www.elsevier.es/cancerologia
ORIGINAL
Supervivencia
en
pacientes
con
metástasis
cerebrales
tratados
con
radioterapia
holocraneal
Jorge
Ávila
FacultaddeCienciasMédicas,UniversidaddeEspecialidadesEspírituSanto,Guayaquil,Ecuador
Recibidoel7dediciembrede2017;aceptadoel9dejuliode2018 DisponibleenInternetel14deagostode2018
PALABRASCLAVE
Cáncer; Metástasis cerebrales; Radioterapia; Supervivencia
Resumen
Objetivo: Describirlasupervivenciaglobalenlospacientesconmetástasiscerebralestratados con radioterapiaholocraneal enelperíodo2015-2016en elHospital Dr.Teodoro Maldonado CarbodelaciudaddeGuayaquil.
Métodos: Estainvestigaciónsiguióunmodeloobservacionaldescriptivolongitudinal.Lamuestra fuede48pacientes;seutilizólacurvadeKaplan-Meierysecorroborólosresultadoscontests noparamétricos.
Resultados: Lamedianaglobal desupervivenciafue5,8meses,y losfactoresqueindicaban unmayortiempodesupervivenciafueron:edadmenorde65a˜nos,índiceKarnofskymayoro iguala70,tumorprimariocontrolado,metástasisprovenientesdemama,clase1delanálisis departicionamientorecursivo(RPA)ycalificación3,5-4enelgradedprognosticassessment
(GPA).Asímismo,sedescribiólamedianadesupervivenciadependiendodeltumorprimario;la mayorfuede10,3mesesylamenorde0,5mesesenaquellasprovenientesdemamaycérvix respectivamente.
Conclusión: LamedianadesupervivenciadelospacientesdeesteestudiosegúnlaescalaRPA fuemayorquelaexpuestaenlaliteraturaparatodoslospacientes.Lamedianadesupervivencia segúnlacalificaciónGPAfuemenorenlospacientesconcalificación0-1,ymayorenelresto. © 2018Instituto Nacional de Cancerolog´ıa.Publicado por Elsevier Espa˜na, S.L.U.Todos los derechosreservados.
KEYWORDS Cancer;
Brainmetastases; Radiotherapy; Survival
Survivalinpatientswithbrainmetastasestreatedwithwhole-brainradiotherapy
Abstract
Objective: Todescribetheoverallsurvivalinpatientswithcerebralmetastasestreatedwith holocranealradiotherapyintheperiod2015-2016intheDr.TeodoroMaldonadoCarbohospital inthecityofGuayaquil.
Correoelectrónico:[email protected] https://doi.org/10.1016/j.rccan.2018.07.002
Methods:Anobservationallongitudinalstudywasconductedonasampleof48patients.The Kaplan-Meiercurvewasusedandtheresultswerecorroboratedwithnon-parametrictests.
Results:Theoverallmediansurvivalwas5.8months,andthefactorsthatindicatedalonger survivaltimewere:agelessthan65 years,Karnofskyindexgreaterorequalto70,primary tumourcontrol,metastasesfromthebreast,class1oftherecursivepartitioninganalysis(RPA), andascore of3.5-4 inthegradedprognosticassessment(GPA).Themediansurvivalofthe primarytumourisalsodescribed,withthehighestbeing10.3monthsandthelowest0.5months inthoseofthebreastandcervix,respectively.
Conclusion:Themediansurvivalofpatientsinthisstudy,accordingtotheRPAscale,washigher thanthatreportedintheliteratureforallpatients.Themediansurvival,accordingtotheGPA score,waslowerinpatientswitha0-1score,andhigherintheremainder.
©2018InstitutoNacionaldeCancerolog´ıa.PublishedbyElsevierEspa˜na,S.L.U.Allrights reser-ved.
Introducción
Las metástasis cerebrales (MC) son unas de las complica-cionesneurológicas máscomunesyde peorpronóstico en elpaciente oncológico, por loque representan una causa importantetantodemorbilidadcomo mortalidadenestos pacientes. La incidencia de las metástasis cerebrales ha aumentado en los últimos treinta a˜nos como consecuen-ciadelincrementodesupervivenciaenlosdiferentestipos deneoplasias yel desarrollo delas técnicas imagenológi-casdiagnósticasquepermitenladeteccióntempranadelas mismas.Diferentes estudios han demostradoque entreel 20-40%delospacientesconcáncertienealtaprobabilidad dedesarrollarmetástasisenelcerebro,siendosintomáticos entreel60-75%1.
