Documentos adjuntos en el Protocolo de Validación

Se diseñó un análisis de riesgo para cada etapa del proceso de fabricación de Montelukast 5 mg comprimidos masticables, en el cual los atributos críticos de calidad se relacionaron con la seguridad, efectividad, pureza y potencia del producto. En primer lugar, se hizo un análisis FMECA (Failur Mode, Effects and Criticality Analysis) para identificar los parámetros críticos involucrados que deben ser controlados durante el proceso, para asegurar la reproducibilidad de los atributos críticos de calidad.

Luego, para evaluar los posibles riesgos que puedan generar un incumplimiento de cada atributo de calidad, se evaluó su criticidad por medio del impacto que tendría sobre las relaciones y seguridad del consumidor, efecto sobre el uso, pérdidas para la empresa y efecto sobre las regulaciones gubernamentales. Los atributos de calidad (AC) que sean considerados críticos se nombran atributos críticos de calidad.

Posteriormente, se utilizó un diagrama de causa y efecto conocido como la espina de pescado. Este diagrama se centró en cinco grupos que pueden ser las posibles causas: hombre, máquina, entorno, material y método o medida. A cada una de estas causas se evaluó su severidad (S), frecuencia de ocurrencia (F) y Capacidad de detección (D). Para aquello, se les asignó una puntuación de 1 a 10 a cada una, el valor menor representa una menor probabilidad de causalidad mientras que un valor más cercano a 10 indicaría una mayor probabilidad de riesgo en el proceso de fabricación.

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Por consiguiente, se realizó un puntaje final que corresponde a la multiplicación entre S, F y D, denominada Número de prioridad de riesgo (RPN). Para evaluar si una causa es crítica se utilizó la clasificación de la

Tabla N°4 establecida de forma arbitraria en Laboratorios Saval. Comúnmente una causa con una puntuación mayor a 96 se considera crítica.

Tabla N°4: Puntuación de RPN establecida por Laboratorios Saval

Puntaje de resultados

1 - 49 Riesgo bajo, no requiere acción

50 - 99 Riesgo medio, requiere acción

≥ 100 Riesgo Alto, requiere acción y verificación del riesgo

2.1.2.2 Diagrama de flujo del Proceso de Fabricación

Posteriormente, se elaboró un diagrama de flujo de todo el proceso de fabricación para tener una visión global de este, junto con las variables de entrada (parámetros de proceso, materias primas, documentación involucrada, etc.) y las de salida que corresponden a los atributos de calidad medibles. Además, aquí se detalló la metodología, equipos e instrumentos utilizados y el producto resultante de cada etapa.

La hoja correspondiente a cada etapa de fabricación se dividió en tres columnas. La primera ubicada hacia la izquierda, incluyó la documentación, materiales de partida y parámetros del proceso a controlar. Por otro lado, la columna del centro contenía todos los pasos de fabricación de forma ordenada, breve y concisa. Finalmente, en la columna derecha se colocó todos los atributos de calidad medibles, con metodologías analíticas e instrumentos a utilizar en cada uno.

2.2 Resultados y Discusión

Dentro del análisis de riesgo realizado para el proceso de fabricación de Montelukast 5 mg comprimidos masticables, se determinó que existen dos etapas críticas dentro del proceso de manufactura, lubricación y compresión, según la puntuación obtenida en el análisis causa y efecto.

La Tabla N°5 da cuenta de los valores de Severidad (S), Frecuencia de ocurrencia (O) y Capacidad de detección (D) asignados para cada una de las etapas de acuerdo con la experiencia de la fabricación del producto y de forma arbitraria. A partir de estas se desprendió un RPN mayor a 100 en las etapas de Lubricación y Compresión, lo cual reflejó que son etapas de alto riesgo, que requieren un seguimiento del proceso y verificación de este. Dado que la puntuación RPN es muy subjetiva, se sugiere implementar una matriz de criticidad para cada una de las causas (S, F y D) involucradas. Así se lograría una estandarización a la hora de estimar la puntuación.

Pese a no considerar la etapa de pre-lubricación como crítica, se debe tener precaución en ocupar la malla correcta y respetar el orden de adición de las materias primas en los pasos de tamizado. De la misma forma en los pasos de mezclado se sugiere respetar los tiempos de mezclado para lograr la correcta homogeneización del principio activo.

