una tercera parte de los niños puede tener hasta dos infecciones por virus sincicial respiratorio antes de los tres años de edad. La mediana de edad de hospitalización por este agente es entre tres y cuatro meses de edad, la fiebre se presenta entre 35 y 50% de los casos, mientras que la tos y los signos de infección respiratoria alta se presentan en la mayoría de los niños. Los pacientes hospitalizados pueden presentar sibilancias y dificultad respiratoria. Es la principal causa de otitis media aguda de origen no bacteriano.
Los hallazgos radiológicos son hiperaereación, condensación peribronquial e infiltrados, los cuales en oca-siones pueden presentar atelectasias. La hipoxemia puede estar presente en los niños con tos prolongada; en las estaciones en las que se incrementa la incidencia de la enfermedad por virus sincicial respiratorio se debe sospechar de una infección por este virus.
Los niños de alto riesgo para complicaciones graves de enfermedad por virus sincicial respiratorio incluyen: • Prematurez y bajo peso al nacimiento.
• Enfermedad pulmonar.
• Alteraciones neuromusculares que afecten el tracto respiratorio. • Cardiopatías congénitas (especialmente las cianógenas).
Existen otras condiciones o factores de riesgo que pueden condicionar hospitalización o enfermedad más grave por el virus sincicial respiratorio, como son la asistencia a guarderías, recién nacidos o lactantes menores en estación del virus sincicial respiratorio, fumadores en casa, historia familiar de asma y contaminación ambiental.
La neumonía como complicación de la bronquiolitis se presenta en 1% de niños sanos. La apnea es la com-plicación más frecuente y ocurre entre 2 y 20% en niños hospitalizados. Otras complicaciones que se pueden
presentar son las enfermedades recurrentes del tracto respiratorio asociadas con sibilancias durante los dos primeros años después del cuadro de bronquiolitis.
La profilaxis contra el virus sincicial respiratorio es con anticuerpos monoclonales de la proteína F del virus sincicial respiratorio (palivizumab), los cuales se aplican mensualmente por vía intramuscular durante cinco meses. Se ha demostrado que su administración reduce la hospitalización en 55% de los niños de alto riesgo. Según las recomendaciones de la American Academy
of Pediatrics, el uso de palivizumab está indicado en
los siguientes casos:
• Niños menores de 24 meses de edad con bronco-displasia pulmonar.
• Pacientes con enfermedad pulmonar crónica grave. • Recién nacidos de 32 semanas de gestación o menos. • Recién nacidos de entre 32 y 35 semanas de
gestación con factores de riesgo.
• Pacientes cardiópatas, quienes reciben tratamiento para su padecimiento.
• Niños con hipertensión pulmonar moderada o severa. • Pacientes con cardiopatía cianógena.
Bibliografía
1. Hall CB. Respiratory syncytial virus and human metapneumovirus. En: Feigin, et al. (Ed.). Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 5a edición. Filadelfia: Saunders Editores, 2004:2315–41.
2. Peck AJ, Holman RC, Curns AT, Lingappa JR, Cheek JE, Singleton RJ, Carver K, Anderson LJ. Lower respiratory tract infections among american Indian and Alaska Native children and the general population of U.S. Children. Pediatr Infect Dis J 2005;24(4):342-51.
3. Mullins JA, Lamonte AC, Bresee JS, Anderson LJ. Substantial variability in community respiratory syncytial virus season timing. Pediatr Infect Dis J 2003;22:857-62.
4. Reyes-Gómez U, Hernández-Porras M, Reyes–Hernández U, Quero-Hernández A, Reyes-Hernández D, et al. Estudio observacional sobre seguri-dad y efectiviseguri-dad de la vía subcutánea con fracciones ribosomales y proteoglicanos de membrana en niños con infección respiratoria frecuente. Rev Enf Inf en Ped 2007;21(81):6-12.
5. American Academy of Pediatrics. En: Pickering LK, Baker CJ, Long SS, McMillan JA, eds. Red Book: 2006 Report of the Committee on Infectious Diseases. 27a edición. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2006.
Vol. XXI Núm. 82
*Correspondencia:
Dr. Gabriel Cardoso Hernández
Dirección: Insurgentes Sur 3700-C, Col. Cuicuilco, Del. Coyoacán, C.P. 04530, México, D.F. Teléfono: (55) 5606 6856
e-mail: [email protected]
Dr. Gabriel Cardoso Hernández1* 1 Departamento de Infectología y Laboratorio de Bacteriología, Hospital Infantil de México Federico Gómez.
Material y métodos Resultados
Doripenem (s-4661),
un nuevo carbapenem activo
contra patógenos actuales
Jones RN, Huynh HK, Biedenbach DJ, Fritsche TR, Sader HS. Doripenem (S-4661), A novel carbapenem: comparative activity against contempo-rary pathogens including bactericidal action and preliminary in vitro methods evaluations. J Antimicrob Chemother 2004;54:144-54.
D
oripenem es un antibiótico β-lactámico de amplio espectro. Dentro del grupo de los carbapenémicos es el antimicrobiano con mayor potencia, mejores características farmacocinéticas y mayor estabilidad ante el efecto destructivo de enzimas bacterianas, como las metalo β-lactamasas, en comparación con otros anti-bióticos del mismo grupo.1. Actividad contra enterobacterias
Las cepas de E. coli tuvieron CIM ≤0.015 mg/L, imipenem fue 16 veces menos potente que doripenem. La potencia de doripenem contra Klebsiella spp. fue se-mejante a ertapenem y meropenem, pero dos a cuatro veces superior a imipenem. Los CIM de doripenem para P. mirabilis fueron 0.12 mg/L. Para Enterobacter y S. marcescens doripenem, ertapenem y meropenem son igualmente activos (CIM 0.12 mg/L). Para Proteus indol positivo, ertapenem y meropenem son más activos comparados con doripenem. Entre los carbapenémicos, ertapenem y meropenem son más activos contra Salmonella spp. que doripenem.
2. Actividad contra bacilos Gram negativos no fermentadores
Doripenem es dos a cuatro veces más potente contra P. aeruginosa. Todos los car-bapenems mostraron actividad contra A. baumannii. Ningún carbapenem mostró actividad contra S. maltophilia y otros bacilos no fermentadores.
3. Actividad contra patógenos del tracto respiratorio
Doripenem es igualmente activo contra H. influenzae (β-lactamasa -/+) y M. catarrhalis, comparado con los otros carbapenémicos.
4. Actividad contra bacterias Gram positivas
En todos los estafilococos meticilino sensibles, doripenem no mostró diferencia y no es activo contra E. fecalis resistente a vancomicina. Doripenem fue el carba- penémico más activo contra cepas de neumococo resistentes a penicilina, sin embargo, no se encontró diferencia con los estreptococos del grupo viridans. Doripenem no es activo contra Leuconostoc spp.
5. Actividad contra bacterias anaerobias
Todos los carbapenémicos fueron activos contra anaerobios, excepto ertapenem con Fusobacterium spp. y Clostridium difficile.