Debidoasuagresividad,lasmetástasiscerebralesdeben ser tratadas en todoslos casos que se presenten. El tra-tamientomásutilizadoeslaradioterapiaholocraneal,que mejora la sintomatología, reduce el tama˜no del tumor y aumentaeltiempodesupervivenciadelospacientes2.
Enlosadultoslostumores primariosque deformamás frecuentecausanmetástasisenelcerebroselocalizanen: pulmón (50%), mama (15-25%), melanoma (5-20%), colon y ri˜nón3. Sin embargo, cualquier tumor maligno tiene la
capacidad de diseminarse al cerebro y aproximadamente de todos los pacientes con esta complicación solamente el 15% de ellos presentan tumores primarios de origen desconocido4.
El tratamientode las MCtienedos ejes: elprimeroes elcontroldelasintomatologíaconelusode corticoesteroi-des,fármacosantiepilépticosytratamientoanticoagulante; yelsegundoeslaterapiadirigidaaltumorcon quimiotera-pia, agentes biológicos,radioterapia y cirugía. Dentrode laradioterapiaseencuentrandostécnicas:laradioterapia holocranealylaradiocirugíaestereotáctica5.
La dosis recomendada y más utilizada para la radio-terapia holocraneal es de 30 Gy repartida en 10 días, durantedossemanasconunadosisdiariade3Gy6.Aunque
hay otros esquemas, se considera que la exposición a radiaciónde másde 30 Gy puedecausar toxicidad aguda
y subaguda, afectar la capacidad neurológica y cognitiva delospacientesyempeorarel edemacerebralpropio del procesoinflamatorio.
Anteriormente,elpronósticoparalospacientesconMC eratanpobrequepocosepodíadeterminarindividualmente decada casoymuchomenosevaluarlosresultadosdeun tratamientoóptico.Losprimerosdatosaparecieronalfinal de ladécada de1970, pero fueron publicados hasta 1997 cuando laRadiationTherapy OncologyGroup(RTOG)creó un análisis departicionamiento recursivo(RPA) enel que los pacientes se dividieron en tres subgrupos basados en las características clínicas y biológicas que presentaban. Mediante estascaracterísticas sepudo predecir la super-vivencia de los pacientes en 7,1 meses, 4,2 meses y 2,3 mesesdependiendode laclase a laque pertenezcan(1,2 y 3 respectivamente) para así posteriormente dirigir una terapéuticaóptimaybrindaropcionesespecíficasparalos pacientes7.
LosfactorespredictivosfavorablesobtenidosporelRPA dela RTOGfuerondefinidos como:edad <65 a˜nos,índice Karnofsky≥70,controldeltumorprimarioylaausenciade
metástasisextracraneales8.
A˜nos despuésestamismaorganizacióncreó otroíndice llamado Graded Prognostic Assessment (GPA) basado en características másobjetivas y otorgandouna calificación (del 0 al 2) a cada una de ellas. Además, se incluyó como variable el número de metástasis cerebrales. Los resultados obtenidos fueron superiores a losdel RPA yse dividióalospacientesencuatrogruposdependiendodela puntuacióntotal9.Losfactorespredictivosfavorables
iden-tificadosporelGPAdelaRTOGfuerondefinidoscomo:edad <65a˜nos,índiceKarnofsky≥70,presenciadelesión
metas-tásica única y la ausencia de metástasis extracraneales. Medianteestascaracterísticassepudopredecirla supervi-venciadelospacientesen2,6meses,3,8meses,6,9meses, y11mesesdependiendodelaclase ala quepertenezcan (1,2,3y4respectivamente)10.
radioterapia holocraneal. También busca clasificar (mediante características clínicas y biológicas) a los pacientes dentro de diferentes grupos establecidos por índices pronósticos ya existentes. Posteriormente, se comparará los resultados obtenidos con los resultados de aquellasescalasysedeterminarásisonparecidosonoala poblacióndeesteestudio.
