Síntesis total de la aspergillida A (1)

40 Figura 5. Comparación de los espectros de ¹H-RMN reportado (400 MHz, CDCl₃, A)¹ y obtenido (300

MHz, CDCl₃, B).

Con la premisa anterior, se sometió el compuesto 148 a oxidación y posterior reducción para obtener así la mezcla diastereomérica 150, misma que se pretendía separar y caracterizar. Desafortunadamente, la cantidad de muestra que se obtuvo no fue suficiente para realizar una separación y caracterización adecuada, por lo que no fue posible encontrar una respuesta clara a lo observado anteriormente.

41 Esquema 38. Síntesis de las hidroxilactonas 137 y 138.

Este resultado llevó a la conclusión de que, en la ruta sintética antes explorada, se había trabajado realmente con la lactona de cinco miembros, obteniendo realmente el análogo tetrahidrofurano de la aspergillida 148, resultado que aclaraba la diferencia entre los espectros del producto final de la ruta y el reportado para el producto natural (Esquema 39).

Esquema 39. Producto real obtenido en la ruta sintética previa.

Aunque este resultado fue infortunado, nos permitió saber en qué punto se debía corregir y reiniciar la síntesis, para lo cual fue necesario optimizar la ruptura reductiva de la lactona 136. En los experimentos realizados se varió tanto la temperatura como el tiempo de reacción (Tabla 4), encontrando finalmente que las mejores condiciones para favorecer la formación de la lactona 137, era calentar a 45 °C por 6 h (experimento 3), consiguiendo así invertir la relación de las hidroxilactonas en favor de 137 (Esquema 40).

42 Tabla 4. Condiciones de reducción probadas para las síntesis de la lactona 137.

Experimento Temperatura ( °C)

Tiempo de reacción

(h)

Relación entre lactonas (137:138)

1 70 8 0:1

2 30 24 0:1

3 45 6 2:1

4 70 3 1:2

Esquema 40. Síntesis de las lactonas 137 y 138.

En este punto, y aprovechando que habíamos vuelto a la etapa de la formación de las hidroxilactonas, se decidió explorar otras metodologías para acceder a yodolactonas y con ellas a THPs sustituidos, específicamente en condiciones fotoredox. Recientemente, Kokotos y colaboradores²⁸ reportaron la generación de lactonas de cinco miembros a partir de un alqueno, ácido yodoacético (2 equiv.), ascorbato de sodio (2 equiv.) y 1 % mol de catalizador de Ru(bpy)₃Cl₂ en presencia de LED azul (Esquema 41).

Esquema 41. Síntesis de γ-lactonas vía fotoredox reportada por Kokotos et al.

28Triandafillidi, L.; Kokotou, M. G.; Kokotos, C. G. Org. Lett. 2018, 20, 36-39

43 Basados en este reporte, se pensó que si se llevaba a cabo la etapa radicalaria más rápida y se usaba un medio medianamente ácido, tanto la formación del carboxilato como la ciclación 5-exo se minimizaría, propiciando así la formación del yodoácido intermediario (producto de transferencia) que eventualmente se ciclaría en medio ácido a la lactona de seis miembros 137. De esta manera, se llevaron a cabo diferentes experimentos para encontrar las condiciones adecuadas en las que se pudiese controlar la reacción hasta el producto de transferencia (ATRA), mismo que, posteriormente en condiciones ácidas llevaría al producto lactonizado deseado (Tabla 5).

Tabla 5. Condiciones fotoredox probadas para las síntesis de la yodolactona 135.

Experimento

Ácido Yodoacético

(equiv.)

Ascorbato de sodio

(equiv.)

% mol Ru Rendimiento 135 (%)

1 2.5 2 2 67

2 2.5 2 1 26

3 3 2 2 58

4 3 2 1 48

5 2 0.5 2 10

De esta manera encontramos que, al aumentar los equivalentes de ácido yodoacético a 2.5 equiv. y la carga catalítica a 2% mol en 6 h de reacción llevaba al producto de transferencia, mismo que posteriormente en condiciones ácidas (TFA) se cicló a la respectiva lactona de seis miembros (Esquema 42).

Esquema 42. Síntesis de la yodolactoa 135.

