Mariana Fátima Fernández Cabrera1 y Nicolás Olea2
1 Investigadora del Programa Ramón y Cajal Centro de Investigación Biomédica
Universidad de Granada. Hospital Universitario San Cecilio (HUSC) [email protected]
2 Catedrático de Radiología y Coordinador de Investigación HUSC Universidad de Granada. Hospital Universitario San Cecilio (HUSC) [email protected]
RESUMEN
Durante los últimos años estamos asistiendo a un incremento, con acusada tendencia regional, de patologías relacionadas con la salud reproductiva del varón. En algunos países europeos cerca de un 20% de la población joven presenta valores de parámetros seminales por debajo de los niveles de re- ferencia establecidos por la OMS, lo que probablemente afectará a su fertilidad. El incremento en la demanda de técnicas de reproducción asistida indica, también, que la infertilidad es un problema en alza. Es posible que la generalización de los problemas reproductivos masculinos, junto con los cam- bios sociales y económicos ocurridos, contribuyan al descenso en el índice de natalidad lo que sin duda tendrá repercusiones sociales y económicas. El problema de fertilidad masculina podría deberse al padecimiento, cada vez más frecuente, del llamado síndrome de disgenesia testicular (TDS), de origen prenatal, que tiene como consecuencias clínicas tan dispares como cáncer de testículo, pobre calidad seminal, o malformaciones neonatales tipo criptorquidia e hipospadias. El aumento en la frecuencia de estas patologías sugiere que el TDS pudiera estar asociado a factores medioambientales o cambios en el modo de vida, más que a cambios genéticos. Eso significaría que una parte importante de estos desórdenes son intrínsecamente prevenibles, siempre que la causa(s) pueda ser identificada. Se une a esta preocupación, la posible asociación de problemas reproductivos y enfermedades cardiovasculares y metabólicas en el hombre, probablemente como consecuencia de la alteración en los niveles de tes- tosterona. Progresar en el entendimiento de las causas de estas pataologías no solo permitiría prevenir y tratar con éxito estos desórdenes, sino que tendría un impacto importante sobre los problemas sociales y económicos que se auguran para Europa en las próximas décadas
Palabras clave: Salud reproductiva masculina, Síndrome de Disgenesia Testicular, Contaminantes ambienta- les, Disruptores endocrinos, Biomarcadores de exposición y efecto
SUMMARY
Over recent years, there have been significant adverse trends in reproductive health problems in men, with large geographical variations. Growing evidence of adverse trends in male reproductive health in-
PONENCIA
Durante los últimos años estamos asistiendo a un interés creciente por parte de los clínicos, las autoridades sanitarias, e incluso la población en general sobre la necesidad de investigar la realidad actual de la salud reproductiva del varón en Europa, no solo por sus implicaciones en el mantenimiento y reemplazo de la población, sino también por la importancia de los daños que se puedan producir sobre la salud cardiovascular y metabólica. De hecho, urge saber cuál es el papel del estilo de vida y de los factores medioambientales como causantes del deterioro sospechado, con objeto de actuar preventivamente, remediando aquello sobre lo que sea posible actuar.
En la mayoría de los países europeos el índice de natalidad ha caído de manera drástica, incluso por debajo del nivel de reemplazo generacional (1). En España, la natalidad se redujo en más de la mitad entre 1960 y 2011, pasando de 21,7 a 10,6 nacimientos por mil habitantes, lo que sitúa al país por debajo de la media de la Unión Europea. Este descenso se atribuye a los cambios en las condiciones sociales y económicas que se han producido durante los últimos años, entre los que se encuentran tanto el uso de anticonceptivos, como la incorporación de la mujer al mercado de trabajo que dificulta la compatibilidad entre competencia laboral y el cuidado de los hijos (1). Sin embargo, también se ha señalado que la disminución de la natalidad podría deberse a un deterioro en la facilidad para concebir (2). De hecho, se asiste en muchos países europeos a un incremento en
la demanda de técnicas de reproducción asistida por parte de la parejas que desean concebir y han tenido serias dificultades para lograrlo (2). La responsabilidad del varón en este contexto parece ser cada vez más evidente dada la tendencia negativa de la salud reproductiva masculina, que abarca desde la reducción de la calidad del semen, al aumento en la incidencia de cáncer de testículo, pasando por el incremento en la incidencia de malformaciones del tracto reproductivo, como son criptorquidia e hipospadias (3). Las consecuencias de la dependencia en técnicas para lograr concebir y formar una familia tendrán, a buen seguro, consecuencias dramáticas para la sociedad, debido a que las posibilidades y los recursos son limitados en los sistemas de salud públicos y los costes de estos procedimientos situarán a las parejas menos favorecidas económicamente en desventaja para tener hijos.