Materiales
y
métodos
Elpresentetrabajosigueunmodelodeinvestigación obser-vacional descriptivo longitudinal de supervivencia. Fue realizado en el Hospital Dr. Teodoro Maldonado Carbo de Guayaquil e incluye a todos los pacientes con metástasis cerebralesquerecibieronradioterapiaholocranealeneste centrodesdeenerode2015adiciembrede2016.
Eluniversodepacienteselegiblesseseleccionóapartir delarevisiónmanualdelosarchivosdelserviciode radio-terapia. Loscriterios deinclusiónfueron: edad ≥18 a˜nos,
tenerdiagnósticodemetástasis cerebrales(yasea image-nológicoohistológico),yhaberrecibidoelesquemade30 Gyrepartidosen3Gydiariosdurante10díasparael trata-mientodemetástasiscerebrales.Seincluyeron48pacientes quecumplíanconestascaracterísticasyseexcluyó: pacien-tes con tratamiento radioterápico incompleto, pacientes con tratamiento profiláctico con radioterapia holocraneal ypacientesconunesquemadiferentealindicado anterior-mente.Todoslospacientesintervenidosrecibierondosisde 4mg/díadedexametasonaduranteeltratamiento radiote-rápico.
Seidentificóyrevisólahistoriaclínicaconelfinde obte-ner: informacióndemográfica (sexo,edad); datos clínicos (neoplasiaprimaria,métodosdiagnósticos,índiceKarnofsky, presenciademetástasisúnicasomúltiples);lapresenciao laausenciademetástasisextracraneales(seconsiderócomo metástasisextracranealatodotipodemetástasisque, ade-másdepresentarseenelcráneo,afecteaotrosórganos); tratamiento(fechadeinicioyfinalizacióndeltratamiento con radioterapia),y seguimiento(fecha deúltimo control vivoenelhospitalyfechademuerteestablecida).Eltiempo deseguimientofuede32meses(enero2015-agosto2017);la medianadeseguimientoparalospacientesvivosfuede12,3 meses,mientrasqueparalosfallecidosfuede3,15meses. Labase dedatosfuecreadaenSPPSversión22.0 para Windows,y seutilizó el mismo programa pararealizar el análisis de supervivencia. Luego se realizó una curva de Kaplan-Meierparalainterpretacióndelasupervivenciade lospacientesposterioraltratamientoconradioterapiayse utilizóeltestdeLogRankparalacomparacióndelascurvas, puestoqueenesteseestudianlasvariablesindependientes queafectaronlacurvademortalidadconsucorrespondiente intervalodeconfianzadel95%.
Finalmente,secomparólosresultadosobtenidoscondos escalaspronósticasdetiempodesupervivenciaen pacien-tes con metástasis cerebral. La primera fue la Recursive PartitioningAnalysis(RPA)delaRTOGcreadaen1997yla segundalaGradedPrognosticAssessment(GPA)creadapor laRTOGenelprotocolo9508.
Resultados
Delos 48 pacientesestudiados, la media de edad fuede 56,9,conunrangode21a˜nosenelpacientemásjoven,y81 enelpacientedemayoredad.Lospacientestambiénfueron clasificadossegúnsuedaden2grupos:menoresde65a˜nos, ymayoresoigualesde65a˜nos,perteneciendo30(62,5%)al primergrupo,y18(27,5%)alsegundo.Deestospacientes, 16(33,3%)fueron desexomasculino y32(66,7%)desexo femenino(lapoblaciónfemeninafueeldoblequela mascu-linaenesteestudio).Estosdatosserelacionandirectamente altipodetumorprimariocausantedelas metástasis cere-brales,yaque 17(35,4%) eranprovenientesdemama, 10 (20,8%)depulmón, 4(8,3%) decérvix, 4(8,3%) decolon, 4(8,3%)deorigendesconocido,y9(18,8%)deotroórgano. Las metástasis cerebrales únicasfueron más comunes(30 pacientesquerepresentan el37,5%) quelas múltiples(18 pacientesquerepresentanel37,5%).Asimismo,lapresencia demetástasisextracranealesfuepresenteen25pacientes (52,1%),mientrasque23pacientes(48,9%)nopresentaron este tipo de lesión. El número de pacientes con tumor primariocontroladofuede25(52,1%),mientrasquelosque presentaban tumores no controlados fue 23 (48,9%). Los pacientesengeneralpresentaronunbueníndiceKarnofskya pesardesucondiciónoncológica.Encuantoalaclasificación RPA,elgrupoconmayornúmerodepacientesfuelaclaseII, yrespectoalacalificaciónGPA,lospacientesmayormente presentaronunacalificaciónde1,5-2,5(tabla1).