Con los inconvenientes para la obtención de la hidroxilactona 137 resueltos se procedió a repetir la ruta sintética antes explorada y completar así la síntesis de la aspergillida A (1) (Esquemas 35, 36 y 37). Para esto se tomó la lactona 137 como mezcla de diastereoisómeros, la cual inicialmente se protegió con

44 clorometil etil éter (EOMCl) para generar la lactona 154 en 80% de rendimiento global. Por fortuna, en este punto la mezcla de diastereoisómeros fue separable, encontrando, mediante experimentos de correlación H-C de RMN, que el diastereoisómero mayoritario era el requerido (trans) para la síntesis del producto deseado. Por otro lado, la posterior adición de TMS-acetiluro llevó al lactol 155, el cual fue reducido con hidruro de trietilsilano y BF₃•OEt₂ e inmediatamente desprotegido con carbonato de potasio, llevando así al alquino 157 en 48% de rendimiento para 3 etapas y como un único diastereoisómero (Esquema 43).

La estereoselectividad de la formación del THP puede ser explicada con la regla de Fürst-Plattner²⁹ y de reportes previos sobre sistemas similares.³⁰ Por tanto, la reacción del hemiacetal 155 con BF₃•OEt₂ genera el ion oxocarbenio correspondiente (155a/b), que prefiere la conformación de media silla 155b debido a la disposición ecuatorial de los sustituyentes. A partir de ésta, el nucleófilo puede aproximarse por la cara superior (trayectoria a) o la cara inferior (trayectoria b), siendo la primera la menos preferida debido a la conformación de bote torcido adquirida después de la adición del hidruro (156b). En contraste, la trayectoria b es la preferida gracias a la conformación tipo silla adoptada (156a). La hidrogenación parcial con catalizador de Lindlar de 157 llevó al alqueno 158 (Esquema 43).

29Fürst, A.; Plattner, P. A. Helv. Chim. Acta 1949, 32, 275-283.

30a) Ding, F.; Jennings, M. P. Org. Lett. 2005, 7, 2321-2324. b) Jennings, M. P.; Clemens, R. T. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2021-2024. c) Sawant, K. B.; Ding, F.; Jennings, M. P. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 939-942.

45 Esquema 43. Síntesis del alqueno 158.

Con los alquenos 134 y 158 sintetizados, se llevó a cabo la reacción de metátesis cruzada que generó el alqueno 159 en un 75% de rendimiento, aplicando las condiciones antes estudiadas (Esquema 44).

46 Esquema 44. Reacción de metátesis cruzada para la síntesis del alqueno 159.

Una vez sintetizado el alqueno 159, el cual contiene en su estructura todos los átomos de carbono presentes en el producto natural, se procedió a realizar la desprotección selectiva del grupo TBDPS con TBAF a 0 °C para generar el alcohol primario 160 en un 75% de rendimiento. Posteriormente, se llevó a cabo una secuencia de oxidaciones TEMPO-BIAB/Pinick para acceder al ácido carboxílico 161 en 90%

de rendimiento para los dos pasos. La consiguiente desprotección del grupo TBS remanente se llevó a cabo con un exceso de TBAF, generando el hidroxiácido 162 (Esquema 45).

A causa de la baja estabilidad del hidroxiácido 162 se procedió a realizar, sin previa purificación, la macrolactonización de Yamaguchi. Para nuestra sorpresa, en las condiciones típicas de alta dilución (1mM) en tolueno²⁸ la macrolactona 164 fue obtenida en sólo 20% de rendimiento, acompañada del compuesto dimérico 163 en 19% de rendimiento. Aunque el rendimiento de la macrolactonización fue bajo, es concordante con lo reportado para sistemas de tetrahidropiranos 2,6-cis-sustituidos similares.2b,2c,2f,28 Finalmente, el grupo EOM fue removido con tetrafluoroborato de litio en acetonitrilo, para obtener la aspergillida A (1) con un 75% de rendimiento (Esquema 45).

Por último, se llevó a cabo la comparación de los espectros de ¹H-RMN tanto del compuesto obtenido como de producto reportado, encontrando que coinciden sin ninguna discrepancia (Figura 6).

47 Esquema 45. Síntesis de la Aspergillida A (1).

Figura 6. Comparación de los espectros de ¹H-RMN reportado (400 MHz, CDCl₃, A)¹ y obtenido (300 MHz, CDCl₃, B).

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