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CAPÍTULO III: PLAN DE TRABAJO, RESULTADOS Y ANÁLISIS CRÍTICO

3. Verificación del Proceso de Fabricación de Montelukast 5 mg Comprimidos

4.1.2 Análisis estadístico de los datos obtenidos

El análisis estadístico involucrado es una parte esencial en una validación de procesos. Permite evaluar los datos obtenidos durante el método de manufactura mediante el estudio de normalidad de los datos, la capacidad del proceso, entre otros. Así, es posible comprobar que el proceso se mantiene dentro de los límites de aceptación y le otorga la calidad de producto validado.

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Para llevar a cabo este propósito, el análisis estadístico de este producto se basó en el modelo descrito en la Norma Técnica N°4 publicada por el ISP. En primer lugar, a los datos resultantes de la toma de muestras en la etapa de compresión, peso y dureza de los comprimidos, se les realizó una estadística descriptiva detallada en la Tabla N°16.

Tabla N°16: Estadística descriptiva empleada en los ACC de cada lote productivo.

Estadística Descriptiva para Peso y Dureza para cada lote

Valor mínimo Cuartiles Valor máximo Media aritmética Media geométrica

Desviación estándar relativa (RSD) Coeficiente de variación Intervalo de confianza al 95%

Luego, se realizó un análisis intralote en base a los atributos peso y dureza. Aquí, por medio del Software STATA 13 se ejecutaron los test de Shapiro- Wilk y Cálculo de Cp y Cpk para comprobar la normalidad de la distribución de los ACC y verificar la capacidad del proceso respectivamente. Para tomar una decisión estadística se emplearon los valores de aceptación y de rechazo contenidos en el apartado Estado del Arte y Definición del Problema, que resume cada una de las pruebas empleadas en cada lote.

Finalmente, se les realizó un análisis interlote donde de emplea con el mismo programa un análisis de Varianza ANOVA y el Test de Bartlett para datos de atributo peso y dureza.

4.2 Resultados y Discusión

Dado que la confección del Informe de Validación no sufre grandes

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modificaciones respecto al formato establecido por Laboratorios Saval, y la conformidad de los test planteados anteriormente ya fueron detallados en los otros apartados, esta sección se basará en el análisis estadístico adjunto en el Informe de Validación.

En primera instancia, se midió el peso de diez comprimidos escogidos aleatoriamente en cada uno de los puntos muestreados durante la etapa de compresión (25 puntos para cada lote). Luego, estos fueron trasladados a una planilla Excel donde se realiza una estadística descriptiva de los datos (Tabla N°17). Al observar los resultados, da cuenta de un proceso controlado donde las medias aritméticas son muy cercanas al target de trabajo descrito en el registro de fabricación (300 mg). Además, la media geométrica de cada lote se encontraba contenida dentro del intervalo de confianza (IC95%). Lo cual indicó que el 95% de los datos estaban contenidos dentro de este intervalo, lo que se tradujo en un proceso adecuado y reproducible.

A continuación, se procedió a realizar el mismo análisis estadístico para el ACC dureza. Al observar los resultados de la Tabla N°18, da cuenta de un proceso controlado donde las medias aritméticas fueron muy cercanas al nuevo target de trabajo empleado en los 3 lotes (11 Kp). Al comparar el coeficiente de variación ACC peso y dureza, resultó que la variabilidad del ACC dureza es superior con valores sobre 7. Aquello se justificó por la cantidad de decimales que entregó el durómetro, por ende, mantenerse en el target de dureza solía tener mayor complejidad. Pese a lo anterior, la media geométrica de cada lote se encontraba contenida dentro del intervalo de confianza (IC95%). Lo cual indica que el 95% de los datos estaban contenidos dentro de este intervalo, lo que se tradujo en un proceso reproducible y que cumple con las EPT.

47 Tabla N°17: Estadística Descriptiva para el atributo crítico peso luego de la etapa de Compresión.

Lote 1 Lote 2 Lote 3

N(obs) 250 250 240 Valor mín. (mg) 294,00 295,00 294,00 Cuartil 1 (mg) 297,00 299,00 298,00 Cuartil 2 (mg) 299,00 300,00 300,00 Cuartil 3 (mg) 301,00 301,00 301,00 Valor máx. (mg) 304,00 305,00 306,00 Media aritmética (mg) 299,07 300,00 299,93 Media geométrica (mg) 299,30 300,00 299,90 Desv. Estándar 2,36 1,99 2,08 Coef. de Variación 0,79 0,66 0,69 IC 95% (mg) 298,77 - 299,36 299,75 – 300,25 299,67 – 300,19

Tabla N°18: Estadística Descriptiva para el atributo crítico dureza luego de la etapa de Compresión.