Tabla 1 Características clínicas de los pacientes con metástasis cerebrales,tratados enelHospital Dr.Teodoro MaldonadoCarboconradioterapiaholocraneal,2015-2016
Variable Niveles n %
Sexo Masculino 16 33,3
Femenino 32 66,7
Edad Menorde65a˜nos 30 62,5
Mayoroiguala65a˜nos 18 37,5 Tipode
lesión
Única 30 62,5
Múltiple 18 37,5
Índice Karnofsky
Menorde70 15 31,3
Mayoroiguala70 33 68,8 Metástasis
extracraneales
Sí 25 52,1
No 23 47,9
ClaseRPA I 14 29,2
II 19 39,6
III 15 31,3
Calificación GPA
0-1 10 20,8
1,5-2,5 29 60,4
3 3 6,3
3,5-4 6 12,5
Tumor primario
Mama 17 35,4
Pulmón 10 20,8
Colon 4 8,3
Cérvix 4 8,3
Origendesconocido 4 8,3
Otro 9 18,8
Estadodel tumor
Controlado 25 52,1
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0
Tiempo de supervivencia
Super
viv
encia acum
ulada
Función de supervivencia
Función de supervivencia Censurado
Figura1 CurvadeKaplan-Meierindicandotiempode super-vivenciadepacientestratadosconradioterapiaholocraneal.
Duranteeltiempoenqueserealizóestainvestigación, 37pacientesfallecieron;elrestofueconsideradocomo cen-suradodebido a que el evento esperadonoocurrió hasta la finalización del estudio. La mediana global de super-vivencia de todos los pacientes fue de 5,8 meses (IC95% 3,6-8) (fig. 1). El análisis de Kaplan-Meier determinó que losfactoresqueafectabansignificativamenteeltiempode supervivenciafueron:edad,origendeltumorprimario, con-troldeltumorprimario,KPS,clasificaciónRPAycalificación GPA(tabla2).
Discusión
LasMCsonlostumoresprimariosmáscomunesdelsistema nerviosocentral,superandoenfrecuenciaalostumores pri-mariosoriginadosencerebro,ysepresentanenel20-40%de pacientesoncológicos. Laliteraturaestadounidenseindica quelosprincipalesórganosdeloscualesseoriginanlasMCen ordendefrecuenciason:pulmón,mama,melanoma,colon yri˜nón.Ademásunnúmeroimportanteesclasificadocomo provenientedeorigendesconocido11.
Sinembargo, el presente estudioubicócomo principal tumorcausantedeMCalcáncerdemama,yalmismotiempo incluyó al cáncer de cuello uterino como órgano genera-dor deMC con una mayor frecuencia que la reflejada en investigacionesnorteamericanas.Estascaracterísticas fue-ron presentadas también en Colombia por Ospino et al., quienes investigaron 109 pacientes con MCy deestos, el principaltumor generadordemetástasis fueenmama; al mismotiempo,elcáncerdecérvixseubicóencuartolugar defrecuencia12.OtroestudiopresentadoenColombiapor
Lujánindicóqueelcáncerdemamaeselprincipalcausante deMCenesepaís.Estopuededebersealadiferenciade inci-denciadeestostumoresenpaísesdesarrolladosyaquellos envíasdedesarrollo13.
Los resultadosobtenidoseneste estudio indicaronque lospacientesparticipantesobtuvieronuntiempode super-vivenciamayor al que refierela literatura.Para la escala RPAelpromediodetiempodesupervivenciafue2,2meses superior7, mientras que en la puntuación GPA fue 4,1
mesessuperior14.