Se observó una acción bactericida dependiente del tiempo y las concentraciones en disco de doripenem que fueron 10 β, similar a otros carbapenémicos.
Diseño: estudio experimental
(susceptibilidad bacteriana in vitro), multicéntrico, de bacterias aisladas en procesos infecciosos durante el periodo comprendido entre 2001 y 2002 (América y Europa).
Tipo de bacterias:
Entero-bacterias (281 cepas), Acineto-bacter baumannii (33 cepas), S. maltophila (36 cepas, 30.6% resistentes a TMP-SMX), P. aeru-ginosa (35 cepas), otros bacilos Gram negativos no fermentado-res (22 cepas), H. Influenzae (61 cepas, 28 resistentes a ampicilina), M. catarrhalis (33 cepas, 76% resistentes a penicilina), Enterococcus spp (84 cepas, todas E. faecium resistentes a carbape- nems), estreptococos (163 cepas), anaerobios (98 cepas), otros cocos Gram positivos (117 cepas).
Intervención: los estudios de
sus-ceptibilidad antibiótica se basaron en los estándares del NCCLS.
Desenlace:
1. Inhibición bacteriana (CIM
50%, 90%) con diripenem, ertapenem, imipenem, mero-penem, cefepima, ceftazidima y piperacilina/tazobactam.
Temas
de actualidad
Material y métodos Resultados
2. Determinación de actividad
bactericida.
3. Determinación preliminar de
los valores de susceptibilidad in vitro para establecer los pa-trones de referencia.
Conclusiones
Doripenem parece ser un carbapenémico potente, con un marcado espectro antipseudomonas.
Comentario
Doripenem es un carbapenémico de amplio espectro con potente actividad antibacteriana in vitro contra bacterias aeró-bias y anaeróaeró-bias Gram positivas y Gram negativas. Por lo general es dos a cuatro veces más potente contra P. aeruginosa en comparación con imipenem o meropenem. Fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) el 12 de octubre de 2007 para el tratamiento de adultos con neumonía nosocomial, como la neumonía asociada al uso de ventilador, infecciones intraabdominales complicadas, infecciones complicadas de las vías urinarias (incluyendo pielonefritis compli-cada o no complicompli-cada), así como los casos de bacteriemia concomitante.
Vol. XXI Núm. 82
Material y métodos Resultados
Exposición temprana
al timerosal y sus efectos
neuropsicológicos
Thompson WW, Price C, Goodson B, Shay DK, Benson P, Hinrichsen VL, Lewis E, Eriksen E, Ray P, Marcy SM, Dunn J, Jackson LA, Lieu TA, Black S, Stewart G, Weintraub ES, Davis RL, DeStefano F; Vaccine Safety Datalink Team. Early thimerosal exposure and neuropsychological outcomes at 7 to 10 years. N Engl J Med 2007;357:1281-92.
S
e ha planteado que la exposición temprana al timerosal, un conservador que contiene 49.6% de mercurio y que es utilizado en algunas vacunas e inmunoglobulinas, se asocia con alteraciones neurofisiológicas en los niños.Diseño:
Cohorte prospectiva.
Pacientes: se incluyeron 1047
pacientes sanos (entre siete y diez años, durante 2003 y 2004) de 3648 pacientes elegibles que pertenecían al programa de far-macovigilancia del CDC.
Exposición:
Exposición al timerosal, indepen-dientemente de su estado de salud.
Método de evaluación: 1. Evaluación prospectiva de las
funciones neurofisiológicas.
2. Exposición desde el
nacimien-to hasta el mes de edad.
3. Exposición desde el
nacimien-to hasta los siete meses de edad.
Comentario
El estudio cuenta con sesgos de selección y existen diferentes variables confusas que requieren un análisis más estratifi-cado. El estudio no evalúa la relación entre el autismo y la exposición a altas dosis de mercurio.
La mediana de exposición acumulativa de mercurio contenido en el timerosal, desde el nacimiento hasta los siete meses, fue de 125.5 μg (límites: 0 a 187.5); en 8.9% de los pacientes la exposición acumulativa fue de 62.5 μg de mercurio o menos, y en 25.1% fue mayor de 150 μg.
En 1.5% de los niños no se documentó exposición al mercurio en los primeros siete meses de vida. En los primeros 28 meses de vida, 30% de los niños no presentaron exposición al mercurio contenido en el timerosal, 1.6% recibieron más de 12.5 μg de mercurio por la administración de la vacuna contra la hepatitis B e inmunoglobuli-nas. En 11% de los pacientes se presentó exposición prenatal por vacunación materna (influenza, tétanos, difteria, hepatitis B e inmunoglobulina Rh).
Entre los 42 resultados neurofisiológicos evaluados se identificó escasa asociación entre la exposición al mercurio y alteraciones neurofisiológicas. Las asociaciones descubiertas eran pequeñas y se dividieron de manera similar entre efectos positivos y negativos.
1. Exposición prenatal
La exposición alta de mercurio prenatal se asoció con mejor desempeño en la eva- luación del lenguaje y más pobre funcionamiento en la evaluación de atención y funcionamiento ejecutivo.
2. Exposición del nacimiento al mes de vida
La exposición alta de mercurio desde el nacimiento hasta los 28 días se asoció con un funcionamiento más pobre sobre la evaluación de articulación del discurso y mejor funcionamiento sobre la coordinación motora fina.
3. Exposición del nacimiento a los siete meses de vida
La exposición alta de mercurio desde el nacimiento hasta los siete meses se aso-ció con mejor funcionamiento sobre la evaluaaso-ción de la coordinaaso-ción fina motora, atención y el funcionamiento ejecutivo.
Conclusiones
Este estudio no apoya una asociación causal entre exposición temprana al mercurio del timerosal, utilizado como conservador en las vacunas e inmunoglobulinas, y la presencia de una alteración neurofisiológica en edades entre los siete y diez años.
Niños con cáncer, neutropenia y fiebre.
Estudio de tres años en el Hospital de Especialidades Miguel
Hidalgo, en Aguascalientes
Dra. Lucila Martínez Medina,1*
Dra. Juana Dávila Ortega2
Dra. Adriana Cajero Avelar3
Dr. Ricardo González Pérez Maldonado4
1 Infectóloga Pediatra, Jefa del Departamento de Pediatría del Hospital de Especialidades Miguel Hidalgo. 2 Pediatra Adscrita a la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos del Hospital de Especialidades Miguel Hidalgo. 3 Infectólogo Pediatra, Jefe del Servicio de Infectología Pediátrica del Hospital de Especialidades Miguel Hidalgo. 4 Oncólogo Pediatra, Médico Adscrito al Departamento de Pediatría del Hospital de Especialidades Miguel Hidalgo.
Resumen
Con los progresos logrados en el tratamiento eficaz de las enfermedades oncológicas en niños, utilizando diferentes esquemas de quimioterapia combinada, las complicaciones infecciosas han surgido como causa mayor de morbilidad y mortalidad en el tratamiento de estos padecimientos.
