Via de síntesis i gens implicats

El CoQ10 es sintetitza endògenament a totes les cèl·lules eucariotes. La via de síntesis s’ha estudiat extensament en bacteris i llevats, però no tant en mamífers, i s’ha vist que tots els gens COQ (COQ1-10) tenen un senyal de localització mitocondrial (Turunen 2004).

El CoQ10 està format per un anell de benzoquinona i una cua poli-isoprenoide. La síntesis de la cua poli-isoprenoide, que te lloc al citoplasma, es dóna a partir de la via del mevalonat, mentre que l’anell de quinona es sintetitza al mitocondri i deriva dels aminoàcids tirosina o fenilalanina (Trevisson 2011) (Figura 3).

La via del mevalonat comprèn les reaccions des de l’acetil-coenzima A (acetil-CoA) fins al farnesil pirofosfat (FPP), el substrat per a la biosíntesis de CoQ, colesterol i dolicol (Figura 3). Aquests lípids que es formen a partir de la via del mevalonat són sintetitzats en quantitats molt diferents cosa que implica, a més d’un punt central de regulació, una regulació terminal; es creu que els enzims reguladors són segurament els que utilitzen FPP com a substrat. Això fa que la via del mevalonat sigui molt complexa.

La part inicial de la via comprèn la condensació de tres acetil-CoA a 3-hidroxi-3- metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) a través de l’acció de 2 enzims, l’acetoacetil- CoA tiolasa i la HMG-CoA sintasa. Després actua la HMG-CoA reductasa, que converteix HMG-CoA a mevalonat. Aquest enzim es considera el principal punt regulador de la síntesi de colesterol a través d’un mecanisme de feedback. El mevalonat és llavors fosforilat en dues etapes per la mevalonat quinasa i la fosfomevalonat

Tirosina (o Fenilalanina)

4-OH-Benzoat (PHB)

Acetil-CoA

3-HMG-CoA

Mevalonat

Mevalonat-P

Mevalonat-PP Isopentenil-PP

Geranil-PP

Farnesil-PP Decaprenil-PP

Esqualè Cholesterol

Dolichol Decaprenil-4OH benzoate

CoQ10

HMG-CoA reductase

4-OH benzoat poliprenil-transferasa, COQ2

COQ3, metiltransferasa COQ4

COQ5, c-metiltransferasa COQ6, mono-oxigenasa

COQ9

FPP-sintasa

Prenil-difosfat sintasa (PDSS1, PDSS2)

GPP-sintasa, COQ1 Mevalonat quinasa

Fosfomevalonat quinasa

Mevalonat-5-pirofosfat decarboxilasa

Isopentenil-PP

IPP-isomerasa

COQ7, mono-oxigenasa

COQ8, CABC1, ADCK3, protein-quinasa

COQ10, proteïna d’unióa CoQ

Figura 3. Via de síntesi del CoQ₁₀. Modificada de Dallner (2000).

quinasa. Seguidament, la decarboxilació del mevalonat-pirofosfat (mevalonat-PP) dóna lloc a la formació de isopentenil pirofosfat (IPP), el bloc principal per a la biosíntesis poli-isoprenoid del dolicol i de la cua del CoQ. La farnesil pirofosfat sintasa (FPP sintasa) utilitza IPP per formar FPP amb la formació d’un intermediari, el geranil pirofosfat (GPP). La FPP sintasa és un enzim la regulació del qual depèn de la seva localització en el citosol: en microsomes, mitocondris o peroxisomes (Turunen 2004).

La tans-preniltransferasa (o prenil-difosfat sintasa) catalitza la condensació del FPP amb varis IPPs per formar una cadena llarga isoprenoide. En eucariotes aquest enzim és un heterodimer format per dues subunitat diferents codificades pels gens PDSS1 i PDSS2 (Trevisson 2011). La part terminal de la síntesis de CoQ consisteix en la condensació de la cua poliprenil pirofosfat (decaprenil-PP) amb el 4-hidroxibenzoat (4-OH-benzoat, PHB), que s’origina a partir dels aminoàcids tirosina o fenilalanina i que aporta l’estructura d’anell. Aquesta condensació està catalitzada per la poliprenil-4- hidroxibenzoat transferasa, un enzim transmembrana situat a la membrana mitocondrial interna i codificat per COQ2. Les reaccions que es donen seguidament (metilacions, hidroxilacions i decarboxilacions) modifiquen l’estructura de l’anell aromàtic (Turunen 2004; Dallner 2000). Se sap que COQ3 catalitza dues O-metilacions i COQ7 és requerit per la hidroxilació de la demetoxi-ubiquinona cap a 2-hidroxiubiquinona. També es coneix que COQ5 codifica per una metil-transferasa i COQ6 per a una mono-oxigenasa.

Per altre banda, el gen CABC1 (o ADCK3 o COQ8) codifica per una quinasa que es creu que regula el procés biosintètic, mentre que COQ4 codifica per una proteïna de funció enzimàtica desconeguda però que es creu que organitza els productes dels gens COQ en forma de complex multienzimàtic ancorat a la membrana mitocondrial interna través de les proteïnes COQ2 i COQ7. L’estabilitat d’aquest complex és essencial per a la funcionalitat individual dels enzims, i la ablació de qualsevol dels seus components interromp la síntesis de CoQ10 (Figura 4). Altres gens COQ codifiquen per proteïnes requerides per la biosíntesis però encara se’n desconeix la funció (Trevisson 2011; Hsu 2000; Tran 2007).

El tràfic intracel·lular de CoQ10 és també un procés important però que encara no es coneix del tot. En llevats, les soques deletèries pel gen COQ10 produeixen nivells normals de CoQ10 però aquest no pot ser utilitzat en la respiració. Els homòlegs humans, COQ10A i COQ10B, codifiquen per una proteïna lipofílica petita que s’uneix al CoQ10 i el transporta des del lloc de síntesis fins a la cadena transportadora d’electrons (Figura 5).

Figura 4. Esquema del complex multienzimàtic de les proteïnes COQ ancorat a la membrana mitocondrial interna (Trevisson 2011).

Figura 5. Esquema del procés de síntesi de CoQ₁₀ fins a la seva ubicació final a la cadena respiratòria mitocondrial. Modificada de Quinzii 2007.

Regulació de la via del mevalonat

L’enzim de regulació principal de la via del mevalonat és la HMG-CoA reductasa, que afecta principalment la síntesi de colesterol.

La esqualè sintasa té una elevada Km pel seu substrat, el FPP, de manera que una petita disminució en la concentració d’aquest substrat provoca una disminució de la síntesis de colesterol. En canvi, les Km d’altres enzims que també utilitzen el FPP, com ara les preniltransferases i les farnesil-proteïna transferases, són baixes, de manera que aquests enzims estan saturats encara que hi hagi poca quantitat de substrat. De moment encara no s’han descrit quins metabòlits o intermediaris són els reguladors de la via de síntesi de CoQ, tot i que alguns estudis senyalen hormones, com la hormona del creixement, la tiroxina, la cortisona o l’adrenalina com a possibles reguladors de la via (Turunen 2004).

El CoQ és sintetitzat a totes les cèl·lules i, sota condicions normals, la producció in situ a cada teixit és suficient per al requeriment cel·lular, a diferència del colesterol, que es creu que la producció local està considerablement per sota de la quantitat consumida.

Les membranes cel·lulars requereixen una quantitat apropiada de CoQ i la seva disminució altera les funcions respiratòria i antioxidant. El llindar per a la concentració de CoQ és desconegut i queda per establir a partir de quin grau de disminució hi ha conseqüències (Dallner 2003).