Cada es más frecuente, también, que se reconozca una asociación entre la función reproductiva masculina y el riesgo de padecer desórdenes cardiovasculares y metabólicos como obesidad abdominal, diabetes tipo 2 y trastornos cardiovasculares relacionados. A este respecto, la instauración del hipogonadismo masculino, entendido como niveles de testosterona por debajo de la normalidad, se presenta ya sea como una consecuencia o como un determinante de la afectación cardiometabólica (4,5). Es cierto que la caída fisiológica de los niveles de testosterona dependiente de la edad (6) contribuiría per se al incremento cludes reduced semen quality, a higher incidence of testicular cancer and an increased or already elevated incidence of congenital reproductive malformations (cryptorchidism and hypospadias). Fertility rates, in most European countries, have markedly declined to below replacement level and at least 20% of young men have semen quality below the lower WHO reference level. There is also increasing demand for as- sisted reproduction techniques, indicating that infertility is a increasing problem. These widespread male reproductive health problems may contribute to decreasing birth rates, and the attendant socio-economic repercussions. Changes in social and economic conditions, including the more extensive use of contra- ception and more women seeking careers and postponing childbirth may be contributing to the declining fertility rates; however, they may be partly attributable to a reduced ability to conceive. It has been pro- posed that poor semen quality, cryptorchidism and hypospadias, and testicular cancer share common risk factors and may represent a testicular dysgenesis syndrome (TDS) caused by a common underlying entity that interferes with testes development during foetal life. The aetiology of TDS is unclear, but the appar- ent rapid increase in male reproductive health problems over a few generations suggests that changes in lifestyle and/or environmental factors are more probable causes than genetic factors. In other words, these disorders are preventable if the cause(s) can be identified. There is also mounting evidence of a putative association between these male reproductive disorders and the dramatic increase in cardiovascular and metabolic diseases in men, possibly through effects on testosterone levels. A greater understanding would improve our ability to prevent or treat male reproductive disorders and could have a much wider impact on male health issues that are likely to continue to confront Europe over the coming decades.
Key Words: Male reproductive health, Testicular dysgenesis syndrome, Endocrine disruptors, Biomarkers of exposure and effect
de tales desórdenes (5,7), pero las estimaciones sobre el incremento en la incidencia del hipogonadismo, próximo al 40% en hombres mayores de 45 años en algunas series (8), junto al envejecimiento de la población en los países desarrollados, supone una población en riesgo mucho mayor y por consiguiente un incremento progresivo en la prevalencia de complicaciones cardiometabólicas entre la población masculina. Esta situación de hipogonadismo se está manifestando en la población masculina más joven.
Estudios realizados en Europa y en EEUU, indican un descenso progresivo de los niveles de testosterona en el hombre de cualquier edad, con un pronunciado efecto cohorte relacionado con el año de nacimiento (9,10) y una relación inversa entre la grasa visceral estimada en los jóvenes y sus niveles de testosterona (11). Por el momento es difícil discernir si la obesidad abdominal es causante de los bajos valores de testosterona, o si por el contrario son los niveles del andrógeno los que están determinando los problemas de obesidad. Probablemente se trate de un círculo encadenado, en donde cada factor se alimenta del otro, pero es un asunto que merece la mayor atención.