Este trabajo tuvo como finalidad determinar la frecuencia con la que se presenta cáncer, neutropenia y fiebre en niños que ingresan al Departamento de Pediatría del Hospital de Especialidades Miguel Hidalgo, conocer los agentes etiológicos aislados con mayor frecuencia y su sensibilidad a los diferentes antimicrobianos e identificar pacientes con bajo y alto riesgo de presentar complicaciones infecciosas y, a partir de ello, proponer un manejo ambulatorio en niños de bajo riesgo.
Fueron analizados 106 episodios de neutropenia y fiebre. En 29.2% de los casos se logró aislar algún microorganismo, en su mayoría bacilos Gram negativos (61.2%) con buena sensibilidad a las cefalosporinas de tercera generación y a los aminoglucósidos. Del total de episodios de neutropenia, 68 (64%) presentaron dos o más factores de riesgo para desarrollar infecciones bacterianas graves, y 38 (36%) mostraron factores de bajo riesgo; en 95% de estos últimos, el promedio de hospitalización fue de tres a cinco días. Es necesario dar a conocer la experiencia de cada Institución respecto al manejo de niños con cáncer, neutropenia y fiebre y, con base en los resultados, conocer cuál es el manejo empírico inicial en estos pacientes. Asimismo, es necesario contar con estudios prospectivos bien conducidos a nivel nacional, que identifiquen factores de bajo o alto riesgo para enfermedad infecciosa grave y así determinar si requieren hospitalización o manejo ambulatorio.
Palabras clave: cáncer, fiebre, neutropenia.
Abstract
With the arrival of the modern chemotherapeutic schemes, the secondary infectious disorders have arisen as serious threatening conditions.
A protocol was carried out in order to know in the patients that attend the Pediatric Oncology Unit at the Hospital Miguel Hidalgo, the frequency of cancer, neutropenia and fever, the isolated infectious agents, their antimicrobial sensitivity, and the low or high risk to acquire an infectious complication. With this information, we propose an outpatient therapeutic approach for low risk patients.
*Correspondencia:
Dra. Lucila Martínez Medina
Dirección: Privada Sierra Rumorosa 112, Col. Bosques del Prado Sur, C.P. 20127, Aguascalientes, Aguascalientes. e-mail: [email protected]
From 106 events of neutropenia and fever, an infectious agent was isolated only in 29.2% of the cases. Most were Gram negative bacilli sensitive to third generation cephalosporin and aminoglucosides. Two or more high risk factors for serious bacterial infections were identified in 68 of 106 (64%) events of neutropenia and fever. Low risk factors were identified in 38 of 106 (36%) events of neutropenia and fever. Most of the patients with low risk factors remained at the hospital from three to five days.
Thus, each pediatric oncologist must investigate in their patients, in order to plan the best early empirical approach, and to identify the low and high risk factors to acquire an infectious complication. With this information, the physician can select the best therapeutic option for each patient: at the hospital or in an outpatient basis.
Key words: cancer, fever, neutropenia.
Introducción
L
as infecciones en niños con cáncer y neutropenia son muy frecuentes. Las alteraciones inmu-nológicas que se presentan después de la adminis-tración de la quimioterapia, radioterapia o ambas, son múltiples y son las responsables de la adqui-sición de infecciones en estos pacientes.1,2Dichas infecciones en pacientes con cáncer y neutropenia en países subdesarrollados son en su mayoría causadas por bacilos Gram negativos,3 a di-
ferencia de los países desarrollados, en donde pre-dominan los microorganismos Gram positivos.4,5
Estos datos representan una modificación respec-to a la información que se tenía hace aproximada-mente tres décadas en países desarrollados, donde se sabía que alrededor de 80% de las infecciones en los pacientes con neutropenia y fiebre, en su mayoría, provenían de fuentes endógenas, y el res-to estaba constituido por infecciones adquiridas en forma intrahospitalaria.6 Los cambios en la
propor-ción de infecciones causadas por microorganismos Gram negativos y Gram positivos se han tratado de explicar mediante la presión selectiva que ejer-cen los antibióticos sobre la flora de los pacientes oncológicos,3 sobre todo si se considera que
difícil-mente la flora intestinal de los pacientes haya cam-biado durante los últimos 20 o 30 años.
Una propuesta es que, con la aparición de los sis-temas de vigilancia de las infecciones nosocomiales en los países desarrollados,7,8 se haya logrado
disminuir la incidencia de infecciones intrahospi-talarias por Gram negativos y la frecuencia de in-fecciones por microorganismos propios de la flora
endógena (como Streptococcus viridans), y aque- llos propios de la flora de la piel (como Staphyloco-
ccus aureus y Staphylococcus coagulasa negativo)
se hayan desplazado hasta alcanzar los primeros lugares,5 lo que explica los cambios ocurridos en la
epidemiología de las infecciones.
La neutropenia es el descenso absoluto de los neu-trófilos circulantes, y de acuerdo con la cantidad, puede clasificarse de la siguiente manera: leve (de 1500 a 1000 neutrófilos absolutos/mm3), mo-
derada (de 1000 a 500/mm3), severa (menor a
500/mm3) y profunda (menor a 100/mm3).9
Las alteraciones inmunológicas que se presentan tras la administración de quimioterapia, radio- terapia, o ambas, son múltiples y responsables de la adquisición de infecciones. Los agentes etio- lógicos que con mayor frecuencia se aíslan son los propios de la flora endógena y varían según el sitio geográfico, instituciones, patología de base y terapia utilizada.10 Entre los gérmenes más
frecuente-mente aislados destacan los bacilos Gram nega-tivos (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae), seguidos por los cocos Gram positivos (Staphylococcus aureus,
Staphylo-coccus coagulasa negativo y EnteroStaphylo-coccus).11,12 Los
microorganismos que se han relacionado con en-fermedad se presentan en función de la alteración inmunológica inducida por el tratamiento qui- mioterápico.13 Los efectos que tiene el tratamiento
de los padecimientos oncológicos sobre el sistema inmune se traslapan, ya que dos modalidades de tratamiento pueden afectar uno o varios aspec-tos de la inmunidad del paciente; por ejemplo, el tratamiento con esteroides y otros quimioterápicos afectan ambos la inmunidad celular, por otro lado, la quimioterapia y la radioterapia afectan la
nidad innata y la función de las células fagocíticas. En este sentido, Lehmbecher y cols.13 proponen un
esquema que resulta una aproximación interesante a las repercusiones que tienen las diferentes mo-dalidades de tratamiento sobre la inmunidad de los pacientes oncológicos.
El signo principal en estos pacientes es la fiebre (ya sea como manifestación clínica de la enferme-dad oncológica o como parte de una complicación secundaria al tratamiento recibido), a causa de lisis tumoral o por la adquisición de infección secunda-ria a su compromiso inmunológico. La enfermedad oncológica puede condicionar por sí misma com-promiso inmunológico y ocasionar a su vez pre-disposición para sufrir infecciones oportunistas. Por lo anterior, el paciente con fiebre debe con-siderarse infectado hasta no demostrar lo contra-rio y esto justifica la búsqueda del agente causal y el seguimiento clínico —ya sea intrahospitalario o extrahospitalario— para el manejo adecuado de antimicrobianos.
