La REVISTA CUBANA DE FARMACIA es una publicación científica cuatrimestral dirigida a los diversos profesionales y técnicos interesados en las cuestiones de Farmacia y su relación con la salud. Referencias bibliográficas. Sumario y resúmenes en español e inglés. Fotos e ilustraciones. Formato: 16,5 x 23,5 cm. Organismos patrocinadores: Sociedad Cubana de Farmacia e Industria Médico-Farmacéutica de Cuba.
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Volumen 36 No. 1 Enero-Abril , 2002
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máximo, contentivo de los propósitos, procedimientos empleados, resultados más relevantes y principales conclusiones del trabajo al igual que cualquier aspecto novedoso. El autor reflejará el contenido del documento a partir de 3 a 10 términos o frases (palabras clave) al pie del resumen y en orden de importancia. Por su parte, la ECIMED le insertará los descriptores correspondientes a la indización de cada trabajo según el DeCS y el MeSH.
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R E V I S T A S
1. You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology 1980;79(2):311-4.
Opcionalmente, se admite la omisión del número en las revistas con paginación consecutiva para cada volumen.
1. You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patienst with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology 1980;79:311-4.
2. Goate AM, Haynes AR, Owen MJ, Farrall M, James LA, LaiLy, et al. Predisposing locus for Alzheimer’s disease on chromosome 21. Lancet 1989;1:352-5. 3. New linking salt and hypertension [editorial]. BMJ 1981;282: 1993-4.
LIBROS Y OTRAS MONOGRAFÍAS
4. Weinstein I, Swartz MN. Pathologic properties of invading microorganism. En: Sodeman WA Jr Sodeman WA, eds. Pathologic physiology: mechamisms of disease. Philadelphia: WB Saunders, 1974:457-72.
5. Eisen HN. Immunology: an introduction to molecular and celular principles of the immune response. 5. ed. New York: Harper and Row, 1974:406.
· Resultados y Discusión. Deben presentarse separados.
· Conclusiones. No se presentarán aparte, deben estar desarrolladas en la
discusión y mencionadas en el resumen.
· Tablas, modelos y anexos. Se presentarán en hojas aparte (no se intercalarán
en el artículo) y en forma vertical numeradas consecutivamente y mencionadas en el texto . No se aceptarán en papel fotográfico. Las tablas se ajustarán al formato de la publicación y la editorial podrá modificarlas si éstas presentan dificultades técnicas.
· Figuras. Las fotografías, gráficos, dibujos, esquemas, mapas, salidas de
computadora, otras representaciones gráficas y fórmulas no lineales, se denominarán figuras y tendrán numeración arábiga consecutiva. Las fotografías se presentarán en papel de brillo con suficiente nitidez y contraste y un ancho máximo de 10 cm. Los gráficos y dibujos se confeccionarán con tinta china negra en cuartilla blanca o papel vegetal con un ancho máximo de 15 cm. Cada figura portará su número correspondiente y una flecha en el reverso que indique la parte superior, escritos con trazos de lápiz suave que no la dañen, Todas se mencionarán en el texto. Los pies de figuras se mecanografíarán en página independiente a 2 espacios. El total de las figuras y tablas ascenderá a 5 para los trabajos originales y de revisión y 3 para las comunicaciones breves e informes de casos.
· Abreviaturas y siglas. Las precederá su nombre completo la primera vez que
aparezcan en el texto. No figurarán en títulos ni resúmenes. Se emplearán las de uso internacional.
· Sistema Internacional de Unidades (SI). Todos los resultados de laboratorio
clínico se informarán en unidades del SI o permitidas por éste. Si se desea añadir las unidades tradicionales, éstas se escribirán entre paréntesis. Ejemplo: glicemia: 5,55 mmol/L (100mg/100 mL).
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VOLUMEN 36 No. 1 Enero - Abril , 2002
ARTÍCULOS ORIGINALES
DISEÑO Y EVALUACIÓN DE NUEVAS
FORMULACIONES DE TABLETAS DE ACETATO DE
CORTISONA (25 mg)
Design and evaluation of new formulations of
cortisone acetate tablets (25 mg)
Lissette González Chávez, Yadira González Herrera, Mirtha Castiñeira Díaz, Esther Alonso Jiménez, Miriam Moya Jure y Antonio Iraizoz Colarte
7
DESARROLLO DE LA FORMULACIÓN DE
CEFALEXINA 250 mg GRANULADO PARA
SUSPENSIÓN ORAL
Development of the formulation of cephalexin 250 mg
granulate for oral suspension
Roxana Martínez Fernández y María Antonia Serrate Merino
15
USO DE LA REOLOGÍA EN LA EVALUACIÓN DE LA
JALEA DENTÍFRICA FLUIDA
Use of rheology in the evaluation of the fluid tooth gel
Nilia de la Paz Martín-Viaña, Iván Gastón Morales Lacarrere y Yamilka Roberto Cordovés
21
VALIDACIÓN DE LOS MÉTODOS ANALÍTICOS PARA
LA IDENTIFICACIÓN Y CUANTIFICACIÓN DEL
DEXTROMETORFANO JARABE
Validation of the analytical methods for the
identification and quantification of dextrometorphan
syrup
Alfredo Fernández Serret, Yeni Aguilera Cabrera, Iván Morales Lacarrere y Esther Alonso Jiménez
28
COMPARACIÓN DE LOS PARÁMETROS
TECNOLÓGICOS DE UNA SUSPENSIÓN
FARMACÉUTICA CON VARIACIÓN EN LAS TÉCNICAS
DE PREPARACIÓN
Comparison of the technological parameters of a
pharmaceutical suspension with variation in the
preparation techniques
Odalys Fernández Valdés, Ileana Rodríguez Orjales y Yamilka Roberto Cordovés
35
GRADO ESPERADO DE USO DE LOS
ANTIMICROBIANOS AMINOGLUCÓSIDOS EN
PACIENTES ONCOLÓGICOS
Expected use degree of the antimicrobial
aminoglycosides in oncologic patients
Luis Alberto Rubio Hernández, Caridad Sedeño Argilagos, Sol Amalia Fernández Monaga, María Antonieta Arbesú Michelena y Lourdes Puig
Vázquez
42
EFICACIA DE UNA SOLUCIÓN DE
POLIETILENGLICOL EN LA PREPARACIÓN DEL
COLON. ESTUDIO PRELIMINAR
Efficacy of a polyethylene glycol solution in colon
preparation. Preliminary study
Marta Amarilys Vasallo Sellek, Damián Casadesus Rodríguez, Leidiana Hernández Mejías y Mohamed Ben Mohamed
PRODUCTOS NATURALES
VALIDACIÓN DE UN MÉTODO POTENCIOMÉTRICO
PARA LA DETERMINACIÓN DE NITRÓGENO
AMÍNICO EN HIDROLIZADOS PROTEICOS DE
MICROALGAS
Validation of a potentiometric method for the
determination of aminic nitrogen in protein
hydrolysates from microalgae
Humberto Joaquín Morris Quevedo, Ángel Almarales Arceo, Katherine Romero Viamonte y Milene Vidal Colás
56
ARTÍCULO DE REVISIÓN
UTILIZACIÓN TERAPÉUTICA DE LAS AGUAS Y
FANGOS MINEROMEDICINALES
Therapeutic use of mineral and medicinal waters and
muds
Alicia Lagarto Parra e Ingrid Bernal Sologuren
62
FARMACODIVULGACIÓN
PROTOCOLO DE TRATAMIENTO DE LA
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA EN LA ATENCIÓN
PRIMARIA DE SALUD
Protocol of treatment of ischemic heart disease in
primary health care
Fidel Manuel Cáceres Lóriga y Rómulo Arcángel Ramírez Hernández
Rev Cubana Farm 2002;36(1):7-14
Artículos Originales
Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana
DISEÑO Y EVALUACIÓN DE NUEVAS FORMULACIONES
DE TABLETAS DE ACETATO DE CORTISONA (25 mg)
Lissette González Chávez,1 Yadira González Herrera,2 Mirtha Castiñeira Díaz,3 Esther
Alonso Jiménez,4 Miriam Moya Jure5 y Antonio Iraizoz Colarte6
RESUMEN
Se produjeron 3 formulaciones diferentes de tabletas de acetato de cortisona (25 mg) a escala de laboratorio, con el objetivo de obtener una formulación que cumpla con los parámetros establecidos en la Farmacopea Británica (2000), específicamente el parámetro de disolución con el cual no cumple la formulación actual. En las 3 formulaciones estudiadas se sustituyó la solución aglutinante de la formulación actual (gelatina-almidón) por la polivinilpirrolidona en solución alcohólica y se adicionó desintegrante extragranular (acdisol), entre otras variaciones. Las tabletas se analizaron teniendo en cuenta las características tecnológicas y analíticas según las especificaciones de calidad de las farmacopeas oficiales; se realizaron además el ensayo de uniformidad de contenido, con el empleo de un método espectrofotométrico previamente validado. Se estudió la estabilidad física y química de las 3 formulaciones ensayadas por un período de 3 a. Todas las formulaciones cumplieron con los parámetros de calidad establecidos, recién fabricadas y durante el período de vida útil estudiado, lo cual soporta la factibilidad para su producción a escala piloto.