En 2001, el equipo liderado por el profesor Niels Skakkebaek (3) publicaba un artículo en la revista “Human Reproduction” en el que sugería que el incremento en la incidencia de cáncer de testículo, la pobre calidad seminal y el descenso en el contaje espermático en algunas regiones del mundo, el incremento en la frecuencia de criptorquidia e hipospadias, junto con el aparente crecimiento en la demanda de reproducción asistida, no eran más que signos de un problema de salud, con una base patofisiológica común al que denominaron Síndrome de Disgenesia Testicular (TDS). La hipótesis patogénica propuesta por Skakkebaek y colaboradores es que durante la etapa fetal de desarrollo del tracto reproductivo, variaciones sutiles de los niveles hormonales pueden dar lugar a una distribución anómala de células funcionales y parenquimatosas que conducen a disfunción orgánica y, en última instancia, a enfermedad clínica. La hipótesis incluye, además, como posible causa etiológica, factores ambientales y aquellos relativos al estilo de vida que determinan la exposición a sustancias químicas contaminantes ambientales con actividad hormonal (disruptores endocrinos). Estos factores exógenos tendrían un mayor peso en la asociación causal que otros factores endógenos o de base genética, aunque no excluye, una posible predisposición particular de algunos individuos que podría potenciar el papel de los factores ambientales.
El término disruptor endocrino (Endocrine Disrupting Chemicals) engloba a un grupo sustancias químicas de muy
diferente origen, estructura y uso; incluyendo, entre otras, sustancias con propiedades estrogénicas y/o antiestrogénicas (mimetizadores o antagonistas de la acción de estradiol), androgénicas y/o antiandrogénicas (mimetizadores o antagonistas de la acción de los andrógenos), o mimetizadores o antagonistas de las hormonas tiroideas.
En algunas ocasiones se trata de compuestos a los que los tests habituales de toxicidad no atribuyen efecto alguno.
Muchos de ellos presentan gran estabilidad e inercia para reaccionar químicamente, por lo que reúnen características óptimas para haber sido, y ser empleados aun hoy día, en grandes cantidades y sin protección medio ambiental especial (12). Algunos compuestos son bien conocidos por su capacidad para acumularse y persistir en las cadenas tróficas, como es el caso de los conocidos y caracterizados COPs o contaminantes orgánicos persistentes, sobre los que se han establecido medidas de control adecuadas (13). Otros parecen no acumularse pero su presencia como contaminantes en el entorno (agua, aire, alimentos, utensilios) es tan frecuente que la exposición diaria está asegurada (14). Los disruptores endocrinos alcanzan el organismo humano fundamentalmente través de una exposición ambiental “de fondo” y posiblemente a dosis bajas, en la mayor parte de los casos (14). La principal vía principal de entrada es la dieta, no solo por el consumo de productos vegetales contaminados con pesticidas, sino por la ingesta de productos de origen animal que contienen grasas donde se han acumulado los compuestos liposolubles o por la contaminación alimentaria durante el procesamiento y envasado de los alimentos. La diversidad de fuentes de exposición y la gran variedad de compuestos químicos dificulta las medidas de prevención de la exposición.
La hipótesis de disrupción endocrina sugiere que la expo- sición humana a algunos contaminantes ambientales, intro- ducidos en el medio por la actividad humana, se compor- tan como hormonas, alterando la homeostasis hormonal y originando un desequilibrio en el balance de estrógenos, andrógenos, progestágenos y hormonas tiroideas, lo que resultaría en problemas de desarrollo y de funcionalidad de los sistemas hormonales. El efecto de estos compuestos: i) ocurre a través de mecanismos de acción diversos relacio- nados todos ellos con la acción hormonal; ii) es especial- mente evidente en periodos críticos del desarrollo o en mo- mentos de susceptibilidad particular; iii) la expresión del efecto puede ser tardía en la vida del individuo expuesto e incluso presentarse trans-generacionalmente; iv) presentan una relación dosis-efecto no necesariamente lineal que, en algunos es aparentemente paradójica con curvas en U o en U-invertida, y v) puede ser el resultan de la acción combi-
nada de diversos compuestos que pueden desencadenar una respuesta sinérgica, antagónica y/o aditiva.