Otro de los factores que intervienen en la aparición de infecciones en pacientes neutropéni-cos es el tipo de tratamiento oncológico, el grado de inmunosupresión y la duración de la neutropenia secundaria al medicamento. El tipo de neoplasia es otro elemento importante para el desarrollo de infecciones, ya que algunas de ellas (como las leu-cemias mieloides) ocasionan un estado de inmuno-supresión importante.
La asociación entre neutropenia e infección, en pacientes con enfermedad neoplásica que reciben quimioterapia mielosupresora, fue esta- blecida hace más de tres décadas. Los pacientes con neutropenia y fiebre no son un grupo homogéneo y, por lo tanto, no tienen el mismo riesgo de de-sarrollar infecciones o complicaciones serias, como la muerte durante el episodio febril. Las observa-ciones iniciales sobre este hecho fueron dadas por Bodey y cols., quienes demostraron que el riesgo de infección inicia con una cuenta de neutrófilos menor a 1000/mm3,y es mucho mayor el riesgo
cuando las cifras están por debajo de 100/mm3.9
La duración de la neutropenia también tiene una influencia en el riesgo de infección: los pacientes con periodos de neutropenia <7-10 días tienen un riesgo menor de desarrollar infecciones y respon- den mejor a la terapia antimicrobiana empírica, en comparación con aquellos con neutropenia prolon-gada (>10 días).10
En la actualidad, la combinación de fiebre y neutropenia se considera una emergencia médica que requiere rápida intervención diagnóstica y te- rapéutica. Los lineamientos para el manejo de es-tos pacientes exigen hospitalizar al enfermo para realizarle una evaluación clínica y una exploración física minuciosa, así como para la toma de cultivos. Es necesario, además, obtener una radiografía de tórax, e iniciar —de acuerdo con los hallazgos de la primera evaluación— un tratamiento con antibióti-cos empíriantibióti-cos por vía intravenosa.
En los pacientes neutropénicos con leucemia aguda o linfomas se han identificado factores que incrementan su susceptibilidad a infecciones. Los más importantes de ellos son:11
1.- Inicio rápido y neutropenia prolongada (>10 días), además de neutropenia profunda (<100/ mm3).
2.- Aparición simultánea de neutropenia y daño de la inmunidad celular.
3.- Mucositis grave.
4.- Grado de lesiones hemorrágicas en piel y muco-sas.
5.- Número de catéteres instalados.
6.- Farmacocinética impredecible de los agentes antimicrobianos utilizados por el cambio que pueden condicionar la distribución de volumen, el daño a las mucosas y los tejidos, además del daño concomitante a la función renal.
7.- Predisposición a reacciones alérgicas e interacciones medicamentosas con los medicamentos emplea-dos simultáneamente.
En un estudio realizado en 600 niños con neu-tropenia y fiebre se definieron como pacientes de alto riesgo a los siguientes: a) enfermedad primaria en no remisión; b) edad menor a un año; c) aparición de fiebre dentro de los primeros diez días o menos desde la aplicación de la quimioterapia; d) no evidencia de recuperación de la médula ósea, de-terminada por una cuenta absoluta de neutrófilos <100/mm3 o una cuenta de plaquetas <50.000/
mm3.8 Se puede obtener un porcentaje mayor de
cultivos positivos en niños de alto riesgo (92.5%) en comparación con los de bajo riesgo.9
Los microorganismos frecuentemente asociados con una alta mortalidad son las enterobacterias, como
aeru-Vol. XXI Núm. 82
ginosa. Se ha reportado un alarmante incremento
en la multirresistencia de enterobacterias, atribuido a la aparición de β-lactamasas cromosomales indu-cida por el frecuente uso de cefalosporinas de ter-cera generación. Como ya se ha mencionado, en los países desarrollados se ha incrementado la fre-cuencia de bacterias Gram positivas. Los factores responsables de estos cambios son:11
1.- Quimioterapia agresiva (principalmente cuando se administra citarabina) y radioterapia que le-siona el tracto gastrointestinal, provocando mu-cositis.
2.- Neutropenia profunda y prolongada.
3.- Infección de mucosas por herpes, que no ha sido reconocida.
4.- Uso prolongado de catéteres intravenosos. 5.- Uso de antagonistas H2.
6.- Uso de quinolonas para el tratamiento profilác-tico en pacientes neutropénicos.
El abordaje aconsejado en el paciente neutropéni-co (<1000/mm3) y febril (>38.5° C) es el siguiente:
interrogatorio adecuado; búsqueda del sitio de en-trada de la infección (con exploración adecuada de boca, piel, pulmones, abdomen, región perianal y senos paranasales) y sitios de instalación de caté-teres. Una historia clínica y exploración física adecua-das permiten la localización del sitio de infección en 20% de los casos, en quienes se aconseja iniciar es-quema específico según el sitio localizado (Figura 1), mientras que en 80% restante se debe iniciar tratamiento empírico con un aminoglucósido y un antibiótico contra Pseudomonas y realizar cambios en este esquema, de acuerdo con los resultados de los cultivos y la evolución clínica de los pacientes (Figura 2).12
Se puede predecir el riesgo de infección bacteriana invasiva dentro de las primeras 24 horas posteriores al internamiento, cuando hay dos o más factores de riesgo, los cuales consisten en el aumento de los niveles de proteína C reactiva (>90 mg/L), hipo-tensión o recaída de la enfermedad. Se considera que un niño cuenta con bajo riesgo cuando única-mente tiene un factor de riesgo, cuando muestra un nivel de plaquetas <50,000/mm3 o cuando tiene
el antecedente de una aplicación de quimioterapia reciente.14
Material y métodos
El diseño del estudio fue ambispectivo, transversal, observacional y descriptivo, de casos y controles. Se realizó en el Departamento de Pediatría del Hospi-tal de Especialidades Miguel
Hidalgo de Aguascalientes, en el periodo comprendido de enero de 2000 a diciem-bre de 2001 (retrospectivo), y de enero a diciembre de 2002 (prospectivo). Se in-cluyeron a todos los niños con cáncer, neutropenia y fiebre. La fiebre se definió en forma operativa como la determinación ≥38° C por lo menos en dos ocasiones, o una sola elevación ≥38.5° C. La neutropenia fue definida como la cuenta absoluta de neutrófilos ≤1500/mm3;
se consideró neutropenia leve a la cuenta de neutró-filos absolutos de 1500 a 1000/mm3, moderada con
neutrófilos absolutos de 1000 a 500/mm3, severa
con neutrófilos absolutos <500/mm3, y profunda con
una cuenta <100/mm3.
Se consideraron como pa-cientes de bajo riesgo para infección bacteriana inva-siva aquellos que cumplían con lo siguiente: neutro-penia <10 días, recupe- ración de la médula ósea,
enfermedad primaria en remisión, edad >1 año y quimioterapia poco agresiva; como factores de alto riesgo para infección bacteriana invasiva se consideraron los siguientes: enfermedad primaria en no remisión, edad <1 año, aparición de fiebre dentro de los primeros diez días o menos desde la aplicación de la quimioterapia, no evidencia de recuperación de médula ósea (determinada por una cuenta absoluta de neutrófilos <100/mm3
o una cuenta de plaquetas <50,000/mm3),
colo-cación de catéteres intravenosos, quimioterapia agresiva, neutropenia prolongada (>10 días) y tumores líquidos (leucemias).