DeCS: QUIMICA FARMACEUTICA; CONTROL DE CALIDAD;
ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS; CORTISONA/administración & dosificación; CORTISONA/análisis; CORTICOSTEROIDES/adminsitración & dosificación; CORTICOSTEROIDES/análisis; COMPRIMIDOS/análisis; TECNOLOGIA FARMACEUTICA.
1 Master en Ciencias Farmacéuticas. Especialista en Tecnología y Control de los Medicamentos. Instructor. Instituto de Farmacia y Alimentos (IFAL).
2 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. IFAL. 3 Doctora en Ciencias. Profesora Consultante. IFAL.
4 Técnico Medio. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM).
5 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Empresa de Laboratorios “Reinaldo Gutiérrez”. 6 Doctor en Ciencias. Profesor Titular. IFAL.
El acetato de cortisona (AC) es un corticosteroide semisintético que se presenta en diversas formas farmacéuticas y se emplea en el tratamiento de enfer-medades como insuficiencia adrenocortical, el lupus eritematoso sistémico, el reumatismo articular y la enfermedad de Adison por su acción antiinflamatoria,
antirreumática y antialérgica.1,2
La formulación actual de tabletas de AC (25 mg) producidas en el país no cumple con el ensayo de disolución establecido por las farmacopeas actuales. Este ensayo tiene gran significación por ser un arma cualitativa que brinda información sobre la disponibilidad biológica de un fármaco, y desde el punto de vista tecnológico asegura la reproducibilidad entre un lote y otro. El ensayo de disolución es considerado hoy, la prueba más importante del control de la calidad de las formas farmacéuticas sólidas de dosificación, donde el principio activo debe disolverse en el ambiente acuoso del
tracto gastrointestinal para ser absorbido.3
Con vistas a resolver este problema nos propusimos diseñar y elaborar formu-laciones de tabletas de AC a escala de laboratorio, con adecuada calidad tecno-lógica, que cumplan con los controles de calidad exigidos por la Farmacopea
Bri-tánica (2000)4 y realizar su estudio de
esta-bilidad.
MÉTODOS
Diseño de la formulación. Se
prepa-raron 3 formulaciones (A, B, C) con los excipientes que se muestran en la tabla 1. La elaboración de los granulados en todos los casos se sigue por el método de vía húmeda tradicional a escala de laboratorio y en el caso de la formulación C, el principio activo se disolvió previamente en suficiente
cloroformo formando una solución, la cual se mezcló con la masa en proporción 1:1. El proceso de compresión se realizó en una troqueladora de simple impacto con troquel de ¼ plano biselado ranurado ajustado a una masa de 120 mg.
Control de calidad del producto terminado. Se determinaron las propiedades
físico-mecánicas y tecnológicas de las tabletas de las 3 formulaciones ensayadas a través de la determinación del peso pro-medio,5-7 dureza,6-7 friabilidad5,7 altura,6,7
tiempo de desintegración y 1 ensayo de
disolución.5 El análisis químico se realizó
según los requerimientos de la BP-20004 que
exige los ensayos de identificación por cromatografía en capa delgada (CCD) y espectrofotometría infrarroja (lR), sustancias relacionadas por CCD y valoración por cromatografía líquida de alta resolución (CLAR). El ensayo de uniformidad de contenido se realizó empleando un método espectrofotométrico desarrollado y vali-dado previamente (González L. Estudio tecnológico y analítico de tabletas de acetato de cortisona (25 mg). Tesis en opción al título de Master en Tecnología y Control de los Medicamentos. Universidad de La Habana, 1997).
Estabilidad. Se realizó mediante el
estudio de vida de estante una vez com-probado que las 3 formulaciones elaboradas a escala de laboratorio cumplieron con el control químico-físico y tecnológico inicial. Para este se almacenaron muestras de cada una de ellas en condicio-nes ambientales de temperatura y humedad y se analizaron a los 6, 12, 24 y 36 meses de fabricadas. Por otra parte, de cada una de las formulaciones se tomaron aleatoriamente tabletas que se expusieron a la luz solar durante 24 meses en envases de vidrio transparente. La estabilidad física se realizó teniendo en cuenta las características organolépticas y
TABLA 1. Composición de las 3 formulaciones elaboradas. Escala de laboratorio Componentes A B C
Acetato de cortisona (mg) 25 25 25
Almidón de maíz (masa) X X X
Acdisol intragranular (%) 0,5 1 0,5 Lactosa X X X Polivinilpirrolidona etanólico 10 % X X X Talco (%) 3 1,5 1,5 Estearato de magnesio (%) 1 0,5 0,5 Acdisol extragranular (%) 0,5 1 0,5 Cloroformo - - X
Todas las materias primas empleadas cumplen con las especificaciones de la United States Pharmacopoeia XXIV y el solvente es de calidad analítica.
propiedades físicomecánicas y
tecno-lógicas de las tabletas;5-7 la estabilidad
química se determinó por CCD (según el
ensayo de sustancias relacionadas4 y para
la cuantificación de AC, la CLAR de fase reversa previamente desarrollada y validada para estudios de estabilidad, así como el ensayo de disolución establecido para este producto por la USP XXIV.
RESULTADOS
Control de calidad del producto terminado. Las 3 formulaciones estudiadas
respondieron adecuadamente a los ensayos de evaluación tecnológica, como las pruebas físico-químicas de los granulados (resultados no mostrados) y físico-mecá-nicas y tecnológicas de las tabletas. La tabla 2 resume estos últimos resultados.
Los resultados correspondientes al control de la calidad fueron satisfactorios y cumplieron con las especificaciones y límites
exigidos por la Farmacopea Británica 2000,4
como puede comprobarse en la tabla 3, excepto en el caso de la disolución que cumple con las especificaciones de la USP XXIV.
Los espectros de absorción al IR obtenidos para la materia prima de AC y las tabletas de las 3 formulaciones mostraron correspondencia en cuanto al número y
posición de bandas e igual complejidad en
la zona de la huella dactilar (1 500-700 cm-3).
La identificación de esteroides por CCD mostró resultados sastifactorios ya que la mancha obtenida por la solución estándar de AC y por cada una de las formulacio-nes tienen similares Rf (resultados no mostrados).
La cuantificación del principio activo en cada una de las formulaciones mostró porcentaje de AC permisibles de acuerdo con lo establecido para este producto (90-110 %), lo cual garantiza el cumplimiento del nivel de principio activo que declara la formulación.