En el planteamiento de cualquier trabajo que intente explorar la validez de la hipótesis endocrina, es crítico definir a priori qué tipo de exposición y en qué momento o
‘ventana temporal’ debe ser evaluada, de acuerdo siempre con el mecanismo patogénico propuesto para el efecto de interés. Uno de los hechos más relevantes, a la luz de la hipótesis del TDS, es la predisposición a padecer ciertas disrupciones o patologías de presentación tardía en el adulto, con origen pre- o perinatal. La exposición materno- infantil a compuestos hormonalmente activos en la etapa intrauterina ha sido bien documentada (15,16). Durante el embarazo se produce una movilización de la grasa corporal materna lo que supone una importante liberación a la sangre de compuestos que la madre ha acumulado en su tejido adiposo (por liposolubilidad y persistencia), a través de diversas fuentes de exposición a lo largo de su vida. Tampoco es desdeñable la exposición aguda, que puede haber acontecido en el período previo a la gestación y durante la misma. Sea cual sea el caso, a través de la placenta el feto se expone a la carga previa de la madre.
La exposición intrauterina, perinatal y la postnatal se ha denunciado frecuentemente, sobre todo para aquellas sustancias que se sabe pasan libremente la barrera placentaria o que se segregan en la secreción láctea mamaria (17,18). Aunque las consecuencias a largo plazo de esta exposición temprana no son bien conocidas, lo cierto es que las observaciones experimentales y en animales crean el clima apropiado para pensar que el asunto es, cuanto menos, digno de ser estudiado en profundidad y encaja muy bien en la base conceptual de la hipótesis del TDS.
Nuestro grupo de trabajo investiga, desde hace más de veinte años, la hipótesis de disrupción endocrina en salud humana (14). A este respecto, la exposición humana a disruptores endocrinos con actividad hormonal/anti-hormonal, podría conducir a alteraciones en la salud reproductiva del varón, resultando en enfermedades diversas que van desde las malformaciones del tracto genitourinario, la mayor frecuencia de cáncer de testículo y la merma de la calidad seminal con disminución de la fertilidad (19). La separación temporal entre exposición y presentación de la enfermedad, junto a mecanismos patogénicos complejos son, algunas de las dificultades que tiene la demostración incuestionable de la asociación entre exposición a contaminantes medioambientales y enfermad. Las concentraciones relativamente bajas a las que las personas están expuestas son parte de los argumentos que sostienen los detractores de la hipótesis de disrupción endocrina.
La evidencia epidemiológica que relaciona exposición a disruptores endocrinos y salud reproductiva masculina es escasa. La mayoría de los estudios se han centrado en la exposición a compuestos químicos de forma aislada.
Sin embargo, el censo de sustancias químicas de síntesis disponibles supera las 135.000, lo que posibilita y favorece la acción combinada de varios de ellos, con un resultado final impredecible, bien aditivo, sinérgico e incluso antagónico. De este modo concentraciones consideradas en el modelo clásico como insignificantes podrían tener en forma combinada un efecto acumulativo significativo. Además, la evidencia de bioacumulación y biomagnificación no hacen sino ensombrecer el proceso de una correcta evaluación siguiendo el modelo más clásico.
Se ha sugerido la necesidad de desarrollar biomarcadores de exposición y efecto más específicos que la medida aislada de unos pocos contaminantes químicos, para que la evidencia de una asociación entre exposición y efecto salga a la luz. A este respecto, tan solo en unas pocas ocasiones los estudios epidemiológicos ha abordado el tema de exposición ambiental a disruptores endocrinos de forma global, considerando no solo factores concurrentes que pueden condicionarla si no también aproximaciones novedosas en las que la exposición es cuantificada a través de marcadores de carga total de compuestos, que actuando a través de mecanismos comunes resultan en un efecto biológico final, consecuencia de la mezcla de elementos y la competencia que se establece entre si y con los compuestos endógenos de similar vía de actuación (20). Esta aproximación conceptual se aplicado con éxito en un estudio en el que la exposición medioambiental de los progenitores y su influencia sobre el desarrollo embrionario y fetal fue evaluada a través de la frecuencia de malformaciones del tracto genitourinario visibles en el momento del nacimiento, como defectos en el desarrollo peneano y la localización testicular (21).
Progresar en el entendimiento de los orígenes de las patologías relacionadas con la salud reproductiva del varón no solo permitiría prevenir y tratar con éxito estos desórdenes, sino que tendrá un impacto importante sobre los problemas sociales y económicos que tiene que afrontar Europa en las próximas décadas (22).
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