Dentro de las primeras 24 horas posteriores al internamiento puede predecirse este alto riesgo si
figura 1. Ventajas del tratamiento ambulatorio.
figura 2. Desventajas del tratamiento ambulatorio.
Riesgo potencial de desarrollar complicaciones graves en casa
Falso sentido de seguridad o inadecuada vigilancia
Vigilancia estrecha a pacientes de bajo riesgo
Riesgo de no apego al tratamiento Menores costos
Uso eficiente de recursos
Mejor calidad de vida
Menor riesgo de sobreinfección
0 10 20 30 40 50 Episodios Reinducción Consolidación Mantenimiento Inducción el paciente cuenta con dos de los siguientes
fac-tores: hipotensión, niveles de proteína C reactiva >90mg/L y recaída de la leucemia. Se considera en este mismo tiempo como bajo riesgo cuando se presenta uno de los factores anteriores, única-mente plaquetopenia ≤50,000/mm3 o que haya
recibido quimioterapia recientemente.
Para conocer el riesgo de enfermedad bacteriana grave se realizó un análisis univariado y, con los factores de riesgo asociados significativamente a infección bacteriana invasiva, se construyó una curva operativa para el receptor, a fin de determi-nar a partir de cuántos factores de riesgo es posible predecir con mayor exactitud qué niños con cáncer, fiebre y neutropenia tienen mayor probabilidad de desarrollar complicaciones infecciosas graves.
Resultados
Durante el periodo de tiempo estudiado fueron ingresados y analizados 58 niños con cáncer, quienes presentaron 106 episodios de neutrope-nia y fiebre.
La frecuencia de niños con cáncer, fiebre y neu-tropenia fue de 9.1% con respecto al total de in-gresos al servicio de infectología pediátrica durante los tres años de estudio. El grupo de edad más afectado fue el de cuatro a nueve años (50%), con una media en edad de 7.2 ± 4.1 años (Gráfica 1). Con respecto al género, predominó el masculino sobre el femenino, con una relación de 1.6:1.
Los tipos de cáncer en los niños con neutrope-nia y fiebre fueron: leucemia linfocítica aguda L1 (29 casos con 58 episodios), leucemia linfocítica aguda L2 (6 casos con 10 episodios), leucemia mie-locítica aguda (1 caso), enfermedad de Hodgkin (4 casos con 6 episodios), Linfoma de Burkitt (2 ca-sos con 7 episodios) y otros, como rabdomiosarco- ma (3 casos), osteosarcoma (3 casos), meduloblastoma (1 caso), neuroblastoma (1 caso), blastoma pulmo-nar (1 caso), histiocitosis (2 casos), tumor de Willms (2 casos), teratoma de ovario (1 caso) y hepatoblas-toma (2 casos) (Tabla 1).
Durante el estudio, todos los pacientes estuvie- ron recibiendo tratamiento con quimioterapia y, de acuerdo con la fase de tratamiento, se clasificaron de la siguiente manera: inducción a la remisión (26 pacientes con 49 episodios), fase de mantenimiento (17 pacientes con 25 episodios), fase de consolidación (6 pacientes con 10 episodios) y fase de reinducción (9 pacientes con 21 episodios) (Gráfica 2).
Rango de edad (años)
X 7.2 ± 4.1 años 0 a 3 16 14 12 10 8 6 4 2 0 4 a 6 7 a 9 10 a 12 13 a 15 Gráfica 1. Distribución por edad de niños con
neutropenia y fiebre.
Gráfica 2. Fases de tratamiento en niños con
neutropenia y fiebre.
Los grados de neutropenia observados en los dife- rentes episodios fueron los siguientes: 4 con grado I (leve), 24 con grado II (moderada), 20 con grado III (severa) y 58 con grado IV (profunda) (Gráfica 3).
Se identificó un foco infeccioso al momento del ingreso de estos niños en 51%. Los focos infeccio-sos localizados según su frecuencia fueron: oídos 34, abdomen 28, piel 9, vías urinarias 6, pulmón 6, e infección en sitios de instalación de catéter intravenoso 1 (Gráfica 4). En 31 casos (29.2%) se logró aislar algún microorganismo. Los sitios de ais-lamiento y los gérmenes aislados se muestran en la
Tabla 2, donde se puede observar un predominio de bacilos Gram negativos (61.2%), seguidos de bacterias Gram positivas (35.4%); Candida sólo es-tuvo presente en un aislamiento (3.2%) (Gráfica 5).
Microorganismo Sangre Orina Secreciones Tejidos Total
E. coli 1 3 0 0 4 S. aureus 4 2 1 0 7 S. epidermidis 2 0 0 1 3 P. aeruginosa 5 0 4 1 10 K. pneumoniae 3 0 0 0 3 Enterobacter 2 0 0 0 2 Candida sp 0 1 0 0 1 S. pneumoniae 1 0 0 0 1 Total 18 6 5 2 31
Tabla 2. Microorganismos aislados en cultivos.
Tipo de cáncer Número de casos Número de episodios Porcentaje
Leucemia linfocítica 35 68 64.1%
Tumores sólidos 16 24 22.6%
Linfomas 6 13 12.2%
Leucemia no linfocítica 1 1 0.9%
Total 58 106 99.8%
Tabla 1. Tipos de cáncer en niños con neutropenia y fiebre. Gráfica 3. Número de casos de neutropenia
según grado. 60 50 40 30 20 10 0 I II III IV 3.7% 22.6% 18.8% 54.7% Grado
Gráfica 4. Frecuencia de casos según foco de
infeccción. Catéter Pulmón IVU Piel Abdomen Oídos 0 5 10 15 20 25 30 35 Frecuencia El patrón de susceptibilidad antimicrobiana para
Pseudomonas aeruginosa (que fue la principal
bac-teria Gram negativa aislada) fue buena para ceftazi-dima en nueve cepas y sólo una resultó resistente a ella. La susceptibilidad a los diferentes gérmenes aislados se muestra en la Tabla 3.
Del total de los 106 episodios de neutropenia y fiebre, 86 (64%) presentaron dos o más factores de riesgo para desarrollar infecciones bacterianas
graves. Los tumores líquidos como factor de riesgo ocuparon el primer lugar, encontrándose en 61 ca-sos (58%), seguido por neutropenia profunda en 58 (55%), plaquetas ≤50,000/mm3 en 52 (49%),
inicio de fiebre en los primeros diez días posteriores a la administración de quimioterapia en 31 (29%), sangrado en piel y mucosas en 24 (23%), neutro-penia prolongada >10 días en 21 (20%), recaída de la enfermedad en 21 (20%), mucositis grave en 15 (14%), no recuperación de la médula ósea en 11 (19%), catéteres intravenosos en siete (7%) y edad <1 año en tres (3%) (Tabla 4).