Los resultados del ensayo de unifor-midad de contenido se exponen en la tabla 4, donde las 3 formulaciones cumplen con este ensayo al encontrarse el contenido del fármaco dentro de los límites establecidos (85-115 %), con una desviación estándar relativa menor del 6 %.
Estabilidad. Las tabletas de las
formu-laciones A, B y C analizadas mantuvieron constantes durante los 3 a de estudio las propiedades organolépticas de color y olor. Los resultados obtenidos en su evaluación tecnológica fueron también satisfactorios (tabla 2). En cuanto a los ensayos de identificación y valoración, para todas las formulaciones se comprobó que las tabletas cumplieron con todos los parámetros y se mantuvieron dentro de los límites exigidos
por la farmacopea4 al igual que para el caso
del parámetro de disolución, pero según USP XXIV.
Las muestras de las formulaciones A, B y C que se expusieron a la luz solar durante 24 meses evidenciaron un
conteni-do de fármaco igual a 98,1; 100,80 y 98,83 % respectivamente y no mostraron manchas correspondientes a productos de degra-dación en sus cromatoplacas, lo que demuestra la no influencia de este factor en la degradación de AC.
TABLA 4. Resultados del ensayo de uniformidad de contenido a las formulaciones ensayadas
A B C 106,55 102,60 104,00 113,13 112,70 100,60 112,47 106,66 93,33 111,93 108,00 100,30 Contenido del 106,07 103,30 100,33 fármaco (%) 113,00 106,60 105,53 105,20 112,60 108,86 106,53 106,70 105,86 107,63 106,60 104,88 113,43 106,70 104,33
TABLA 3. Estudio de estabilidad. Vida útil de las formulaciones ensayadas por 3 a
Formulaciones A B C Propiedades T = 0 T = 3 a T = 0 T = 3 a T = 0 T = 3 a CCD (Rfp = 0,81) Rfm = 0,81 Rfm = 0,80 Rfm = 0,81 Rfm = 0,81 Rfm = 0,81 Rfm = 0,80 Disolución (%) 98,53 106,87 96,20 90,14 101,35 97,67 Espectrofotometría UV 96,32 105,36 98,57 106,25 98,43 91,64 89,75 103,48 89,21 102,77 100,16 90,78 91,66 94,45 88,44 98,41 94,38 98,96 95,60 90,72 95,37 78,38 97,45 94,66 87,73 94,82 92,48 97,54 98,54 103,26 Contenido de AC (%) 104,72± 0,001 98,21± 0,002 104,70± 0,002 97,79± 0,01 99,62± 0,03 95,68 ± 0,001 CLAR*
Rfp: Rf obtenido por la solución estándar de AC. Rfm: Rf obtenido por la solución muestra de cada formulación analizada. TABLA 2. Propiedades físico-mecánicas y tecnológicas de las diferentes formulaciones de AC recién fabricadas y a los 3 a de estudio Formulaciones A B C Propiedades T=0 T=3 años T=0 T=3 a T=0 T=3 a Peso promedio (mg) 128,16 ± 0,001 125,57 ± 0,001 127,79 ± 0,002 126,21± 0,002 127,43± 0,002 128,48 ± 0,001 Altura (mm) 3,25 ± 0,10 3,21 ± 0,13 3,23 ± 0,02 3,30 ± 0,06 3,22 ± 0,00 3,19 ± 0, 13 Dureza (kgf) 4,05 ± 0,16 7,80 ± 1,11 4,40 ± 0,51 10,37 ± 1,56 5,01 ± 0,78 9,20 ± 0,13 Friabilidad (%) 0,04 ± 0,06 0,05 ± 0,07 0,19 ± 0,02 0,06 ± 0,04 0,11 ± 0,21 0,08± 0,06 Abrasividad (%) 0,09 ± 0,15 0,03 ± 0,08 0,21 ± 0,03 0,09 ± 0,10 0,12 ± 0,18 0,03 ± 0,06 HFR 101,25 156,0 23,16 172,83 45,54 115 Desintegración (min) 2,30 3,44 1,45 3,56 2,30 3,30
DISCUSIÓN
Las 3 formulaciones diseñadas a escala de laboratorio presentan adecuada calidad tecnológica y analítica por un período de 36 meses, inclusive para el parámetro de disolución, aspecto central que se trataba de resolver por constituir un indicador esencial en la calidad de las tabletas.
Para el diseño de las formulaciones se tuvo en cuenta que la solución aglutinan-te que presenta la formulación actual com-puesta por gelatina y almidón puede brindar una elevada cohesión entre partículas, obteniéndose gránulos sumamente duros que conspiran contra la efectividad del proceso de disolución, y se sustituyó por polivinilpirrolidona (PVP) en solución alcohólica. Además se incorporó el acdisol como desintegrante intragranular y extragranular en diferentes proporciones, debido a que la formulación anterior carece de desintegrantes extragranulares que faciliten la desintegración de las tabletas, existiendo solo almidón intragranularmente con la finalidad específica de excipiente.
Por otra parte se disminuyó al 2 % el total de lubricantes en la formulación producto de la hidrofobicidad característica
del talco y el estearato de magnesio,6,8
evi-tando así que estos reduzcan la superficie interfacial eficaz droga-solvente mediante el cambio de las características superficiales de las tabletas, lo cual provoca una disminución de su humidificación, prolongando su tiempo
de desintegración.9,10
El AC como corticosteroide, es un
fármaco poco soluble en medios acuosos,1,5
y esta es una característica determinante en la disolución, por lo que como última variación se disolvió el principio activo en la cantidad mínima necesaria de cloroformo
con el objetivo de obtener un pequeñísimo tamaño de partícula, mejorando su disolución por un aumento de la superficie de contacto sólido-líquido. Esta operación intermedia favorece lógicamente alcanzar una mejor distribución del fármaco en la masa y por ende garantizar una adecuada
uniformidad de contenido.8,10,11 El método
de preparación de las tabletas fue por vía húmeda tradicional, pues se ha demostrado que el fármaco no se afecta con la utilización de solventes en la humectación, ni por los regímenes de temperatura que se utilizan en el secado (50 °C); además, la granulación húmeda puede aumentar la velocidad de disolución de fármacos pobremente soluble mediante el otorgamiento de propiedades hidrofílicas a la superficie de los gránulos. Es importante destacar como desde el punto de vista tecnológico, los valores de peso promedio en todos los casos se en-cuentran dentro de los límites permitidos (108-132 mg) y muestran también ade-cuados valores de altura. La reproduci-bilidad de estos valores mediante cada formulación demuestra que se mantuvo la presión de compresión prácticamente invariable. Los resultados del porcentaje de pérdida de masa por friabilidad (menor del 3 %) y abrasividad (menor del 5 %) se mantuvieron dentro de los límites, trayendo consigo valores de HFR (Hardeness and Friability Relation) muy por encima de 1,5. Esto habla muy favorablemente de la resistencia mecánica de las tabletas, lo cual no afectó en lo absoluto la biodisponi-bilidad, pues se obtienen valores de de-sintegración muy por debajo de los 30 min establecidos y valores superiores al 65 % establecido para el ensayo de disolución. Además el contenido de AC disuelto a los 30 min de las formulaciones están en
correspondencia con los resultados obtenidos para tabletas de este principio activo comerciales reconocidas en el
mer-cado internacional.3 El ensayo de
uniformidad de contenido es un indicador fundamental a la hora de evaluar cómo ha transcurrido el proceso tecnológico y la calidad de las tabletas logradas en cuanto a la distribución homogénea del principio activo, por lo que se realizó este ensayo basado en una técnica espectrofotométrica UV desarrollada y validada previamente para este análisis (González L. Estudio tecnológico y analítico de tabletas de aceta-to de cortisona 25 mg. Tesis en opción al título de Master en Tecnología y Control de los Medi-camentos. Universidad de La Habana, 1997). Los resultados satisfactorios obte-nidos en todos los casos demuestran la buena dispersión del AC aun en la formu-lación C, donde el proceso tecnológico tiene mayor complejidad.
