Características clínicas

A nivel clínico, los individuos con SL presentan un riesgo incrementado de desarrollar tumores, principalmente en edad adulta, con una edad media de diagnóstico del primer tumor a los 45 años (Lynch et al., 2015). Dentro del amplio espectro tumoral, el cáncer colorrectal (CCR) y el cáncer de endometrio (CE) son los que presentan una mayor incidencia. No obstante, también pueden aparecer otros tipos de tumores como cáncer de ovario (CO), estómago, intestino delgado, tracto urinario y biliar, cerebro (normalmente glioblastomas), piel (adenomas y carcinomas sebáceos y queratoacantomas), páncreas y próstata (Idos and Valle, 2021; Gambini, Ferrero and Kuhn, 2022) (Figura 6).

Figura 6. (a) Espectro tumoral del síndrome de Lynch. (b) Frecuencia de los diferentes tipos de tumores en pacientes con síndrome de Lynch. (Información extraída del estudio de 6350 individuos con SL de la base de datos Prospective Lynch Syndrome Database (PLSD)). Adaptado de Gambini et al. 2022.

El riesgo para los diferentes tipos de neoplasias varía en función del género, la edad, el gen afecto y la población. Un estudio prospectivo multicéntrico basado en la base de datos Prospective Lynch Syndrome Database (PLSD), ha podido refinar los riesgos asociados al gen afecto y género, así como la probabilidad de supervivencia tras el cáncer (Møller et al., 2018; Dominguez-Valentin et al., 2020). Las variantes en los genes MLH1 y MSH2 se asocian con un mayor riesgo de CCR y CE, aunque en edades avanzadas, puede observarse un riesgo aumentado para un mayor espectro de neoplasias. Las mutaciones en el gen MSH6 presentaban una mayor penetrancia en mujeres que en hombres, ya que, aunque el riesgo de CCR fue bajo en ambos géneros, el riesgo de tumores ginecológicos fue elevado. Por otro lado, el riesgo a desarrollar alguna neoplasia en

portadores de variantes en PMS2 es significativamente menor (Dominguez-Valentin et al., 2020).

En la Tabla 3 se recogen los distintos riesgos asociados al espectro tumoral del SL por gen y género.

Tabla 3. Riesgos promedios del espectro tumoral del SL hasta los 75 años

Hombres

Tipo de cáncer MLH1 MSH2 MSH6 PMS2

Cualquiera 71% (63-81%) 75% (66-86%) 47% (25-67%) Ver abajo Colorrectal 57% (49-68%) 51% (41-65%) 18% (8-43%) Ver abajo Estómago, intestino delgado, conductor biliar, 22% (16-30%) 20% (14-28%) 8% (83-30%) Ver abajo vesícula biliar y pancreas

Uretra y riñón 5% (3-10%) 18% (13-25%) 2% (<1-24%) Ver abajo

Vejiga 7% (4-13%) 13% (8-21%) 8% (3-30%) Ver abajo

Próstata 14% (9-22%) 24% (17-33%) 9% (3-31%) Ver abajo

Cerebro 0,7% (<1-5%) 8% (4-15%) 2% (<1-24%) Ver abajo

Mujeres

Tipo de cáncer MLH1 MSH2 MSH6 PMS2

Cualquiera 81% (74-88%) 84% (77-91%) 62% (47-78%) Ver abajo Colorrectal 48% (41-57%) 47% (39-55%) 20% (12-41%) Ver abajo Endometrio 37% (30-47%) 49% (40-61%) 41% (29-62%) 3% (5-50%)

Ovario 11% (7-20%) 17% (12-31%) 11% (4-39%) 3% (<1-43%)

Estómago, intestino delgado, conductor biliar, 11% (7-17%) 13% (9-19%) 4% (3-30%) Ver abajo

vesícula biliar y pancreas Ver abajo

Uretra y riñón 4% (2-8%) 19% (14-27%) 6% (2-27%) Ver abajo

Vejiga 5% (3-11%) 8% (5-14%) 1% (<1-23%) Ver abajo

Cerebro 2% (<1-5%) 3% (1-8%) 1% (<1-23%) Ver abajo

Ambos sexos

Tipo de cáncer PMS2

Cualquiera 34% (19-

60%)

Colorrectal 10% (3-41%)

Estómago, intestino delgado, conductor biliar,

4% (1-34%)

vesícula biliar y pancreas

Uretra y riñón 4% (<1-34%)

Vejiga <1% (0-31%)

Cerebro <1% (0-31%)

Información extraída del estudio de 6350 individuos con SL de la base de datos Prospective Lynch Syndrome Database (PLSD). Adaptado de Cerretelli et al. 2020.

