VALIDACIÓN DE LLENADO ASÉPTICO

Los productos asépticos tienen dos formas de liberarse al mercado por:

- Esterilización terminal.

- Llenado aséptico.

El proceso de esterilización terminal se considera la más segura, sin embargo, muchos componentes, como materias primas, materiales de envase primarios, pueden sufrir alteraciones ante las condiciones a las que son sometidos como parte de la esterilización, por lo que tienen que omitirla del proceso. (2)(27)

Para dar confiablidad a sus productos, se tiene que llevar a cabo la validación a través de pruebas de llenado aséptico simulado.

La validación del proceso del proceso de llenado aséptico o “Media Fill Test” es una simulación de que un proceso aséptico en donde el producto es sustituido por un medio de cultivo (3)

Tiene por objeto demostrar que la capacidad del proceso puede producir productos estériles en condiciones de operación frecuente y cumpliendo con las BPM. (28)

La ANMAT 3827/2018 en el Anexo 1, señala los lineamientos para la ejecución:

“la prueba de simulación del proceso debe imitar, lo más exactamente posible, el proceso de fabricación aséptica habitual e incluir todas las fases críticas posteriores a la fabricación. Esta prueba de simulación también debe tener en consideración las diversas intervenciones conocidas que se produzcan durante la fabricación habitual, así como las situaciones de peor caso”.(28)

Los estudios de simulación de procesos (rellenos de medios) simulan todo el proceso con el fin de evaluar la confianza en la esterilidad del proceso. Los estudios de simulación de procesos incluyen la formulación (composición), la filtración y el relleno con medios de cultivo. Se realizan simulaciones para asegurar que el proceso de lote comercial produce repetida y confiablemente el producto final con la calidad requerida. Sin embargo, cada simulación de proceso es único y por lo tanto no es posible

extrapolar estos resultados directamente a la producción real. Los métodos para simular un proceso aséptico varían según el proceso utilizado para los diversos tipos de productos, es decir, la dosificación líquida, semilíquida y sólida. (2)

El contenedor sellado con el medio de cultivo es incubado para detectar algún tipo de contaminación por microrganismos viables. Los resultados que se obtengan se interpretan para determinar el potencial de que una unidad envasada del producto que llegue a contaminar durante las operaciones (arranque, adición de ingredientes estériles, conexiones asépticas, llenado, sellado, etc.); por otra parte, los datos del monitoreo ambiental obtenidos del proceso simulado pueden proveer información útil para la evaluación. (27)

La simulación de proceso aséptico (a veces denominada relleno de medios) es una herramienta útil para evaluar la capacidad de las actividades de procesamiento aséptico. Para que los resultados sean significativos, el control de fabricación, actividades de mantenimiento, sistemas de calidad, elaboración de procedimientos, control ambiental, monitoreo ambiental, cumplimiento estricto de la técnica aséptica, y controles de intervención deben estar en su lugar. Simula el proceso aséptico desde el punto de esterilización de productos y componentes al cierre del envase (incluyendo cualquier proceso / manejo etapas posteriores al sellado que podrían afectar la integridad del envase), sustituyendo el producto estéril con un medio de crecimiento microbiológico. La simulación del proceso aséptico también proporciona un medio para la evaluación de los cambios en el proceso aséptico que podría afectar la esterilidad del producto final. Puede ser útil para identificar posibles debilidades en un proceso aséptico que podría contribuir a la contaminación microbiológica del producto durante el procesamiento. (25)

La validación de una operación de procesamiento aséptico debe incluir simulaciones de proceso aséptico microbiológico en lugar del

producto. Esta simulación de proceso aséptico normalmente incluye exponer el medio de crecimiento microbiológico a las superficies de equipos, sistemas de cierre de contenedores, entornos críticos e intervenciones de procesos, simular la misma exposición que el propio producto sufrirá. (25)

El procesamiento aséptico tiene como objetivo mantener la esterilidad de los productos que son unidos a partir de sus componentes que previamente se ha esterilizado. Las condiciones de operación deberían ser tales como para evitar la contaminación microbiana. Con la finalidad de conservar la esterilidad de cada uno de los componentes del procesamiento aséptico y se debe tener controlado:

• El medio ambiente (Salas limpias)

• El personal involucrado

• Las superficies más críticas

• Envase / cierre de la esterilización

• La etapa de retención máxima del producto farmacéutico antes de llenar en el envase final

• El filtro de esterilización

Las soluciones que no se pueden esterilizar en su contenido final, puedes ser filtrados a través de un filtro estéril con un tamaño de poro nominal de 0,22 micras o menor, para la retención de microorganismos, en un recipiente anteriormente esterilizado. Estos filtros pueden retener bacterias, mohos, sin embargo, no pueden retener todos los virus o las micoplasmas. Debería considerarse la contingencia de complementar el proceso de filtración con algún método de tratamiento térmico o una segunda filtración con un filtro más pequeño. Por tanto, la filtración sola, no es suficiente si se puede realizar la esterilización en su envase final. De los métodos disponibles en la actualidad, la esterilización por vapor es preferible. (11)

Debido a los riesgos potenciales agregados del método de filtración en balance con otros procesos de esterilización, se puede hacer un doble filtro esterilizado seguidamente del primer filtrado. Se recomienda que la

filtración estéril final debe ser llevado a cabo lo más cerca posible al punto de envasado. (25)

Las fibras de los filtros deben tener las características de derramamiento mínimo es decir prácticamente cero. No se recomienda el uso de filtros que contengan asbestos de ninguna manera. Además, la integridad del filtro esterilizado debe ser efectuada antes del uso mediante un método apropiado como puede ser el método de punto de burbuja. El resultado de estos controles debería ser incluido en el registro del lote. La integridad de los filtros críticos de ventilación de gas y aire debe estar demostrado después del uso de este y debe realizarse la prueba a intervalos adecuados. Debería considerarse la posibilidad de una mayor supervisión de cómo está la integridad del filtro sobre todo en procesos que implican duras condiciones. (11)

2.2.2 DISEÑO PARA LAS PRUEBAS DE LLENADO ASÉPTICO