Con el estudio en estante se comprueba el mantenimiento de las propiedades tecno-lógicas y químicas en el tiempo y así
establecer su fecha de vencimiento.14,15 Los
corticosteroides se consideran compuestos bastante estables y aun más si se encuen-tran inmersos en una forma farmacéutica
sólida,16,17 además teniendo en cuenta
resultados previos obtenidos en un estudio de preestabilidad de este fármaco realizado por González L (González L. Estudio tecnológico y analítico de tabletas de acetato de cortisona 25 mg. Tesis en opción al título de Master en Tecnología y Control de los Medicamentos. Universidad de La Habana, 1997), se debe esperar que las formulaciones propuestas no presenten problemas de inestabilidad de acuerdo con sus componentes, los cuales fueron
evaluados en su interacción individual con el AC por calorimetría diferencial de barrido con resultados satisfactorios.
De acuerdo con los resultados, desde el punto de vista tecnológico, solo hay que señalar un aumento de la dureza que puede deberse a la consolidación de la estructura de los comprimidos, mediante ligeras absorciones de humedad ambiental e incre-mento de las fuerzas enlazantes entre gránulos y partículas de la masa sólida que los conforman. Es válido destacar que las tabletas mantuvieron muy buenas pro-piedades de resistencia mecánica, demostrado por los altos valores de HFR y que aunque aumentaron ligeramente el tiempo de desintegración, este se encuentra aún muy por debajo de los límites establecidos y a su vez no afectó los resu-ltados en el ensayo de disolución del medicamento. El mantenimiento de la integridad del medicamento, desde el punto de vista químico, se evidenció al no tener mancha adicional a la del AC en la CCD (tabla 3). Esto puede corroborarse en los cromatogramas obtenidos en el análisis por CLAR (fig.), donde se obtiene una señal única, correspondiente al AC en todas las formulaciones ensayadas.
Este estudio ha permitido la obtención de 3 variantes diferentes a escala de labo-ratorio que cumplen con las exigencias internacionales de este medicamento, lo que posibilita el paso a una escala superior de elaboración, con las adecuaciones perti-nentes. Posteriormente se deben evaluar los parámetros anteriores para los lotes elabo-rados con esta escala, lo que posibilitará la obtención del registro de este medicamento, lo cual garantizará la comercialización de dicho producto.
P A B C
FIG. Cromatogramas de las formulaciones a los 3 a de estudio. P: estándar de referencia (tiempo de retención tr = 5:923); A: formulación A, tr = 5:268; B: formulación B, t r= 5: 253; C: formulación C, tr = 5:242.
SUMMARY
Three different formulations of cortisone acetate tablets (25 mg) were produced at laboratory scale aimed at obtaining a formulation that fulfills the parameters established by the British Pharmacopoeia (2000), specifically the dissolution parameter that is not fulfilled by the current formulation. In the 3 studied formulations the agglutinant solution of the present formulation (gelatin-starch) was substituted by polyvynilpyrrolidone in alcoholic solution and extragranular disintegrator (acdisol) was added, among other variations. The tablets were analyzed taking into account the technological and analytical characteristics according to the quality specifications of the official pharmacopoeias. The content uniformity trial was also carried out by using a spectrophotometric method previously validated. The physical and chemical stability of the 3 assayed formulations was studied during 3 years. All the formulations met the quality parameters established when they were newly manufactured and during the studied period of useful life, which supports the feasibility for their production at a pilot scale.
Subject headings: CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL; QUALITY CONTROL;
DRUG STABILITY; CORTISONE/administration & dosage; CORTISONE/ /analysis; ADRENAL CORTEX HORMONES/analysis;
TABLETS/analysis; TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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1 5 . Connors KA, Amidon GL, Stela VJ. Chemical stability of pharmaceuticals. 20 ed. Toronto: The Pharmaceutical Press, 1986:728-32.
Recibido: 13 de noviembre del 2001. Aprobado: 26 de diciembre de 2001.
M.Sc. Lisette González Chávez. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. Ave. 23 No. 21425 entre 214 y 222, La Coronella, municipio La Lisa, Cuba.
Empresa Farmacéutica “8 de Marzo”
DESARROLLO DE LA FORMULACIÓN DE CEFALEXINA 250 mg
GRANULADO PARA SUSPENSIÓN ORAL
Roxana Martínez Fernández1 y María Antonia Serrate Merino2
RESUMEN
Se desarrolló la formulación de la cefalexina 250 mg como granulado para suspensión oral. Se utilizó la vía húmeda para la preparación del granulado, teniendo en cuenta los resultados de la caracterización físico-química realizada a las materias primas empleadas. Los resultados de los análisis físico-químicos y microbiológicos del producto terminado fueron satisfactorios. Se realizó un estudio de estabilidad en vida de estante durante 18 meses, con el que se pudo comprobar que la formulación obtenida es estable durante el tiempo estudiado a temperatura entre 15 y 25 °C y durante 7 d después de reconstituido y mantenido en refrigeración. El medicamento cumple con las especificaciones de calidad descritas en la USP 24.
DeCS: QUIMICA FARMACEUTICA; CONTROL DE CALIDAD;
ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS; SUSPENSIONES/análisis; CEFALEXINA/administración & dosificación; CEFALEXINA/análisis; TECNOLOGIA FARMACEUTICA.
Rev Cubana Farm 2002;36(1):15-20
1 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Especialista en Diseño y Envase. 2 Master en Ciencias. Investigadora Agregada.
La cefalexina es un antibiótico β
lactámico del grupo de las cefalosporinas de primera generación que se utiliza fundamentalmente en el tratamiento de bronquitis, neumonía, cistitis, fracturas abiertas, heridas infectadas, abscesos,
sinusitis, otitis y otras enfermedades.1 Ejerce
una acción bactericida al inhibir la síntesis
de la pared celular bacteriana.2 Por vía oral
es absorbida en el 90 % de la dosis
administrada y tiene un amplio espectro de acción que comprende Estreptoco-cos A hemolítiEstreptoco-cos, NeumocoEstreptoco-cos, Gono-cocos, Klebsiella, E. coli y Estafilococos resistentes y no resistentes a las peni-cilinas.3
La existencia de este fármaco en nuestras farmacias y hospitales pediátricos es de gran importancia, más aun si tenemos en cuenta que en muchas ocasiones puede
ser administrado en aquellos pacientes que presentan hipersensibilidad a las pe-nicilinas.
Con este trabajo nos trazamos como objetivo desarrollar una formulación para la producción en Cuba de la cefalexina como granulado, suspensión oral en la dosis de 250 mg, de uso pediátrico, así como realizar un estudio de estabilidad para determinar el tiempo de vida útil del medicamento y la temperatura a que debe ser almacenado, antes y después de ser reconstituido.
El producto obtenido cumple con los requerimientos de calidad más actuales, y posee elevados beneficios económicos y sociales.
MÉTODOS
Se realizó la caracterización tecnológica de la materia prima, determinándose parámetros como densidad de vertido, densidad de asentamiento, tiempo de fluidez
y velocidad de flujo.4
Se formularon diferentes variantes con la utilización de la vía húmeda para la preparación de los granulados debido a la mala fluidez y baja densidad de la materia prima, hasta que se llegó a la formulación final compuesta por el principio activo, agentes saborizantes, colorante, suspen-dentes y edulcorantes.
Para la preparación del granulado se realizaron las operaciones siguientes: – Pesar todos los componentes de la
formulación.
– Tamizar el edulcorante, los saborizantes y el colorante.
– Micropulverizar el principio activo y el agente suspendente.
– Mezclar y humectar los polvos resultantes.
– Secar hasta un valor de Karl Fischer
≤ 2,0 %.
– Tamizar.