Gráfica 5. Microorganismos aislados en niños
con neutropenia y fiebre.
Cultivo Sensibilidad Total
Pseudomonas Ceftazidima (9) 10 Ciprofloxacina (1) S. aureus Dicloxacilina 7 Vancomicina Amikacina E. coli Cefalosporinas de 4 tercera generación Aminoglucósidos Klebsiella pneumoniae Cefalosporinas 3
de tercera generación Quinolonas Enterobacter Cefalosporinas de 2 tercera generación Aminoglucósidos S. epidermidis Dicloxacilina 3 Clindamicina Vancomicina S. pneumoniae Penicilina 1 Cefotaxima Ceftriaxona Vancomicina Candida sp. Fluconazol 1 Amfotericina Tabla 3. Sensibilidad antimicrobiana.
Al realizar el análisis univariado con cada uno de los factores de riesgo para el desarrollo de infec-ciones bacterianas invasivas en nuestra población, nueve de las 11 variables estudiadas se asociaron significativamente con este riesgo, con razón de
momios superior a la unidad, intervalos de confianza al 95% y valor de p significativos (Tabla 5).
Con los factores de riesgo asociados a infección bacteriana invasiva, se construyó una curva ope- rativa para el receptor a fin de determinar a partir de cuántos factores de riesgo es posible prede- cir con mayor exactitud qué niños con cáncer, fiebre y neutropenia tienen mayor probabilidad de desa- rrollar complicaciones infecciosas graves. Se en-contró que con dos a cuatro factores se obtiene una sensibilidad de 100%, una especificidad de 62.2%, un valor predictivo positivo de 66.1% y un valor predictivo negativo de 100%, con una exactitud global de la prueba de 78%. Con más de cinco factores se obtuvo una sensibilidad tam-bién de 100%, incrementándose la especificidad a 93%, un valor predictivo positivo de 76.9%, un valor predictivo negativo de 100% y una exacti-tud global de la prueba de 94.3% (Tabla 6).
En relación con la evolución de los pacientes, se observó que el tiempo de recuperación de la médula ósea fue de 3.7±1.5 días. En 90% de los niños hubo una evolución clínica favorable y 11 pacientes fa- llecieron (10%), de los cuales siete tenían tumores líquidos, nueve presentaron neutropenia profunda al momento de su ingreso y tres se encontraban en recaída de su enfermedad de base.
Al analizar los factores de riesgo que presenta- ron los niños que murieron, ocho de ellos tuvieron más de ocho factores de riesgo al momento de su ingreso. Al correlacionar este tipo de paráme- tro con niños que también presentaron ocho factores de riesgo al momento de su hospitali- zación y no murieron, se observó una razón de momios de 54, con intervalos de confianza de 95% (4.29-31.3, p<0.05).
Discusión
Las infecciones representan la principal causa de morbimortalidad en niños con cáncer. La neutrope-nia es el factor predisponerte más importante, se ha demostrado que la duración de la neutropenia y la severidad de la misma determina la gravedad de la infección.1
De acuerdo con los resultados del presente estu-dio, podemos observar que la frecuencia de ingresos al servicio de infectología de niños con cáncer, Pseudomonas Klebsiella E.coli Enterobacter Candida sp. S. aureus S. pneumoniae S. epidermidis 10 3 4 2 1 7 1 3 (32%) (10%) (13%) (6%) (3%) (23%) (3%) (10%) 10% 10% 32% 3% 23% 3% 6% 13%
Bacterias Gram negativas: 61.2%
Factor de riesgo Número Porcentaje
Tumor líquido 61 58
Neutropenia (<100) 58 55
Plaquetas (≥50,000) 52 49
Fiebre en los primeros diez días 31 29
Sangrado en piel y mucosas 24 22
Neutropenia prolongada 21 20
Recaída 21 20
Mucositis 15 14
No recuperación de médula ósea 11 10
Presencia de catéteres 7 7
Edad <1 año 3 3
Tabla 4. Factores de riesgo para infección grave en 68 casos
con dos o más factores, en niños con neutropenia y fiebre. neutropenia y fiebre es cada vez mayor. El grupo
de edad más afectado (entre cuatro y nueve años) y el predominio del sexo masculino es similar a otros estudios publicados, así como el tipo de cán- cer, predominando los tumores líquidos.1,15
A diferencia de lo reportado en otros estudios, el porcentaje de niños con foco infeccioso (identi-ficado al momento de su ingreso) fue alto (50.9%), las infecciones de vías respiratorias altas y a nivel abdominal fueron las más frecuentes.
Los agentes etiológicos aislados con mayor fre-cuencia fueron bacterias Gram negativas, al igual que otros estudios publicados sobre países sub-desarrollados, donde se observa un incremento cada vez mayor de bacterias Gram positivas.3 De
las enterobacterias aisladas, la que predominó fue
Pseudomonas aeruginosa con buena sensibilidad a
ceftazidima y amikacina, por lo que podemos afir-mar que el esquema empírico inicial con estos anti-microbianos es el ideal en niños con cáncer, fiebre y neutropenia que ingresan al Hospital de Especiali-dades Miguel Hidalgo de Aguascalientes.
De los 106 episodios de neutropenia y fiebre, se identificaron 68 niños con alto riesgo de infección bacteriana grave y 38 con bajo riesgo, 95% de los niños con bajo riesgo tuvieron una hospitaliza-ción de tres a cuatro días. Los principales factores
asociados a un mayor riesgo fueron: neutropenia por más de diez días, sangrado de piel y muco- sas, plaquetas <50,000/mm3, catéteres intravenosos,
inicio de la fiebre antes de diez días después de quimioterapia, mucositis grave, no recuperación de médula ósea, recaída de la enfermedad y neu-tropenia profunda. Santolaya y cols., en un estudio de casos y controles, encontraron como factores de riesgo para infección bacteriana invasiva (IBI) la re-caída de la enfermedad neoplásica, una cuenta de plaquetas ≤50,000/mm3, administración reciente
de quimioterapia, hipotensión y niveles de proteína C reactiva ≥90mg/L; en dicho estudio, estos dos últimos factores tuvieron una alta asociación a la presencia de IBI,15 por lo que será necesario un
es-tudio prospectivo para vigilar estrechamente estas variables y conocer su magnitud de asociación de riesgo a IBI en nuestra población.
El análisis realizado para determinar una escala predictiva de riesgo de IBI resultó ser más útil con mejor especificidad y mayor exactitud en aquellos niños con cinco o más factores de riesgo, por lo que se propone su utilización en la práctica clínica diaria.
