ARTRITIS REUMATOIDE

2.1.

ORÍGENES, EPIDEMIOLOGÍA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA AR

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica autoinmune, caracterizada por

sinovitis persistente, inflamación sistémica y presencia de autoanticuerpos como el

factor reumatoide (FR), dirigido contra la región constante de la inmunoglobulina G (IgG) o los anticuerpos contra los péptidos citrulinados (ACPA) (Firestein 2003, Scott et al. 2010, Smolen et al. 2016a). La AR se asocia primariamente con inflamación, daño en las articulaciones sinoviales y un incremento de la discapacidad con el tiempo. A lo largo de los años se ha ido reconociendo

cada vez más que esta enfermedad es realmente un síndrome muy amplio que comprende, entre otras

manifestaciones, un aumento de morbilidad cardiovascular, riesgo de cáncer y osteoporosis y deterioro psicológico (Firestein 2014) (Fig. 1).

De acuerdo con los estudios paleopatológicos, el origen de la AR se remonta a poblaciones nativas de América del Norte varios millones de años atrás, si bien, no aparecería en Europa hasta el siglo XVII, quedando retratada en obras pictóricas danesas como La familia de

Jordaens en un jardín, de Jacob Jordaens. Sin embargo, no sería hasta 1957 cuando Charles

Short describió de forma definitiva la AR claramente separada de otras patologías seronegativas para el FR o los ACPA como la osteoartritis (OA), el lupus eritematoso sistémico o las espondiloartropatías (Firestein 2003).

En los países industrializados esta enfermedad afecta al 0.5-1.0% de los adultos, con 5- 500/100.000 nuevos casos cada año (Scott et al. 2010) existiendo un aparente gradiente de Norte a Sur (en el hemisferio Norte) y de áreas urbanas a rurales (Smolen et al. 2016a). Al tratarse de una enfermedad crónica supone un elevado coste tanto a nivel individual, a consecuencia del déficit musculoesquelético, la merma en la calidad de vida y la acumulación de riesgo de sufrir comorbilidades, como a nivel socio-económico por la reducción en la capacidad de trabajo y el elevado coste sanitario (Smolen et al. 2016a).

Figura 1. La carga de la enfermedad en la AR. (Adaptada de Cutolo et al., 2014)

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La AR es un tipo de artritis poli-articular simétrica que se inicia frecuentemente en las articulaciones sinoviales de manos, muñecas y pies, provocando deformidad y

discapacidad funcional (Firestein 2003, Sweeney y Firestein 2004). El inicio de la

enfermedad transcurre de forma lenta y progresiva, alternando periodos de exacerbación y remisión, e incluso pudiendo permanecer en una fase pre-clínica o pre-AR durante meses o incluso años (Firestein y McInnes 2017). En esta fase, los síntomas suelen ser de corte inespecífico, incluyendo astenia y debilidad o dolor musculoesquelético generalizados. Las manifestaciones articulares aparecen en etapas posteriores de la enfermedad (AR

temprana o “clínicamente evidente”) en forma de dolor, rigidez, enrojecimiento e

hinchazón articular, como consecuencia de la inflamación y derrame sinoviales, pudiendo llegar incluso a la anquilosis en estadios muy avanzados (AR crónica o “establecida”) (Arend y Firestein 2012, van Steenbergen et al. 2013, Firestein y McInnes 2017). La

membrana sinovial o sinovia es el tejido más específicamente afectado por la respuesta

inflamatoria persistente. Esta membrana está constituida por una delgada capa de tejido conectivo que limita la cavidad articular, ocupada por el líquido sinovial y que envuelve la articulación (SER 2014) (Fig.2). A este nivel se produce un infiltrado de células inflamatorias además de la alteración de las propias células residentes. Ambos factores conducen al establecimiento de una sinovitis crónica y al desarrollo de un tejido con comportamiento pseudotumoral denominado pannus que crece invadiendo y destruyendo el cartílago y el hueso adyacentes (Firestein 2003, Sweeney y Firestein 2004, Bartok y Firestein 2010).

Figura 2. Esquema general de la articulación sinovial: estructura y elementos celulares en la articulación sana (parte izquierda de la imagen) y principales alteraciones observadas en la AR

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En los casos en los que el control de la enfermedad es insuficiente se observan variadas

manifestaciones extra-articulares, tales como vasculitis, aparición de nódulos

subcutáneos, amiloidosis, linfoma y enfermedad pulmonar intersticial (Smolen et al. 2016a). Además, el estado de inflamación crónico se asocia a mayor probabilidad de eventos cardiovasculares (accidentes cerebro-vasculares, infartos, fallo cardiaco) y puede igualmente afectar a distintos órganos como el cerebro (fatiga y disfunción cognitiva), el hígado, las glándulas exocrinas (síndrome de Sjögren secundario), los músculos (sacorpenia) y los huesos (osteoporosis) (McInnes y Schett 2011).