Al granulado obtenido se le realizó la caracterización físico-química y tecnológica que consistió en la determinación de la densidad de vertido, densidad de asen-tamiento, velocidad de flujo y distribución de tamaño de partícula, y posteriormente se llenaron los frascos a una masa de 20,0 g en la máquina dosificadora-tapadora MAR. Se utilizaron frascos ámbar con capacidad de 60 mL, un diámetro en la boca de 28 mm y tapas pilfer proof de aluminio con linner interno de polespam.
Una vez concluido el proceso de dosi-ficación, los frascos fueron etiquetados, estuchados y se embalaron en cajas de cartón ondulado por 60 frascos.
En el estudio de estabilidad se tomaron la cantidad de frascos necesarios para el análisis trimestral del producto durante el primer año y luego semestral.
Se utilizó el método de vida de estante a temperatura controlada (15-25 °C) y a temperatura ambiente (30 ± 2 °C), y se estudió la estabilidad del producto reconstituido durante 7 d mantenido en refrigeración (2-8 °C). Se tomaron las muestras correspondientes a 3 lotes para
cada temperatura.5
Los análisis se realizaron según la USP 24 y tanto al producto recién reconstituido como a los 7 d, se le analizó el límite microbiano según técnica descrita en la USP
22.6 La realización de este ensayo es de gran
importancia ya que permite contar el número total de microorganismos viables aerobios, así como identificar las especies de microor-ganismos que fuesen aislados.
RESULTADOS
La cefalexina materia prima presenta una densidad muy baja y no fluye, por lo que decidimos utilizar la vía húmeda para la preparación de los granulados (tabla 1).
TABLA 1. Caracterización tecnológica de la cefalexina monohidrato
Ensayos realizados Resultados Densidad de vertido (g/cm3) 0,27 ± 0,003
Densidad de asentamiento (g/cm3) 0,39 ± 0,001
Tiempo de fluidez (s) No fluye Velocidad de flujo No fluye (g/cm2 • s)
En la tabla 2 se muestran los resulta-dos de la caracterización tecnológica de los granulados obtenidos para 3 lotes. La fluidez es muy buena, siendo el tiempo de fluidez pequeño y la velocidad de flujo muy
superior a 7 g/cm2
• s para todos los casos
estudiados. Presentan un alto valor de densidad, por lo que el volumen que ocupa el granulado en el frasco facilita que se produzca una buena reconstitución del producto.
En las tablas 3 y 4 se reporta el estudio de estabilidad de 3 lotes almacenados a
temperatura ambiente y a temperatura controlada respectivamente. En el caso de los lotes almacenados a temperatura am-biente, los valores de potencia a los 18 me-ses se encuentran muy cercanos al límite inferior establecido para este producto, y la disminución de la valoración oscila entre el 10,4 y 14,1 %. Sin embargo, en los lotes almacenados a temperatura controlada la disminución en la valoración no excede el 9,0 %.
El resto de los parámetros de calidad estudiados, como el contenido de humedad que se determinó por el método de Karl Fischer (KF) y el pH, se mantuvieron dentro de los límites establecidos en la
USP 24 (KF ≤ 2,0 %; pH 3,0-6,0) para todos
los lotes en ambas condiciones de almacenamiento. El olor, color y aspecto de la suspensión se comportaron estables durante el tiempo estudiado.
En la tabla 5 aparecen los resultados de los ensayos realizados al producto reconstituido mantenido en refrigeración. El medicamento mantiene la calidad requerida para su uso durante 7 d al-macenado entre 2 y 8 °C. No se observó crecimiento microbiano y la valoración tuvo disminución inferior al 5,0 %.
TABLA 2. Caracterización tecnológica de los granulados
Lotes estudiados Ensayos realizados 4001 4002 4003 Densidad de vertido 0,75 ± 0,13 0,74 ± 0,21 0,78 ± 0,18 (g/cm3) Densidad de asentamiento (g/cm3) 0,89 ± 0,32 0,85 ± 0,17 0,91 ± 0,23 Tiempo de fluidez (s) 2,2 2,4 2,4 Velocidad de flujo (g/cm2
.
s) 24,6 26,7 26,7 Tamaño de partícula (µm) X > 630 1,7 1,5 1,5 630 > X > 500 36,6 35,8 36,2 500 > X > 350 42,2 45,3 42,7 350 > X > 250 10,6 11,4 10,9 250 > X >200 3,3 3,2 3,4 X > 200 5,7 2,8 2,3TABLA 3. Estabilidad de los lotes almacenados a temperatura ambiente (30 ± 2 °C) Frecuencia
Lotes de análisis Descripción KF (%) pH Valoración (%) Límite microbiano
4 001 Inicial Responde 1,7 4,7 102,00 Cumple
3 meses Responde 1,7 4,7 101,18 Cumple
6 meses Responde 1,5 4,4 - Cumple
9 meses Responde 1,5 4,1 98,90 Cumple
12 meses Responde 1,6 4,6 93,10 Cumple
18 meses Responde 1,5 4,5 91,60 Cumple
4 002 Inicial Responde 1,5 4,8 106,30 Cumple
3 meses Responde 1,5 4,8 102,79 Cumple
6 meses Responde 1,6 4,4 98,10 Cumple
9 meses Responde 1,4 4,1 95,30 Cumple
12 meses Responde 1,5 4,6 94,50 Cumple
18 meses Responde 1,6 4,5 92,20 Cumple
4 003 Inicial Responde 1,6 4,8 101,60 Cumple
3 meses Responde 1,5 4,7 97,00 Cumple
6 meses Responde 1,5 4,4 - Cumple
9 meses Responde 1,7 4,1 96,60 Cumple
12 meses Responde 1,5 4,6 94,30 Cumple
18 meses Responde 1,6 4,5 90,60 Cumple
Límites Granulado amarillo ≤ 2,0 3,0-6,0 90,00-120,00 ≤ 102 UFC
Olor característico
TABLA 4. Estabilidad de los lotes almacenados a temperatura controlada (15-25 °C) Frecuencia
Lotes de análisis Descripción KF (%) pH Valoración (%) Límite microbiano
4004 Inicial Responde 1,6 4,8 102,00 Cumple
3 meses Responde 1,7 4,7 98,70 Cumple
6 meses Responde 1,4 4,7 98,17 Cumple
9 meses Responde 1,6 4,1 97,90 Cumple
12 meses Responde 1,5 5,0 94,10 Cumple
18 meses Responde 1,5 4,5 95,45 Cumple
4005 Inicial Responde 1,5 4,7 106,30 Cumple
3 meses Responde 1,4 4,7 104,35 Cumple
6 meses Responde 1,5 4,6 98,74 Cumple
9 meses Responde 1,7 3,4 101,36 Cumple
12 meses Responde 1,4 5,0 100,45 Cumple
18 meses Responde 1,5 4,5 97,40 Cumple
4006 Inicial Responde 1,4 4,8 101,60 Cumple
3 meses Responde 1,3 4,8 98,70 Cumple
6 meses Responde 1,4 4,6 - Cumple
9 meses Responde 1,6 4,2 97,50 Cumple
12 meses Responde 1,4 5,1 95,80 Cumple
18 meses Responde 1,4 4,6 94,00 Cumple
Límites Granulado amarillo ≤ 2,0 3,0-6,0 90,00-120,00 ≤ 102 UFC
TABLA 5. Estabilidad del producto reconstituido Ensayos Lotes
realizados 4001 4002 4003 Límites
Granulado amarillo. Olor Descripción Responde Responde Responde característico
KF (%) 1,7 1,5 1,6 ≤ 2,0 %
Aspecto de la Responde Responde Responde Suspensión homogénea suspensión de color amarillo pH - Inicial 4,7 4,8 4,8 3,0-6,0 - A los 7 d 4,7 4,7 4,6 Valoración (%) - Inicial 102,0 106,3 101,6 90,0-120,0 - A los 7 d 100,8 103,2 100,8 Límite microbiano
- Inicial Cumple Cumple Cumple ≤ 102 UFC
- A los 7 d Cumple Cumple Cumple
DISCUSIÓN
Con la tecnología propuesta se obtuvo un producto con características tecnoló-gicas que favorecen el proceso de llenado en la máquina dosificadora. Dada la dis-tribución uniforme del tamaño de partícula y la buena fluidez de los granulados, se mantuvo un ritmo constante de dosificación y gran estabilidad en la masa de llenado.