Tabla2 Medianasdesupervivenciaenmesessegún facto-respronósticosdelospacientesconmetástasiscerebrales tratados en el Hospital Dr. Teodoro Maldonado Carbo con radioterapiaholocraneal,2015-2016
Variable Niveles Medianade supervivencia
P
Sexo Masculino 4,3 0,32
Femenino 6,3
Edad Menorde65
a˜nos
6,9 0,005
Mayoroigual a65a˜nos
2,1
Tipode lesión
Única 6,2 0,106
Múltiple 4,5
ÍndiceKarnofsky Menorde70 8 0,004 Mayoroigual
a70
2,9
Metástasis extracraneales
Sí 5,8 0,642
No 6,3
ClaseRPA I 11
II 6,3 0,007
III 2,9
Calificación GPA
0-1 2,3
1,5-2,5 4,3 0,008
3 6
3,5-4 18
Tumor primario
Mama 10,3
Pulmón 2,3
Colon 1 0,006
Cérvix 0,5
Origen desconocido
6,2
Otro 5,8
Estadodel tumor
Controlado 11,6 0,001
Nocontrolado 2,7
Estosepuedeatribuiralasdiferenciasclínicasentrelos pacientes de ambos estudios y los de esta investigación. Lavariable tumorprimario obtuvoun valorp significativo (0,006),porlotanto,sepuedeinferirqueelórganodelcual seoriginalametástasis influyedirectamente altiempode supervivencia,siendomayorenaquellospacientescon cán-cerdemamaymenorencáncerdepulmón.Enelestudio RPA(Recursivepartitioninganalysis(RPA)ofprognostic fac-torsinthreeradiationtherapyoncologygroup(RTOG)brain metastasestrials)delRTOGpublicadoen1997,seindicaba queeltumorprimariomáscomúneraeldepulmón(61%), mientrasqueeldecáncerdemamaerapresentadoporun númeromuchomenordepacientes(12%)7.Enelestudiodel
Lamedianadesupervivenciadepacientescon metásta-siscerebralesprovenientesdemamafue8mesessuperiora aquellosoriginadosenelpulmón,porloquesepuedeinferir que este estudio, al incluir un númeromayor de pacien-tesconcaracterísticasclínicasfavorables,reflejaunmayor tiempodesupervivenciaglobal.
Los resultadospueden sercomparados aotros estudios basados únicamente en pacientes con cáncer de mama o pulmón. Encuanto al primer grupo, en 2007 Viani et al.
describieron la supervivenciaglobal de174 pacientescon metástasis cerebrales provenientes de cáncer de mama y losclasificaronsegún laescalaRPA,losresultados obteni-dos fueron 2,4 meses superiores a los presentados en la bibliografía15. Asimismo, Nieder et al. en 2009
describie-ronlasupervivenciaglobalde83pacientesconmetástasis cerebrales provenientes de cáncer de mama ylos clasifi-caronsegúnlaescalaRPA,losresultadosobtenidosfueron 3,8mesessuperioresalospresentadosenlabibliografía16.
En2010 Niwinskaetal. describieron lasupervivencia glo-balen222pacientesconmetástasiscerebralesprovenientes demamaylaclasificaron segúnlaescalaRPA,los resulta-dosobtenidosfueron5,1mesessuperioresalospresentados en la bibliografía17. En 2012 Kalakota et al. describieron
la supervivencia global en 205 pacientes con metástasis cerebralesprovenientesdemamaylaclasificaronsegúnla calificaciónGPA,losresultadosobtenidosfueron6,5meses superioresalospresentadosenlabibliografía18.Otro
ejem-plo fue presentado en 2012 por Sperduto et al. cuando describieron la supervivencia global en400 pacientescon metástasiscerebralesprovenientesdemamayla clasifica-ronsegúnlacalificaciónGPA,losresultadosobtenidosfueron 6,8mesessuperioresalospresentadosenlabibliografía19.
Delmismomodo en2016 Laakmannetal. describieron la supervivenciaglobalen139pacientesconmetástasis cere-brales provenientes de mama y los clasificaron según la calificaciónGPA,losresultadosobtenidosfueron17,4meses superioresalospresentadosenlabibliografía20.
En cuanto a las metástasis provenientes de cáncer de pulmón,variosestudiosbasadosenpoblacionesúnicamente con este tipo detumor primario reflejaron untiempo de supervivenciamenoralexpresadoenlabibliografía.Entre ellosestánlosresultadosdeKepkaetal.quienes en2005 describieron la supervivencia global en322 pacientescon metástasiscerebralesprovenientesdepulmónylos clasifi-caronsegúnlaescalaRPA,losresultadosobtenidosfueron 0,6mesesinferioresalospresentadosenlabibliografía21.