El estándar de atención de niños con cáncer, neutropenia y fiebre está cambiando rápidamente de tratamiento antibiótico de amplio espectro parenteral administrado en el hospital a tratamiento basado en el riesgo, el cual puede administrarse en varios ambientes (como hospitales, clínicas ambu-latorias o en casa). El tratamiento ambulatorio se asocia con varias ventajas, que incluyen costo de tratamiento sustancialmente menor —sobre todo en niños con posibi-lidad de recibir regímenes orales— y una reducción significativa de la incidencia de sobreinfecciones no-socomiales, las cuales con frecuen-cia están causadas por gérmenes patógenos resistentes (entero-cocos resistentes a vancomicina,
S. aureus o S. epidermidis resis-
tentes a meticilina, Pseudomononas
aeruginosa, Enterobacter y Candi-da), cuyo tratamiento resulta difícil
y caro. Otra ventaja del tratamien-to ambulatratamien-torio es la mejor calidad de vida para el niño al estar con su familia, y uso más adecuado de recursos, todos ellos aspectos muy importantes en el cambiante ambien- te de atención a la salud.16
La desventaja más importante del tratamiento ambu- latorio es el riesgo potencial de desarrollar infecciones graves, tales como choque séptico (en un ambiente relativamente no vigilado), por lo que la selección y
monitoreo cuidadoso de estos niños es fundamental para evitar estos eventos que representarían una ba- rrera en este nuevo enfoque de manejo en niños con cáncer, neutropenia y fiebre.
Factor de riesgo Razón de momios I.C. 95% p
Neutropenia <10 días 88 4.40-40.70 0.000
Sangrado de piel y mucosas 35.7 3.39-23.20 0.000
Plaquetas <50,000 19.1 1.56-76.30 0.004
Catéteres intravenosos 18.4 2.40-5.90 0.002
Fiebre antes de 10 días 17.9 2.59-18.10 0.000
postquimioterapia
Mucositis 8.8 4.10-18.70 0.000
Médula ósea no recuperada 5.38 1.37-4.90 0.015
Recaída 3.84 1.20-4.60 0.015
Neutropenia profunda 3.64 1.04-6.11 0.024
Tabla 5. Factores de riesgo para infección bacteriana invasiva. Conclusiones
A partir de los resultados obtenidos en el presente estudio, se concluyó que:
1.- El tratamiento empírico inicial de los niños con cáncer, neutropenia y fiebre sin foco infeccioso identificado en el Hospital de Especialidades Miguel Hidalgo debe ser ceftazidima más amikacina.
2.- La mayoría de los niños (64.1%) presentó más de dos factores de riesgo para desarrollar IBI.
3.- De acuerdo con la curva operativa para el receptor, realizada con las variables analizadas, los niños con cinco o más factores de riesgo tienen una mayor probabilidad de desarrollar IBI.
4.- Los factores de riesgo que más se asociaron a IBI fueron: neutropenia prolongada, sangrado de piel y mucosas, plaquetas <50,000/mm3, no recuperación de la médula ósea, mucositis, neutropenia profunda e
inicio de la fiebre en los diez primeros días postquimioterapia.
5.- Los niños con ocho factores de riesgo o más, para desarrollo de IBI tienen 88 veces más riesgo de morir. 6.- La selección y vigilancia de niños con bajo riesgo de IBI es fundamental. Los 38 niños con bajo riesgo de
IBI tuvieron una estancia hospitalaria menor a cinco días.
Finalmente, es posible decir que el estándar de atención de niños con cáncer, fiebre y neutropenia está cambiando a un tratamiento basado en el riesgo.
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Tabla 6. Escalas de predicción para riesgo de infección bacteriana invasiva (IBI).
2-4 factores >5 factores
• Sensibilidad: 100% • Sensibilidad: 100%
• Especificidad: 62% • Especificidad: 93%
• Valor predictivo positivo: 66.1% • Valor predictivo positivo: 76.4% • Valor predictivo negativo: 100% • Valor predictivo negativo: 100%
• Exactitud: 78% • Exactitud: 94.3%
Referencias
1. Callenco-Serrano R, Gómez-Barreto D. Manejo del paciente neutropénico febril. Bol Med Hosp Infant Mex 2000;57:404-15.
2. Jones RN. Contemporary antimicrobial susceptibility patterns of bacterial pathogens commonly associated with febrile patients with neutropenia. Clin Infect Dis 1999;29:495-502.
3. Aquino VM, Pappo A, Buchanan GR, Tkaczewski I, Mustafa M. The changing epidemiology of bacteremia in neutropenic children with cancer. Pediatr Infect Dis J 1995;14:140-3.
4. Zinner SH. Changing epidemiology of infections in patients with neutropenia and cancer: emphasis on Gram positive and resistant bacteria. Clin Infect Dis 1999:29:490.
5. Freifeld A, HathamJ, Pizzo P. Infectious complications in the pediatric cancer patients. En: Pizzo P, Pop´lack D. (Eds). Principles and practice of pediatric oncology. Filadelfia: JB. Lippincott Co., 1993:987-92.
6. Emori TG, Culver DH, Horan TC. National nosocomial infections surveillance system (NNIS): description of surveillance methods. Am J Infect Control 1991;19:19-35.
7. White AC, Atmar RL, Wilson J, Cate TR, Stager CE, Greenberg SB. Effects of requiring prior authorization for selected antimicrobials: expenditures, susceptibilities and clinical outcomes. Clin Infect Dis 1997;25:230-9.
8. Bodey GP. Overview of the problem in infection in the immunocompromised host. Am J Med 1985;79:56-61.
9. Rubin M. Hawthorn JW, Pizzo PA. Controversies in the management of febrile neutropenia cancer patients. Cancer Invest 1988;6:167-84. 10. Gramarellou H, Antoniadou A. Infectious complications of febrile leucopenia. Infect Dis Clin North Am 2001:15:457-82.
11. Schnitzer B. Reasoning and decision making in hematology. En: Djulbegovic B. (Ed.). Nueva York: Churchill Livingstone, 1992:253. 12. Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer en treatment-induced neutropenia. N Engl J Med 1993;328:1323-32.
13. Lehmbecher T, Foster Ch, Vazquez N, Mackall CL, Chanock SJ. Therapy- induced alterations in host defense in children receiving therapy for cancer. J Pediatr Hematol Oncol 1997;19:399-417.
14. Santolaya ME, Álvarez A, Aviles CL, Becker A, Cofre J, et al. Prospective evaluation of a model of prediction of invasive bacterial infection risk among children with cancer fever and neutropenia. Clin Infect Dis 2002;35: 678-83.
15. Phillip A, Pizzo MD, Marc Rubin MD, Allison Freifeld MD, Walsh TJ. The children with cancer and infections. Empiric therapy for fever and neutropenia and preventive strategies. J Pediatrics 1991;119:679-91.
16. Rolston KV. New trends in patent management: risk-based therapy for febrile patients with neutropenia. CID 1999;29:515-21.
Actualización en el diagnóstico
y tratamiento
de la hepatitis B y C
Resumen
Los virus de la hepatitis B y C han sido un serio problema de salud pública a nivel mundial, dada su alta prevalencia. Debido a las grandes dificultades que en ocasiones implica su diagnóstico y a las grandes controversias en torno a su tratamiento, se llevó a cabo una revisión extensa de la literatura en cuanto a su diagnóstico y tratamiento en niños.
Palabras clave: hepatitis B, hepatitis C, niños.
Abstract
Hepatitis B and C have been a worldwide public health issue, because of their high prevalence. Due to the great difficulties that sometimes involves diagnosis and the great controversy surrounding its treatment, we carried out an extensive review of the literature regarding the diagnosis and treatment in children.