Las características organolépticas y el contenido de humedad del producto
terminado se mantuvieron prácticamente invariables durante los 18 meses de estudio de estabilidad, por lo que se considera que el material de envase utilizado es adecuado pues protege al producto de la luz y la humedad.
En conclusión, mediante la tecnología desarrollada se obtiene un producto estable y con calidad, el cual debe ser almacenado a temperatura controlada y una vez reconstituido mantenerlo apto para el uso durante 7 d conservado en refrigeración.
SUMMARY
The formulation of cephalexin 250 mg was developed as a granulate for oral suspension. The humid way was used for the preparation of the granulate, taking into account the results of the physicochemical characterization of the raw materials used. The results of the physicochemical and microbiological analyses of the finished product were satisfactory. A shelf life stability study was conducted for 18 months that made possible to prove that the formulation obtained was stable during the studied time at temperatures between 15 and 25 ºC and for 7 days after being reconstituted and kept in refrigeration. The drug meets the quality specifications described in the USP 24.
Subject headings: CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL; QUALITY CONTROL; DRUG
STABILITY; SUSPENSIONS/analysis; CEPHALEXIN/administration & dosage; CEPHALEXIN/analysis; TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL.
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Recibido: 24 de octubre del 2001. Aprobado: 26 de noviembre del 2001.
Lic. Roxana Martínez Fernández. Empresa Farmacéutica “8 de Marzo”. Ave. Monumental km 22 ½, Cotorro, Ciudad de La Habana, Cuba.
Rev Cubana Farm 2002;36(1):21-7
Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos
USO DE LA REOLOGÍA EN LA EVALUACIÓN DE LA JALEA
DENTÍFRICA FLUIDA
Nilia de la Paz Martín-Viaña,1 Iván Gastón Morales Lacarrere2 y Yamilka Roberto Cordovés3
RESUMEN
Se estudió el comportamiento reológico de la jalea dentífrica fluida mediante el empleo de un rotoviscosímetro digital HAAKE y se determinó la viscosidad aparente con la utilización de un viscosímetro rotatorio Brookfield modelo RVF. La preparación se almacenó a diferentes condiciones térmicas. Se analizaron los resultados estadísticamente a través de un análisis de varianza para contrastar si existen diferencias significativas entre las medias de las poblaciones. Tras el estudio reológico se pudo llegar al criterio de que corresponde su comportamiento a un cuerpo con flujo no newtoniano pseudoplástico, con un buen grado de recuperación estructural. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas con un nivel de confiabilidad del 95 % entre los valores de las medias de la viscosidad aparente de la preparación almacenada a diferentes temperaturas durante 48 semanas después de elaborada. La formulación diseñada resultó estable físicamente, al menos, bajo las condiciones y circunstancias experimentales en que se ha ensayado.
DeCS: REOLOGIA; QUIMICA FARMACEUTICA; ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS; CONTROL DE CALIDAD; TECNOLOGIA FARMACEUTICA; CARIES DENTAL/prevención & control; AGUAS MINERALES/uso terapéutico.
1 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Aspirante a Investigadora. 2 Licenciado en Ciencias Farmacéuticas. Investigador Agregado. 3 Licenciada en Química. Aspirante a Investigadora. ERON.
La reología es una rama de la física que estudia las características de fluidez--deformación de la materia y el comporta-miento de materiales que bien por su naturaleza o por estar sometidos a grandes deformaciones, no obedecen ni a la ley de elasticidad de Hooke ni a la ley de vis-cosidad de Newton. Bingham la definió como la ciencia que estudia la deformación
y flujo de la materia. El farmacéutico-científico se encuentra interesado en aplicar esta ciencia a sus preparados, desde que comienzan a elaborarse hasta las últimas características que definen y deciden su empleo.
Es importante tener en cuenta otro aspecto relativamente moderno y que se refiere al psicofísico; tanta importancia
representa para el individuo desde el punto de vista psicológico, no solamente la apariencia externa del preparado sino determinadas notas que cualifican su aplicación, esto no es más que el fenómeno “psicorreológico”, tratando la relación entre la respuesta del individuo a la consistencia
y la facilidad de aplicación.1
La reología aplicada estudia las características reológicas que debe tener un producto para que su comportamiento sea óptimo desde el punto de vista de su aplicación, por lo que es de extrema impor-tancia en el desarrollo y calidad del pro-ducto final la determinación de todas las características reológicas; se deduce por tanto que la reología permite la obtención de parámetros físicos de gran utilidad en la elaboración y conservación de la forma
farmacéutica.2,3
Este trabajo tuvo como objetivo gene-ral realizar un estudio reológico para la evaluación de una formulación líquida, que permitió la elaboración del preparado así como predecir el comportamiento del producto durante su utilización como una medida de la estabilidad del sistema, y como específicos: estudiar el compor-tamiento reológico de la jalea dentífrica fluida mediante el análisis de los reogramas, determinar la viscosidad aparente de la preparación y analizar estadísticamente los resultados obtenidos de viscosidad aparente.
MÉTODOS
Se estudió el comportamiento reoló-gico y se midió la viscosidad aparente de la jalea dentírica fluida. Esta fue cuidado-samente elaborada con el agua mineral del Manantial Templado del Balneario de San Diego de los Baños, la cual constituyó un
excelente auxiliar para la prevención de las caries y la mineralización de la dentina por su contenido de flúor, calcio y otros minerales, además por las propiedades del agua mineral es un coadyuvante de la higiene bucal, es refrescante y presenta excelente sabor. Se envasó en frascos de polietileno de baja densidad por 30 mL, opacos, con tapa de polietileno de alta densidad; se almacenó a temperatura ambiente, de refrigeración (2-8 °C), 25 y 40 °C, y se analizó decursada 1, 12, 24, 36 y 48 semanas después de su elaboración.
El comportamiento reológico se estudió con el viscosímetro digital de rotación HAAKE, que lleva incorporado el sistema M5/NV. Se trabajó en ambiente termostatado a 20 ± 0,1 °C y se utilizó un programa computadorizado denominado Rotovisco Versión 2.3 HAAKE. Se empleó un gradiente de velocidad entre 0-50 1/s. Se obtuvieron las curvas viscosimétrica y la de fluidez; por un lado se realizó un estudio de la evolución de los reogramas en función del tiempo a diferentes tem-peraturas y por otro se evaluó la estabili-dad estructural bajo diferentes condiciones térmicas.
Para la determinación de la viscosidad aparente se empleó el viscosímetro rotacional Brookfield, modelo RVF, a una velocidad de 20 r.p.m., utilizando el husillo # 3; la medición de la temperatura se
reali-zó a 30 oC. Con los datos obtenidos se realizó
un análisis de varianza (2 varia-bles de clasificación observación única) para contrastar si existen diferencias signifi-cativas entre las medias de las
pobla-ciones.4
Se determinó la aceptación del pro-ducto por el consumidor mediante la rea-lización de la evaluación sensorial, determi-nándose el porcentaje de aceptabilidad de la preparación.
RESULTADOS
Se construyó la curva viscosimétrica que se muestra en la figura 1 A, represen-tándose los valores de viscosidad
expre-sados en Pa•s en función de la velocidad de
deformación expresada como el inverso del tiempo (1/s). En la figura 1B se presenta la curva de fluidez transcurrida 1 semana de elaborada la preparación.