Tabla N°5: Puntuaciones de RPN para cada etapa del proceso de fabricación de Montelukast 5 mg Comprimidos Masticables.

Etapa Pasos Severidad Frecuencia

de Ocurrencia Capacidad de detección RPN Pre-Lubricación Tamizado 8 2 1 16 Mezclado 10 2 1 20 Lubricación Tamizado 10 4 4 160 Mezclado 10 4 4 160 Compresión - 10 5 4 200 22

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Por otra parte, el análisis de riesgo confeccionado permitió identificar los Atributos Críticos de Calidad para cada etapa crítica, detallados en la Tabla N°6. Se consideraron como Atributos Críticos de Calidad todos los test que se realizan en las etapas de Lubricación y Compresión, que están registrados en las especificaciones de producto terminado. Además, se analizó el impacto que tendría sobre las relaciones con el consumidor, su uso, pérdidas para la empresa, etc.

Tabla N°6: Atributos críticos de calidad establecidos en el análisis de riesgo de Montelukast 5 mg comprimidos masticables.

Etapa de Proceso ACC

Lubricación Densidad aparente y consolidada,

granulometría, ángulo de reposo y homogeneidad de granel.

Compresión Peso, dureza, desintegración,

friabilidad, valoración, disolución y uniformidad de dosis.

Dado que los ACC pueden verse afectados por los parámetros de proceso, se realizó un análisis FMECA y se identificaron las posibles causas que se deben vigilar con mayor prioridad para mantener controlado los ACC descritos en la Tabla N°7. Para la etapa de lubricación se debió verificar el cumplimiento de parámetros de los pasos de tamizado y mezclado, mientras que para la etapa de compresión se verificaron los parámetros propios de la tabletera asociado con el peso, dureza y dimensiones de cada comprimido.

Tabla N°7: Parámetros Críticos de Calidad (PCC) establecidos en el análisis de riesgo de Montelukast 5 mg comprimidos masticables.

Etapa de Proceso PCC

Lubricación Apertura de malla, orden de adición

de los componentes, tiempo de mezclado y velocidad de mezclado

Compresión Velocidad de compresión, ajuste de

peso y dureza mediante parámetros de tabletera.

Luego de evaluar las etapas críticas del proceso se realizó la confección del protocolo de validación, el cual no sufrió grandes modificaciones al comparar con el formato propio del laboratorio. En este se completó toda la información requerida respecto a las pruebas y ensayos que se emplearon para comprobar la reproducibilidad de los lotes que fueron validados. Este incluyó todas las operaciones a realizar, el análisis estadístico involucrado, atributos críticos de calidad, parámetros de procesos y método de manufactura vigente. Además, contenía un apartado de pre-requisitos que incluyó todos los: equipos de fabricación y control procesos, validación de limpieza, punto de apoyo crítico, métodos analíticos validados, instrumentos de laboratorio calificados y/o calibrados antes de la fabricación y del análisis de las muestras.

Pese a lo anterior, se incluyó en el apartado de Metodologías de Validaciones la información acerca de cómo obtener los cuartiles para el análisis estadístico de los distintos lotes, que no estaban descritos anteriormente. Además, se modificó la toma de muestras en la etapa de lubricación, ya que previamente se tomaba una cantidad equivalente a 3,5 g de mezcla para cada uno de los puntos definidos en el mezclador. Al ser un producto de fabricación de compresión directa existe el riesgo de segregación del sólido, por ello se describe el procedimiento de tomar la cantidad equivalente a un

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comprimido y que es trasvasijado a un matraz de aforo de 50 mL.

Finalmente, el diagrama de flujo adjunto en el Protocolo de Validación permitió organizar de mejor manera todo el proceso de fabricación de Montelukast 5 mg comprimidos masticables. Aquello permite visualizar rápidamente cada una de las etapas del proceso junto con sus materias primas y equipos, frente a una revisión por parte de la entidad sanitaria. Por reserva de derecho de información con el laboratorio no se entregan más detalles de este, sin embargo, más adelante en la Figura N°4 se muestra un diagrama de flujo resumido del proceso de fabricación del producto en estudio.

3. Verificación del Proceso de Fabricación de Montelukast 5 mg