Key words: hepatitis B, hepatitis C, children.
*Correspondencia:
Dra. Flora Zárate Mondragón
Dirección: Insurgentes Sur 3700-C, Col Insurgentes Cuicuilco, Delegación Coyoacán, C.P. 04530, México, D.F.
Introducción
L
a hepatitis B se considera un problema de salud, su prevalencia a nivel mundial es de 5%, lo que impli-ca que existen 350 millones de portadores. De acuer-do con la Organización Mundial de la Salud (OMS), a esta cifra se le suman 10 millones de personas por año, mientras que se reportan 540 mil casos de cán- cer hepático anuales, de los cuales 83% está asocia-do al virus de la hepatitis B (VHB).1 En Latinoamérica,la prevalencia registrada varía en diferentes países: República Dominicana 21.4%, Brasil 7.9%, Venezue-la 3.2%, Argentina 2.1%, mientras que Venezue-las más bajas se registran en México (1.4%) y en Chile (0.6%).2
La prevalencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) a nivel mundial varia de acuerdo a la población estudiada: en donadores asintomáti-cos oscila entre 0.2 y 2.7%; cifras similares se regis-tran en el personal médico y paramédico (entre 0.7 y 2.9%), en niños hemofílicos va de 30 a 90%, en pacientes multitransfundidos de 15 a 29% y en pa-cientes hemodializados es de 70%.3-6 Estudios
reali-zados en el Instituto Nacional de Pediatría muestran cifras de prevalencia en diferentes grupos: adultos sa- nos 2.6%, personal médico y paramédico 2.1%, niños sanos 0.9 %, niños hemofílicos 31% y niños multitransfundidos 12.5%.7 En Estados Unidos exis-
ten aproximadamente siete millones de adultos y en-tre 70 mil y 100 mil niños infectados por VHC.6,8 Dra. Flora Zárate Mondragón,1*
Dr. Roberto Cervantes Bustamante,2*
Dr. Norberto Mata Rivera,1
Dr. Fernando Zárate Mondragón,1
Dra. Ericka Montijo Barrios,1
Dr. Dante Bacarreza Nogales,1
Dr. Jaime A. Ramírez Mayans.3
1 Médico Adscrito al Servicio de Gastroenterología y Nutrición, Instituto Nacional de Pediatría. 2 Jefe del Servicio de Gastroenterología y Nutrición, Instituto Nacional de Pediatría. 3 Director Médico, Instituto Nacional de Pediatría.
El objetivo del presente trabajo es efectuar una re-visión de la literatura mundial con relación al diag-nóstico y tratamiento del VHB y VHC en la población pediátrica.
Hepatitis B
Conocer la historia natural del VHB es fundamental para el abordaje diagnóstico y terapéutico de este grupo de pacientes. Es muy importante dividir a los pacientes por el tipo de transmisión, ya sea perinatal u otras formas. La primera se caracteriza por la pre- sencia de un estado de tolerancia inmunológica, esto hace que el paciente presente enzimas normales o casi normales, con carga viral alta y persistencia de los antígenos HBsAg y HBeAg. Esta etapa puede du-rar hasta la vida adulta con una tasa de seroconver-sión de 2% antes de los tres años y posteriormente de 4 a 5% por año, siendo ésta más alta para los genotipos B y C. Dicha tasa contrasta con la de las poblaciones de baja y moderada endemicidad, como son los países del Mediterráneo y Alaska, que tienen tasas de seroconversión espontánea de 8 a 16%, por lo tanto, se calcula que a la edad de 20 años, aproxi-madamente, 80% tendrá anticuerpos, mientras que en Asia (una región con alta prevalencia), la tasa es de 25 a 70%.9-13 De aquí se desprende la pregunta:
¿a que pacientes tratar?
selección de pacientes para el tratamiento
La mayoría de los consensos coinciden en que los pa-cientes que tienen enzimas normales con replicación viral (HBeAg positivo y elevación del ADN) no deben recibir tratamiento y deben ser vigilados cada tres a seis meses. En aquellos niños con cirrosis y con carga viral negativa, así como los portadores (HBsAg positivo sin replicación viral) no está indicado dar tratamiento antiviral.9,10,14-17
Los pacientes que sí deben recibir tratamiento son:9,10,14-18
1. Niños con elevación enzimática dos veces por arriba de lo normal, por un periodo de seis meses, con la presencia de HBeAg positivo y elevación del ADN de más de 105 copias/mL. El objetivo en este
caso es negativizar el HBeAg.
2. Pacientes con elevación sostenida de enzimas dos veces por arriba de lo normal, con HBeAg negativo y con elevación de ADN. El objetivo es negativizar la carga viral.
3. En los casos con cirrosis y carga viral positiva debe de considerarse el tratamiento, y en aquellos pacientes cirróticos con carga viral negativa se recomienda la vigilancia.
En cuanto a la biopsia hepática, ésta no es indis-pensable en el momento del diagnóstico, pero se sugiere su realización para documentar el grado de actividad (necroinflamatoria) y el estadio (fibrosis), y en todos aquellos casos en los cuales se iniciará el tratamiento.10,14,15,18
Duración y tipo de tratamiento
En niños mayores de dos años sólo está aprobado el uso de interferón alfa y lamivudina. Los factores predictivos de respuesta favorable al tratamiento con interferón son: alanino aminotransferasa (ALT) mayor de tres veces, género femenino, la biopsia con actividad moderada a severa y carga viral baja. La res- puesta no depende de la etnicidad ni del área de su-perficie corporal. Por su parte, los factores predictivos de respuesta favorable con lamivudina son: ALT tres veces mayor y biopsia con actividad de moderada a severa. La respuesta no esta asociada con carga viral, raza, género, edad, peso ni tratamiento previo con interferón.
La dosis indicada de interferón alfa es de 6 MIU/m2SC
tres veces por semana durante 24 semanas (con una respuesta de 20 a 58% de los casos con pérdida del ADN de VHB y seroconversión del HBeAg). La lami-vudina se utiliza a dosis de 3 mg/kg/día (máximo 100 mg) durante un año (con una respuesta virológica parcial en 23% de los casos y desarrollo de resistencia en 19% de los pacientes). Si se observa respuesta al tratamiento con lamivudina, se debe continuar, no obstante que la tasa de resistencia incrementa con el tiempo de la administración.10,11, 14-16,18
El uso de otros antivirales aún no esta aprobado en pediatría, se están realizando estudios con adefovir dipivoxil, entecavir, peginterferon alfa 2a, etcétera.
Hepatitis C
En niños menores de 18 meses con infección por VHC, la historia natural se caracteriza por la presen-cia de una seroconversión espontánea (no se detecta RNA VHC) en 20 a 40% de los casos; esto contras- ta con aquellos pacientes mayores a esta edad, en donde la pérdida del RNA sólo ocurre en 3.5% de los casos.9,10,18,19
La infección en niños se asocia a niveles normales de ALT en 50% de los casos, con poco daño he- pático; en menos de 5% existe progresión a hepatitis