FIG. 1. A: curva viscosimétrica; B: curva de fluidez. Tempe-ratura ambiente 1 semana de elaborada. 0 10 20 30 40 50 9 7,2 5,4 3,6 1,8 A 0 10 20 30 40 50 200 150 100 50 B ! [ Pa ]
En la figura 2 se muestran los reo-gramas de la curva de fluidez corres-pondientes a la jalea almacenada en
dife-rentes condiciones térmicas transcu-rridas 48 semanas después de su elabo-ración.
FIG. 2. Curvas de fluidez decursadas 48 semanas. A: temperatura ambiente; B: temperatura 25 °C; C: temperatura de refrigeración (2-8 °C); D: temperatura 40 °C.
TABLA 1. Valores de viscosidad aparente (mPa • s). Análisis estadístico
Tiempo/Temp. T° Amb. T° Refrig. 25 °C 40 °C Total Media
1 semana 3 988 4 105 4 168 3 996 16 257 4 064,2 3 meses 4 020 4 010 4 108 4 086 16 224 4 056,0 6 meses 4 036 4 108 4 218 4 110 16 472 4 118,0 9 meses 4 028 4 142 4 146 4 226 16 542 4 135,5 12 meses 4 129 4 160 4 100 4 246 16 635 4 158,7 Total 20 201 20 525 20 740 20 664 82 130 Media 4 040,2 4 105,0 4 148,0 4 132,8 4 106,5
TABLA 2. Análisis de varianza
Suma de cuadrados g.l. Cuadrado medio
Medias de las filas 32 154,5 4 8 038,625
Medias de las columnas 34 059,4 3 11 353,13
Residual 44 591,1 12 3 715,925
Total 110 805 19
En la tabla 1 se muestran los valores obtenidos tras la medición de la viscosidad
aparente expresada en mPa•s, así como el
análisis estadístico considerando sólo el caso en que se hace una observación para cada combinación de niveles, es decir, un experimento factorial. Nuestras observa-ciones se colocan en los 20 casilleros de la tabla 1. El análisis de la varianza se presenta en la tabla 2.
Tras la realización de la evaluación sensorial, la jalea dentífrica fluida tuvo el 83,9 % de aceptación por los consumidores.
DISCUSIÓN
Del estudio reológico realizado se pudo analizar y evaluar las deformaciones sufridas por la formulación al aplicarle la fuerza de cizalla con un determinado gradiente de velocidad, describiéndose por medio de la curva viscosimétrica y de la de fluidez cómo se deforma el cuerpo al ser sometido a esfuerzos producidos por fuerzas externas, así como la determinación de sus
propiedades mecánicas bajo las condiciones de deformación ensayadas.
Al remitirnos a la figura 1 A se puede llegar al criterio de que estamos en pre-sencia de un cuerpo que presenta flujo no newtoniano, debido a que la relación que existe entre la fuerza y la velocidad de deformación no es constante. Por el tipo de curva puede ser plástico o seudoplástico. Al remitirnos a la curva de fluidez (figura 1, B) obtenida transcurrida 1 semana de elaborada la jalea almacenada a temperatura ambiente, representándose los valores de esfuerzo cortante expresados en Pa en función de la velocidad de deformación, se puede plantear que se está en presencia de un cuerpo seudoplástico, o sea, la visco-sidad disminuye desde el mismo momento en que se aplica una fuerza y lo sigue hacien-do mientras vaya aumentanhacien-do la fuerza de deformación que se aplique. Además, la curva de fluidez parte del cero de la escala, lo que es característico de este tipo de flujo, que lo presentan muchos sistemas co-loidales, especialmente polímeros en disolución, siendo el caso que nos ocupa.
En cuanto al área tixotrópica la cual responde al contorno del reograma cuando la curva ascendente y descendente no se superponen, cuantificándose por medio del área de la superficie que encierra en este caso, se puede plantear que no hay tixo-tropía, pero sí un buen grado de recupera-ción estructural reversible importante para su aplicación práctica.
Al analizar los reogramas obtenidos decursadas 48 semanas en diferentes condi-ciones térmicas, se puede apreciar en todos los casos un comportamiento similar; no se encontraron diferencias reológicamente significativas (fig. 2).
La formulación estudiada presentó ade-cuadas propiedades reológicas de fluidez/ /consistencia, lo que unido a sus buenas características organolépticas, la convierten en un producto que satisface plenamente el aspecto “psicorreológico”, con un grado de desmoronamiento/recuperación que permite su aplicación.
Con los datos obtenidos de viscosidad aparente (tabla 1) se calculó la razón F para contrastar si existía diferencia significativa entre las filas (tiempo):
Fcalc= 8 038, 625/3 715,925=2,16 F0,95 (4,12) = 3,26
Por lo anterior, se acepta la hipótesis de no diferencia entre las medias de las filas (tiempo) con el 95 % de confiabilidad,
ya que la F calculada resultó ser menor que la tabulada.
Se realizó, además, el contraste para la diferencia entre las medias de las diferentes columnas(temperatura), independiente-mente de cualquier diferencia en las filas:
Fcalc = 11 353, 13/3 715,925 = 3,05 F o,95 (3, 12) = 3,49
Al analizar el valor obtenido de F calculada se llegó al criterio estadístico de aceptar la hipótesis de no diferencia entre las medias de las columnas (temperatura) con el 95 % de confia-bilidad, ya que la F calculada resultó ser menor que la tabulada. No se encontraron diferencias esta-dísticamente significativas con un nivel de confiabilidad del 95 %, entre los valores de las medias de la viscosidad aparente de la preparación almacenada a las diferentes condiciones térmicas durante 48 semanas después de elaborada; los resultados obtenidos se corroboraron en el estudio reológico.
Por lo tanto, la formulación diseñada resulta estable físicamente, al menos, bajo las condiciones y circunstancias experimen-tales en que se ha ensayado.
AGRADECIMIENTOS
Al ingeniero Pablo Antonio Pérez por su valiosa ayuda en la confección de las figuras.
SUMMARY
The rheologic behavior of the fluid tooth gel was studied by using a HAAKE digital rotatory viscosimeter. The apparent viscosity was determined by a Brookfield RVF rotatory viscosimeter. The preparation was stored under different thermal conditions. The results were statistically analyzed through a variance analysis to know if there were significant differences among the means of the population. According to the rheologic study, it was concluded that its behavior corresponded to a body with non
was attained among the values of the means of the apparent viscosity of the preparation stored at different temperatures during 48 weeks after being made. The designed formulation proved to be physically stable, at least under the experimental conditions and circunstances used in this trial.
Subject headings: RHEOLOGY; CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL; DRUG
STABILITY; QUALITY CONTROL; TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL; DENTAL CARIES/prevention & control; WATERS, MINERAL/therapeutic use.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Bean HS. Advances in pharmaceutical sciences. London: Academic, 1964:47. 2. Selles E, Fresno MJ. Reología farmacéutica. Pharmaklinik 1988;2(5):299-309.
3. Fresno MJ, Jiménez MM, Selles E. Propiedades reológicas y estabilidad tixotrópica de una crema evanescente. Cienc Pharm 1993;3(2):81-7.
4. López PR. Análisis de varianza, clasificación doble. En: Diseño estadístico de experimentos. La Habana: Editorial Científico-Técnica, 1988:111.
Recibido: 2 de octubre de 2001. Aprobado: 17 de noviembre del 2001.
Lic. Nilia de la Paz Martín-Viaña. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Calle 19 de Mayo No. 13 esquina a Amézaga, Plaza de la Revolución, CP 10600, Ciudad de La Habana, Cuba.