Deigual manera, Tibdewal et al. en2016 describieron la supervivenciaglobalen221pacientesconmetástasis cere-bralesprovenientes de pulmón ylos clasificaron según la calificaciónGPA,losresultadosobtenidosfueron0,6meses inferioresalospresentadosenlabibliografía22.
Si bien múltiples estudios indican que características como el número de metástasis y la presencia de metás-tasis extracraneales afectan al tiempo de supervivencia, losresultadosdeestainvestigaciónnofueronsignificativos paraesaafirmación.Sinembargo, Damiensetal. en2012 publicaronresultadosquecoincidenconqueelnúmerode metástasis no afecta la supervivencia23. Del mismo modo
Lippitzetal.en2014indicaronqueelnúmerode metásta-sisnoerasignificativoparaeltiempodesupervivenciaenlos pacientesconMC24.Encuantoalasmetástasis
extracranea-les,Andradeetal.presentaronresultadosquedemostraban
quelapresenciademetástasisextracranealesnoafectaba significativamentelasupervivenciadelospacientes25.
Enconclusión,lamedianaglobaldesupervivenciaenlos pacientescon metástasis cerebralestratados con radiote-rapiaholocraneal en el período 2015-2016 en el Hospital Dr.Teodoro Maldonado Carbo fuede 5,8 meses;mientras quelamediafuede8,4meses.
Lascaracterísticasclínicasasociadasaunmayortiempo desupervivenciafueronlaedadmenorde65a˜nos,elíndice Karnofskymayoroigualde70,lasmetástasiscerebrales pro-venientesdecáncerdemama,laclaseRPAI,ylacalificación GPA3,5-4.
DeacuerdoconelíndicepronosticoRPA,lamedianade supervivenciafuemayorenlospacientesdelgrupoI, mien-trasqueconlacalificaciónGPAlamedianadesupervivencia fuemayorenlospacientesconpuntuacionesde3,5-4; aque-llosque tenían una puntuación de 0-1 tuvieron el menor tiempodesupervivencia.
La mediana de supervivencia de los pacientes de este estudiosegúnlaescalaRPAfuemayorquelaexpuestaenla literaturaparatodoslospacientes.Lamedianade supervi-venciasegúnlacalificaciónGPAfuemenorenlospacientes concalificación0-1,ymayorenelresto.
En relación con el tumor primario, el mayor tiempo desupervivenciafuepresentado enaquellosprovenientes demamayelmenorenaquellosprocedentesdecérvix.
Fuente
de
financiación
Lapresenteinvestigaciónnorecibióningúntipode financia-miento.
Conflicto
de
interés
Noexisteconflictodeinterés.
Agradecimientos
AgradezcoalHospitalDr.TeodoroMaldonadoCarbode Gua-yaquil,alaDra.IsisSolísyalDr.DennisLayana.
Bibliografía
1.Soffietti R, Cornu P, Delattre J, Grant R. Brain Metastases. In:GilhasN.EuropeanHandbookofNeurologicalManagement. Paris:BlackwellPublishing;2011.p.437---45.
2.McTyreE,ScottJ,ChinnaiyanP.Wholebrainradiotherapyfor brainmetastasis.SurgNeurolInt.2013;4:236---44.
3.CamposS,DaveyP,HirdA,PressnailB,BilbaoJ,AvivRI.Brain metastasesfromanunknownprimary,orprimarybraintumor? Adiagnosticdilemma.CurrOncol.2009;16:62---6.
4.MatosJ.Importanciadeladeteccióndemetástasiscerebrales encarcinomasdeestadiosavanzados.RevInvestMedSurMex. 2012;19:222---7.
5.Lin X. Treatment of Brain Metastases. J Clin Oncol. 2015;33:3475---84.
6.AhluwaliaM,VogelbaumM,ChaoS,MehtaM.Brainmetastasis andtreatment.F1000PrimeRep.2014;6:114.
8.BiswasG, Bhagwat R,KhuranaR,Menon H,PrasadN,Parikh PM.Brainmetastasis-Evidencebasedmanagement.JCancerRes Ther.2006;2:5---13.