Lote 1 Lote 2 Lote 3

N(obs) 250 250 240 Valor mín. (Kp) 6,51 7,74 9,04 Cuartil 1 (Kp) 10,88 10,54 11,19 Cuartil 2 (Kp) 11,42 11,20 11,82 Cuartil 3 (Kp) 11,98 11,71 12,35 Valor máx. (Kp) 13,75 12,69 13,19 Media aritmética (Kp) 11,32 11,08 11,71 Media geométrica (Kp) 11,28 11,05 11,66 Desv. Estándar 0,99 0,84 0,87 Coef. de Variación 8,73 7,56 7,49 IC 95% (Kp) 11,20 – 11,45 10,98 – 11,19 11,60 – 11,82

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el proceso es capaz de reproducir en forma consistente el atributo crítico Peso dentro de los límites y de control de validación establecidos. El valor de Cp y Cpk fueron mayores a 1,33 en dos de los lotes, lo cual representó un proceso adecuado y eficaz. Del mismo modo, al evaluar los valores de Cp y Cpk de los lotes dos y tres dieron cuenta de un proceso centrado mientras que en el lote uno se registra un valor de Cpk menor al Valor de Cp. Lo que evidenció un proceso descentrado. Esto se justificó por el ajuste de parámetros involucrado en la etapa de compresión del primer lote en verificación. Independiente de esta diferencia los valores de Cp y Cpk se mantuvieron en un valor adecuado, lo cual se tradujo en un proceso controlado que cumplió con las especificaciones.

Tabla N°19: Análisis estadístico Intralote para el ACC peso luego de la etapa de Compresión.

Test Lote 1 Lote 2 Lote 3

Cálculo Capacidad

Cp 1,27 1,51 1,45

Cpk 1,14 1,51 1,44

De acuerdo con los resultados de la Tabla N°20. Se determinó que el proceso fue capaz de reproducir en forma consistente el atributo crítico dureza, al observar que los valores de Cp y Cpk de los tres lotes fueron superiores a 1,33 [8]. Además, al comparar las diferencias entre Cp y Cpk de todas las

series resultó que no existieron grandes diferencias entre sus índices, sin embargo, esta leve variación entre los subíndices es propia de la variabilidad dentro un proceso de fabricación. Por ende, se indicó que el proceso está centrado y que no requirió de un control estricto para el atributo dureza para cumplir con las especificaciones.

50 Tabla N°20: Análisis estadístico Intralote para el ACC dureza luego de la etapa de Compresión.

Test Lote 1 Lote 2 Lote 3

Calculo Capacidad

Cp 1,853 2,189 2,10

Cpk 1,794 2,022 2,02

Por medio del programa empleado anteriormente, se calculó el test de Shapiro- Wilk para analizar la normalidad de los datos los ACC peso y dureza para cada lote. De acuerdo con la Tabla N°21 se determinó que siguen una distribución normal, mediante la transformación matemática llamada Boxcox el cual correspondió a un exponente que permitió corregir varianzas desiguales, principalmente para corregir la no linealidad. Así se obtuvo un p- value superior a 0,05 cada uno. Lo que aseguró un correcto comportamiento de los datos en estudio.

Tabla N°21: Test de Shapiro wilk, ANOVA y Bartlett para los ACC Peso y Dureza

ACC Test Lote 1 Lote 2 Lote 3

Peso

Shapiro- Wilk (p-value) 0,13 0,64 0,77

Anova (p-value) 0,00

Bartlett (p-value) 0,01

Dureza

Shapiro- Wilk (p-value) 0,21 0,29 0,05

Anova (p-value) 0,00

Bartlett (p-value) 0,02

Respecto al análisis estadístico interlote para el ACC peso y dureza de los comprimidos, mostró un p-value menor a 0,05 al efectuar el análisis de varianza ANOVA y test de Bartlett entre los lotes, esto sugiere que existe

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diferencia estadística entre ellos [8,9]. Aquello se justificó por la alta variabilidad

de los datos de cada población, pese a estar las medias poblaciones muy similares entre ellas. Si bien no existió reproducibilidad al evaluarlos estadísticamente, sí es posible considerar el proceso de fabricación reproducible empíricamente, dado que las medias están contenidas dentro de los límites de especificación y los límites de confianza. Además, el proceso fue capaz de mantener un Peso y una Dureza estable y dentro de los rangos requeridos con un cumplimiento sistemático de estos, sin afectar la desintegración y disolución de los comprimidos (parámetros que cumplieron con sus especificaciones). Los cuartiles para los tres lotes fabricados fueron comparables entre sí para ambos atributos respectivamente, y la capacidad de proceso fue adecuada.

Si bien estos test son sugeridos por la Norma Técnica N°4 para evaluar estadísticamente la validación de procesos, no son fundamentales para decidir si el proceso de fabricación se encuentra validado o no. Sino que, se debe poner mayor énfasis en la normalidad de los datos y la capacidad del proceso. Cabe destacar que la validación de procesos no es solo algo estadístico sino que es un conjunto de documentos, cumplimiento de especificaciones, etc. Que permiten evidenciar que el proceso se encuentra controlado y estable lote a lote.

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