Rev Cubana Farm 2002;36(1):28-34
Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos
VALIDACIÓN DE LOS MÉTODOS ANALÍTICOS
PARA LA IDENTIFICACIÓN Y CUANTIFICACIÓN
DEL DEXTROMETORFANO JARABE
Alfredo Fernández Serret,1 Yeni Aguilera Cabrera,2 Iván Morales Lacarrere3 y Esther Alonso
Jiménez4
RESUMEN
Para realizar el control de la calidad del dextrometorfano jarabe, se aplicó la técnica descrita en la USP 23, y se comprobó la fiabilidad de esta mediante la evaluación de la precisión, exactitud, linealidad y especificidad. Se incluyen además, la determinación de las características organolépticas, pH y contenido por frasco como ensayos propios de medicamentos líquidos de administración oral o de uso externo.
DeCS: DEXTROMETORFANO/análisis; DEXTROMETORFANO/farmacología;
CONTROL DE CALIDAD; CROMATOGRAFIA LIQUIDA DE ALTA PRESION; CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS; TOS/quimioterapia; QUIMICA FARMACEUTICA.
1 Master en Ciencias. Licenciado en Química. Investigador Auxiliar.
2 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Hospital Clinicoquirúrgico "Enrique Cabrera."
Licenciado en Ciencias Farmacéuticas. Investigador Agregado.
La validación es el proceso esta-blecido para la obtención de pruebas documentadas y demostrativas de que un método de análisis es lo suficiente fiable y reproducible para producir el resultado previsto dentro de intervalos definidos (Validación de métodos analíticos. Monografía. Sección catalana de la AEFI. Comisión de normas de buena fabricación y control de calidad. Sept., 1989:1-94).
La validación proporciona un alto grado de confianza y seguridad del método analítico y se realiza con carácter obli-gatorio cuando se desarrolla un nuevo procedimiento, ya que permite asegurar que el método propuesto hace lo que tiene
que hacer.1
Es necesario señalar que los métodos descritos en farmacopeas u otros textos oficiales se consideran validados, aunque
debe aclararse que ellos se refieren sola-mente a métodos generales y a materias primas. Estos no precisan de validación, aunque deben ser comprobados antes de su utilización rutinaria con la verificación de la idoneidad en las condiciones de laboratorio. Sin embargo, para el caso de las formas farmacéuticas terminadas, que pueden variar su composición cualitativa o cuantitativa según el fabricante, habrá que proceder en cada caso a la validación del método analítico. Para demostrar la aplicabilidad de estos métodos que no tienen en cuenta todos los posibles excipientes de una forma farmacéutica, será necesario, por lo menos, efectuar una validación abreviada que evalúe que la especificidad, exactitud y precisión son adecuadas (Validación de métodos analíticos. Monografía. Sección catalana de la AEFI. Comisión de normas de buena fabricación y control de calidad. Sept., 1989:1-94).
El presente trabajo tuvo como objetivo la validación del método analítico
reporta-do en la USP 232 para el control de la calidad
del dextrometorfano jarabe, medicamen-to antitusivo de gran eficacia empleado ampliamente para combatir los accesos de tos.3
MÉTODOS
• Para el desarrollo de este estudio se
empleó como materia prima el bromhidrato
de dextrometorfano (C18H25NO•HBr•H
2O),
perteneciente al lote 910156 del fabricante La Roche, y muestras de los lotes 31, 32 y 33 para evaluar las especificaciones de calidad del dextrometorfano jarabe.
Métodos analíticos para el control de calidad
Se empleó la técnica analítica descrita en la monografía para el control de la calidad
del jarabe de dextrometorfano según la USP
232 que incluye los ensayos siguientes:
Identificación. Se basa en la
compro-bación de la propiedad dextrorrotatoria de la solución de bromhidrato de dextrome-torfano obtenida después de un tratamiento de extracción al jarabe. Las mediciones se realizaron en un polarímetro Carl Zeiss. Este ensayo se fundamenta en una reacción química de coloración la cual permite identificar compuestos que contienen el grupo O- alquil unido a un anillo bencénico o a un anillo en una estructura policíclica que contiene un anillo bencénico.
Cuantificación. Se basa en la separación
selectiva del bromhidrato de dextrometorfano, mediante la cromatografía líquida de alta resolución de fase reversa por formación de par iónico y la cuantificación de este, frente a una muestra de referencia que emplea el método de comparación absoluta o patrón externo. Se empleó un cromatógrafo líquido equipado con un detector UV, y se esta-blecieron las condiciones operacionales siguientes:
− Flujo de la fase móvil: 1,0 mL/min.
− Detector UV a longitud de onda: 280 nm.
− Sensibilidad del detector: 0,08 AUFS.
− Volumen inyectado: 20 µL.
Se incluyen además, la determinación de las características organolépticas, pH y contenido por frasco como ensayos propios para el control de la calidad de los medicamentos líquidos de administración
oral o de uso externo.4
Validación de los métodos de identificación del principio activo
Especificidad. Se comprobó la
especifi-cidad de los métodos de identificación, mediante la aplicación de las metodologías descritas en la monografía a una muestra placebo de la formulación.
Validación del método de cuantificación del principio activo
Linealidad del sistema. Para el
estudio de la linealidad del sistema se preparó una curva de calibración en un intervalo de concentración desde 24,0 has-ta 192,0 µg/mL (20-160 % de la cantidad teórica declarada), que incluyó 7 concen-traciones diferentes. El análisis se realizó por triplicado.
Precisión del método. En el caso de
la repetibilidad, este estudio se realizó por quintuplicado a una muestra de con-centración única que representó el 100,0 % de la cantidad teórica declarada; mientras que para la reproducibilidad, se analizó con la misma muestra homogénea de con-centración única, y se efectuaron las valora-ciones por 2 analistas en 2 d diferentes. Para su evaluación se realizó un análisis de varianza.
Exactitud, linealidad del método e intervalo. Para el estudio de la exactitud
se empleó el método de recuperación, me-diante la preparación de muestras con dife-rentes niveles de bromhidrato de dextrometor-fano, que representan el 80, 90, 100, 110 y 120 % de la concentración teórica del principio activo en el jarabe, según la formulación propuesta. Simultáneamente, se analizaron la linealidad del método y el intervalo. El análisis se realizó por triplicado.
Especificidad. Con el objetivo de
evalu ar la especificidad del método cromatográfico, se sometió el placebo de la formulación seleccionada y el medi-camento a hidrólisis ácida con ácido clorhídrico 3 M, alcalina con hidróxido de sodio 3 M y oxidación con peróxido de hidrógeno a una temperatura de 100 °C por 3 h. Además, el placebo fue sometido a calentamiento a 70 °C por 30 d.
Todos los resultados obtenidos fueron evaluados estadísticamente con la ayuda
RESULTADOS
Validación del método de identificación del principio activo
La solución obtenida al someter el placebo al proceso de extracción no presentó actividad óptica. De igual forma no se desarrolló coloración alguna indicativa de la presencia de este tipo de compuesto en la muestra de placebo ensayada.
Validación del método de cuantificación del principio activo
Linealidad del sistema. La curva de
calibración a 280 nm resultó ser lineal en el intervalo de concentraciones compren-didos entre 24,0 y 192,0 µg/mL. Al aplicar el método de los mínimos cuadrados a los resultados registrados se obtuvo la ecuación de la recta que se expresó según y = 11 019,41 x – 2 909,67. El coeficiente de correlación lineal fue de 0,9998.
Al aplicar la prueba de linealidad se obtuvo un valor de desviación estándar relativa del 0,22 % y al aplicar la prueba de proporcionalidad los límites de con-fianza del término independiente incluyen el cero.
Precisión del método. En la tabla 1 se
exponen los resultados correspondientes a este estudio. Para el caso específico de la repetibilidad, los coeficientes de varia-ción fueron menores que 1,5 % y el coeficiente de variación total menor que 2 %. Las F experimentales de Fisher resul-taron ser menores que las tabuladas.
Exactitud, linealidad del método e intervalo
Los resultados obtenidos en el estudio de la linealidad del método se muestran en