Es importante mencionar que los diferentes genotipos asociados al SL solo explican parte de la variabilidad observada en el riesgo a desarrollar cáncer. Las diferentes expresiones clínicas y penetrancias observadas entre familiares que albergan la misma variante patogénica sugieren que otros factores genéticos y epigenéticos, así como factores ambientales, podrían actuar como modificadores del riesgo (Stoffel, Yurgelun & Boland, 2018). A continuación, se describirán en mayor detalle los aspectos clínicos de los tumores más comunes: el CCR y el CE.

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Cabe destacar que en individuos con epimutaciones constitucionales en MLH1, a pesar del número limitado de casos reportados, los datos clínicos sugieren un fenotipo severo, el cual incluye una edad temprana de debut y/o múltiples tumores. En 2016, con 70 casos reportados hasta el momento, la edad media de diagnóstico de CCR fue de 40.4 años, mientras que un tercio de las pacientes presentaron CE con una edad media de diagnóstico de 50.9 años (Hitchins, 2016).

Cáncer colorrectal:

Dentro del amplio espectro tumoral en el SL, el CCR es la neoplasia más frecuente. La edad media de debut en portadores de variantes patogénicas en MLH1 y MSH2 (44 años) es mayor que en los portadores de PMS2 (61-66 años) y MSH6 (42-69 años) (Idos and Valle, 2021; Gupta et al., 2019). En la Tabla 3 se recogen los distintos riesgos acumulados a los 75 años para CCR tanto en hombres como en mujeres. Asimismo, existe un riesgo elevado de sufrir un segundo CCR. En un estudio realizado a partir de la base de datos PLSD, se observó que el 25,7% de los pacientes en seguimiento desarrollaron un segundo cáncer, siendo el CCR el más común, seguido del CE en mujeres (Møller et al., 2017).

En pacientes con SL, el CCR se localiza más frecuentemente en el colon derecho (Giardiello et al., 2014). A nivel histológico, se caracteriza por presentar una notable infiltración linfocítica o tumor infiltrating limfocytes en inglés (TILs) y la presencia de agregados linfoides peritumorales Crohn- like. Además, suelen ser pobremente diferenciados, con áreas mucinosas y/o patrones celulares en anillo de sello. Estas características también pueden observarse en tumores CCR MMRD esporádicos (Cerretelli et al., 2020; Seppälä, Burkhart and Katona, 2023). A pesar de ser considerado un síndrome no polipósico, una proporción considerable de tumores CCR podrían desarrollarse a partir de la formación de un adenoma que puede presentarse a través de diferentes histologías: tubulares, vellosos o serrados, estando los primeros estrechamente relacionados con la presencia de MMRD (ver apartado 3.1.6) (Zhu et al., 2019; Dabir et al., 2020).

Cáncer de endometrio:

Por otro lado, el CE es el cáncer extracolónico más común en mujeres con SL y la primera neoplasia diagnosticada en el 40-60% de los casos (Møller et al., 2017; Niskakoski et al., 2018).

En un estudio realizado por Win et al. 2013, se reportó que el 55% de pacientes Lynch con CE, desarrollaron un segundo tumor, siendo el CCR el más común (48% de los casos). La edad media de diagnóstico oscila entre los 47 y 50 años para MLH1, MSH2 y PMS2, y entre 53 y 55 años para

MSH6 (Idos and Valle, 2021; Gupta et al., 2019). El riesgo acumulado a los 75 años está recogido en la Tabla 3.

El CE asociado al SL, a diferencia del esporádico, se caracteriza por presentarse principalmente en el segmento inferior uterino. Este tipo de tumores suelen ser de tipo endometrioide, pobremente diferenciados, sólidos o discohesivos, con presencia de TILs y agregados linfoides peritumorales Crohn-like (Cerretelli et al., 2020; Ryan et al., 2020). Además, la lesión premaligna endometrial conocida como hiperplasia puede preceder a la aparición del CE. En el estudio realizado por Renkonen-Sinisalo et al. 2006, el 8% de las pacientes con SL mostraban un diagnóstico de hiperplasia compleja con o sin atipia, principalmente. Según los criterios actuales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la hiperplasia compleja con atipia se caracteriza por la presencia de atipia nuclear, reducción del estroma y presencia de clonalidad (McCluggage, Singh and Gilks, 2022).