9.AndrewsD,ScottC,SperdutoP,FlandersA,GasparL,ShellM, et al.Whole brainradiation therapywithor without stereo-tacticradiosurgeryboostforpatientswithonetothreebrain metastases:phaseIIIresultsoftheRTOG9508randomisedtrial. Lancet.2004;363:1665---72.
10.SperdutoP,KasedN,RobergeD,XuZ,ShanleyR,LuoX,etal. Summaryreportonthegradedprognosticassessment:An accu-rateandfacilediagnosis-specifictooltoestimatesurvivalfor patientswithbrainmetastases.JClinOncol.2011;30:419---25.
11.TsaoM,XuW,WongR,LloydN,LaperriereN,SahgalA,etal. Wholebrainradiotherapyforthetreatmentofnewly diagno-sed multiple brainmetastases. Cochrane Database Syst Rev. 2012;4:CD003869.
12.OspinoR,CendalesR,TrianaJ.Supervivenciaenpacientescon metástasiscerebralestratadosconradioterapiaholoencefálica enelInstitutoNacionaldeCancerología.RevColombCancerol. 2010;14:29---36.
13.LujánM.Enfoquediagnósticoymanejobásicodelasmetástasis cerebrales.RevColombCancerol.2005;10:61---6.
14.SperdutoP,BerkeyB,GasparL,MehtaM,CurranW.Anew prog-nosticindexandcomparisontothreeotherindicesforpatients withbrainmetastases:ananalysisof1,960patientsintheRTOG database.IntJRadiatOncolBiolPhys.2008;70:510---4.
15.VianiG,CastilhoM,SalvajoliJ,PellizzonA,NovaesP,Guimaraes F,etal.Whole brainradiotherapyfor brainmetastasesfrom breastcancer: estimationof survivalusing twostratification system.BMCCancer.2007;7:53.
16.NiederC,MarienhagenK,AstnerS,MollsM.Prognosticscoresin brainmetastasesfrombreastcancer.BMCCancer.2009;9:105.
17.NiwinskaA,MurawskaM,PogodaK.Breastcancerbrain metas-tases:differencesinsurvivaldependingonbiologicalsubtype
RPARTOGprognosticclassandsystemictreatmentafter whole-brainradiotherapy(WBRT).AnnOncol.2010;21:942---8.
18.KalakotaK,HelenowskiI,SchumacherA,MarymontMH, Gradis-harW,ChandlerJ,etal.ValidationoftheBreastCancer-specific GradedPrognosticAssessment(GPA)for PatientsWithBreast Cancer WithBrain Metastases. IntJ Radiat Oncol Biol Phys. 2012;84:117---8.
19.SperdutoP,KasedN,RobergeD,XuZ,ShanleyR,LuoX,etal. Effectoftumorsubtypeonsurvivalandthegradedprognostic assessmentforpatientswithbreastcancerandbrain metasta-ses.IntlJRadiatOncolBiolPhys.2012;82:2111---7.
20.LaakmannE,RieckeK,GoyY,KerstenJ,KrüllA,MüllerV,etal. Comparison of nine prognosticscores in patients withbrain metastasesofbreastcancerreceivingradiotherapyofthebrain. JCancerResClinOncol.2016;142:325---32.
21.KepkaL,CieslakE,BujkoK,FijuthJ,WierzchowskiM.Resultsof thewhole-brainradiotherapyforpatientswithbrain metasta-sesfromlungcancer:theRTOGRPAintra-classesanalysis.Acta Oncol.2005;44:389---98.
22.TibdewalA,PathakR,LaskarS,AgarwalJ.Prognosticfactors andsurvivaloutcomesoflungcancerpatientswithbrain metas-tasis:experienceofa tertiarycancercentre. JBrainTumors Neurooncol.2016;1:106.
23.DamiensK, AyoubJ,LemieuxB,AubinF,SalibaW,Campeau M,etal. Clinicalfeaturesand courseofbrainmetastasesin colorectalcancer:anexperiencefromasingleinstitution.Curr Oncol.2012;19:254---8.
24.LippitzB,LinquistC,PaddickI,PetersonD,O´NeillK,BeaneyR. Stereotacticradiosurgeryinthetreatmentofbrainmetastases: thecurrentevidence.CancerTreatRev.2014;40:48---59.