2.2.

FACTORES ETIOLÓGICOS EN LA AR: GENÉTICA, EPIGENÉTICA Y AMBIENTE

Si bien la etiopatogenia de la AR no se conoce completamente, se sabe que es una enfermedad compleja resultado de la interacción entre genética y ambiente (Alamanos y Drosos 2005, McInnes y Schett 2011, Arend y Firestein 2012). El hecho de que el riesgo de padecer artritis se incremente entre 3 y 5 veces en caso de historia familiar de la enfermedad, así como las tasas de concordancia en estudios con hermanos gemelos, demuestran claramente el componente genético en la patogénesis de la AR (McInnes y Schett 2011, Smolen et al. 2016a). Además, la heredabilidad de esta enfermedad aumenta en los casos en que es seropositiva (40-65% frente a 20%) (Frisell et al. 2016). La combinación de nuevas tecnologías genéticas y la disponibilidad de cohortes de pacientes grandes y bien caracterizadas clínicamente, han permitido avanzar en el entendimiento de las bases genéticas de la enfermedad. Los estudios de asociación de genoma completo o

GWAS (genome-wide association studies) con polimorfismos de un único nucleótido (SNPs, single nucleotide polymorphisms) han permitido caracterizar más de 100 loci asociados a riesgo de AR, la mayoría implicados en mecanismos inmunes (Smolen et al. 2016a, Eyre et

al. 2017) (Tabla 1).

El sistema HLA (human leukocyte antigen) de clase II, en particular el locus HLA-DRB1, sigue constituyendo una de las influencias genéticas dominantes en pacientes con artritis

seropositivos para el FR o los ACPA (Scott et al. 2010, McInnes y Schett 2011, Smolen et al.

2016a). Alelos HLA-DRB1 asociados a la AR, entre otras enfermedades, contienen la secuencia común de codificación de los aminoácidos glutamina-leucina-arginina-alanina- alanina (QKRAA) conocida como epítopo compartido (EC) localizada en la zona de presentación de antígenos al receptor de las células T (TCR) (McInnes y Schett 2011, Smolen et al. 2016a, Firestein y McInnes 2017, Viatte y Barton 2017). El epítopo compartido con vínculo más cercano a la AR incluye las variantes DRB*0401, DRB*0404, DRB*0101 y DRB*1402, ya que más del 90% de pacientes con AR expresan al menos una de ellas

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(Firestein y McInnes 2017). Además, se sabe que determinados genotipos HLA se asocian con formas más agresivas de artritis y tasas de mortalidad más elevadas (Viatte et al. 2015, Viatte y Barton 2017). Todo ello sugiere que las alteraciones en el proceso de

presentación antigénica juegan un papel clave en la respuesta inmune autorreactiva

(McInnes y Schett 2011). Muchos otros de los alelos de riesgo identificados en la AR tienen relación con la regulación inmune. Tal es el caso de moléculas implicadas en la estimulación, activación y diferenciación de células T, como PTPN22 o CTLA4, proteínas como TRAF1-

C5 con señalización dependiente del factor nuclear κB (NF-κB) o moléculas de las vías de

co-estimulación como CD28 y CD40 (McInnes y Schett 2011, Smolen et al. 2016a, Firestein y McInnes 2017). Así como la contribución individual de los distintos loci de riesgo es modesta, la presencia combinada de esos genes puede actuar de forma sinérgica incrementando notablemente el riesgo; por ejemplo, la combinación de loci de HLA-DR, PTPN22 y TRAF1-C5 aumenta el riesgo de padecer la enfermedad en 40 veces (Firestein y McInnes 2017).

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Tabla 1. Genes candidatos con SNPs potencialmente asociados a la patogénesis de la AR.

(Adaptada de McInnes, 2011)

Las modificaciones epigenéticas constituyen el nexo entre los factores de riesgo genéticos y ambientales en la AR. Gran variedad de mecanismos epigenéticos están implicados en la artritis, incluyendo la metilación de ADN, la modificación de histonas y la expresión de

microRNAs (miRNAs). Sin embargo, dado que la exploración de este campo es de reciente

inicio, aún es difícil esclarecer si las alteraciones específicas de la enfermedad son heredadas, se desarrollan a lo largo de la vida de forma azarosa y si son causa o

GEN CANDIDATO LOCUS DEL SNP RELACIÓN CON LA PATOGÉNESIS